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摘要

背景：Certolizumab-Pegol是一种聚乙二醇化抗TNF药物，目前被批准用于降低克罗恩病（CD）的症状和体征，并维持对常规治疗反应不足的中度至重度活动性CD成年患者的临床反应。生物制剂通过维持无类固醇缓解、减少大手术和住院的需要以及改善患者的总体生活质量，已证明在肠粘膜愈合方面具有疗效，从而导致更好的长期结果。先前的研究表明，certolizumab-pegol在10周和54周时通过内镜测量临床反应和缓解。我们的主要目的是使用Lewis评分系统（LS）通过无线胶囊内镜（WCE）评估certolizumab-pegol治疗的中重度小肠克罗恩病（SBCD）患者的粘膜愈合情况。

方法：我们对15例有记录的中重度SBCD患者进行了为期6个月的前瞻性、单中心、开放性试验。所有患者在第0、2和4周随机接受certolizumab聚乙二醇的标准诱导治疗（400mg），然后每4周接受标准维持剂量治疗（400mg），直至28周研究期结束。在基线检查、12周和24周时进行LS无线胶囊内镜检查。在整个研究期间的基线检查和每次就诊时，获取血液检查，包括完全代谢组（CMP）、血象（HEMGPD）和C反应蛋白（CRP），以及克罗恩病活动指数（CDAI）和短期炎症性肠病问卷（SIBDQ）。

结果:18名患者接受了筛查评估，其中15名患者符合参与资格，13名患者完成了试验。15名有意治疗的患者中，6名男性，9名女性，平均年龄33岁(21-50岁)，平均病程11.2年(1-26岁)。12例既往无乳糜泻手术，3例既往有小肠切除术。15名患者中有10人对生物制剂无反应(SNR);4例英夫利昔单抗和阿达木单抗均无效，6例英夫利昔单抗或阿达木单抗均无效，3例生物学上为naïve, 2例对英夫利昔单抗有过敏反应。这10名受生物照射的患者对其他药物均无反应。

完成本试验的13名患者中有10名（77%）在粘膜愈合、CDAI和SIBDQ方面有总体改善。在对certolizumab-pegol有反应的患者中，平均LS从基线检查时的1663下降到24周时的226，平均CDAI从基线检查时的256下降到28周时的140。应答者的平均SIBDQ从基线检查时的40增加到研究结束时的51。

结论:这项研究证明了certolizumab pegol在中重度SBCD患者中的粘膜愈合的证据。这项研究证实了WCE与LS联合使用是一种有价值的诊断试验，用于评估certolizumab pegol治疗SBCD患者的粘膜愈合。Certolizumab Pegol在该人群中耐受性良好，没有安全性问题。更大的安慰剂对照试验可以评估使用certolizumab pegol治疗的乳糜泻患者的小肠黏膜愈合情况。

介绍

克罗恩病和粘膜愈合

克罗恩病（CD）是一种慢性炎症性肠病，可影响胃肠道的任何部位。在大约30%-40%的患者中，它累及小肠，最常见的是回肠末端，但回肠末端附近常出现病变[1-3]。CD治疗的目标包括提高患者的生活质量，同时减少疾病并发症，包括住院和手术[4]。目前的医学治疗和过去的研究通过测量反应和缓解的临床症状来定义对治疗的反应，但不一致地包括粘膜愈合终点。随着目前使用certolizumab-pegol等疾病修饰药物，粘膜愈合已成为越来越重要的治疗目标[3]。粘膜愈合或内镜缓解与临床缓解率的增加、住院和腹部手术的减少、工作效率的提高以及患者生活质量的改善有关[2,3]。人们越来越认识到，这些治疗目标转化为CD成本负担的全面降低[5-11]。

妥珠单抗

促炎细胞因子肿瘤坏死因子α（TNFα）在克罗恩病患者的血液、结肠组织和粪便中高度表达[1,3,4]。英夫利昔单抗和阿达木单抗是结合TNFα的工程化IgG1单克隆抗体（第一种代表嵌合分子，后者源自人类），可有效诱导和维持CD患者的应答和缓解。英夫利昔单抗治疗CD的疗效归因于多种机制，包括通过膜结合TNFα的反向信号传导以及诱导T细胞和单核细胞凋亡[1,3,4]。Certolizumab-Pegol是一种抗TNFα单克隆抗体的聚乙二醇化人源化Fab1片段，具有与英夫利昔单抗和阿达木单抗不同的几个特征。在体外，certolizumab-pegol对TNFα具有更高的亲和力，不含抗体的Fc部分，并且不会诱导补体激活、抗体依赖性细胞毒性或凋亡[3,4]。

certolizumab-pegol诱导治疗对于血清CRP水平至少为10 mg/L的患者，诱导后每4周使用400 mg剂量的certolizumab-pegol治疗中度至重度活动性克罗恩病是有效的。第12周的应答率明显高于安慰剂组[4]。

无线胶囊内镜检查与lewis评分

无线胶囊内窥镜术于2001年获得FDA批准，并已被认可为提供最先进的小肠内窥镜成像技术[12-14]。胶囊内镜目前常用于评估不明原因胃肠道出血患者，包括缺铁性贫血、疑似和已知CD、吸收不良综合征（如腹腔疾病）和慢性腹痛。影像学（CT和MR小肠造影）有助于近端SBCD的评估，可以提供识别活动性粘膜炎症的洞察力，重要的是识别纤维狭窄性狭窄疾病，但它缺乏直接显示粘膜的能力。由于结肠镜检查时无法进行末端回肠插管，直接检查无法显示更多近端病变，因此WCE提供了很好的显示小肠溃疡的能力，而其他成像方式往往无法显示小肠溃疡。我们的中心此前公布了98例SBCD患者的安全性数据，这些患者共接受了148项单独的WCE研究，没有出现单一胶囊滞留事件，强调了WCE试验的安全性和实用性。一项荟萃分析将WCE与炎症性肠病的其他小肠成像模式进行了比较，结果表明，WCE的诊断率比其他模式高25%-40%[13]。尽管进行了这些研究，但在描述这些病变的范围和严重程度时缺乏标准化。具体而言，尚未制定统一的发现语言，也未就粘膜疾病活动的严重程度分级，甚至疾病诊断阈值达成一致[12]。Lewis评分用于客观地量化SBCD，并确定炎症变化的参数和描述符。该评分系统的目标是确保最终数字评分反映了总体评估，并且总体评估与发现严重性的排名一致。结果分为三类：1）无变化或无临床意义的变化，2）轻度变化，3）中度或重度变化。评分指数可用于测量WCE上小肠粘膜疾病的活动性，最终指数包括三个参数：1.）绒毛水肿、2.）溃疡和3.）狭窄。得分<135表示正常或临床上无意义的粘膜炎症改变，得分在135到790之间表示轻度，得分为≥790为中度至重度[12]。

方法

研究设计

我们的研究是在2010年4月至2013年10月期间进行的单中心、前瞻性、开放性28周试验。该方案于2010年1月5日获得西方机构审查委员会的批准（注册号NCT01053559）。在满足纳入/排除标准后，所有患者均被分配在第0周、第2周和第4周接受开标签皮下注射certolizumab聚乙二醇400 mg，然后每4周注射一次。他们被跟踪到第28周。患者在每次就诊时完成CDAI和SIBDQ评分。在第0、2、4、8、12、16、20、24和28周，对患者进行临床评估。从患者的日记中收集数据，记录不良事件和伴随用药，并进行实验室检查。在基线检查时、第12周和第24周进行无线胶囊内窥镜检查。为了减少观察者之间的差异，使用了一位经验丰富的读者，并计算了Lewis评分评估。

患者

所有患者都是通过我们的社区实践人群确诊的，已知有SBCD病史。那些在研究期间携带SBCD并符合所有资格标准的人，被提供并自愿给予他们的同意。符合条件的患者是年龄在18-70岁的成年人，确诊为包括小肠在内的乳糜泻，并且对certolizumab pegol未进行过治疗。所有参与者都患有活跃的CD, CDAI评分在220到450之间，WCE评分在基线水平，符合标准的LS评分在135或更高。在纳入研究之前，允许同时服用药物，包括:两周稳定剂量的类固醇(口服或无直肠);4周稳定剂量的5-氨基水杨酸盐(5-ASA)，抗生素，止泻剂，镇痛药，益生菌，8周稳定剂量的免疫抑制剂。有任何和所有使用certolizumab pegol禁忌症的患者被排除在参与范围之外，包括结核病、肝炎、感染、脓肿、恶性肿瘤、充血性心力衰竭、脱髓鞘神经疾病和细胞减少。WCE的禁忌症包括小肠梗阻或狭窄的患者也被排除在外。排除既往使用certolizumab pegol治疗、妊娠或哺乳，或任何在接受certolizumab pegol时可能对受试者构成风险的临床显著异常实验室值。

主要终点

我们的主要目的是评估certolizumab pegol在治疗小肠克罗恩病中使用WCE和Lewis评分系统的疗效。我们的次要目标是评估certolizumab pegol在诱导临床缓解和缓解维持至26周的有效性，评估certolizumab pegol对SIBDQ评分的影响，评估certolizumab pegol的安全性。

结果

18名患者接受了筛查评估，其中15名患者有资格参与，13名患者完成了试验（图1）。在15名打算治疗的患者中，6名为男性，9名为女性，平均年龄33岁（范围21-50岁），平均病程11.2年（范围1-26岁）。12例患者既往无CD手术史，3例既往有小肠切除术史。15名患者中有10名对生物制剂无反应（SNR），4名对英夫利昔单抗和阿达木单抗均无反应，6名对英夫利昔单抗或阿达木单抗均无反应，3名生物性幼稚，2名对英夫利昔单抗有过敏反应。10名生物接触患者中没有一名是其他药物的主要无反应者（表1）。完成本试验的13名患者中有10名（77%）在粘膜愈合、CDAI和SIBDQ（图2）方面表现出总体临床改善，其中对certolizumab-pegol有反应的患者，平均LS从基线时的1663下降到24周时的226，平均CDAI从基线时的256下降到26周时的140。应答者的平均SIBDQ从基线检查时的40增加到研究结束时的51（图3）。两名入选患者无法完成本试验。第一名患者既往有英夫利昔单抗过敏史，并对第一次诱导剂量的certolizumab-pegol发生皮肤过敏反应，严重到足以中断治疗。该反应用短期口服类固醇治疗，并迅速缓解，无后遗症。第二名患者，生物学上幼稚，服用6-MP，服用5剂certolizumab聚乙二醇。患者参加本试验直到第12周，第二次WCE研究显示未愈合（LS在3040时保持不变）。由于症状评分和疾病活动恶化，患者退出参与。

表1。

意向治疗人群患者特征(N=15)

2021年版权燕麦。所有权利reserv

年平均年龄（范围）	32 (21-50)
性(n, %)
男性	6 (40%)
女性	9 (60%)
疾病持续时间，年
的意思是	11.2
中值的	9
射程	1-26
当前吸烟者（n，%）	1 (7%)
疾病的网站(n, %)
回肠末端	15 (100%)
先前的抗肿瘤坏死因子治疗（n，%）
生物天真	3 (20%)
一名前代理人	8 (53%)
两位前代理人	4( 27%)
术前切除（n，%）	3 (20%)

讨论

考虑到我们的小样本量和开放标签设计的局限性，我们的研究使用certolizumab pegol提供了有价值的概念数据证明，并使用WCE和Lewis评分系统评估黏膜愈合。我们已经证实，既往多次生物和免疫抑制剂治疗失败的晚期克罗恩病患者在临床和内镜下对certolizumab pegol均有反应。前瞻性研究的重点是靶向治疗是否能实现粘膜愈合，以及粘膜愈合是否确实对CD疾病的活动和生活质量产生积极影响，同时减少6个月以上医疗资源的利用。

资金支持

UCB，Inc.提供的赠款支持

参考文献

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3. Hébuterne X，Lémann M，Bouhnik Y，Dewit O，Dupas JL等（2013年）目的评估Certolizumab-Pegol（Certolizumab-Pegol）在改善活动性回结肠克罗恩病（CD）患者内镜病变方面的疗效。肠胃62: 201 - 208。[交叉参考]
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