摘要
本研究的主要目的是量化治疗延迟和剂量减少对急性脑卒中患者的影响在活的有机体内原位卵巢癌模型。此外,本研究还评估了生长因子在实现“按时全剂量”中的作用。HeyA-8和SKOV3。使用ip1卵巢癌原位小鼠模型来确定紫杉醇/卡铂治疗延迟或剂量减少对肿瘤反应和总生存期的影响。在治疗对照组中,还对pegfilgrastim和darbepoetin添加生长因子支持进行了评估。结果表明,在侵袭性(HeyA-8)和转移性(SKOV3.ip1)人卵巢肿瘤中,与延迟治疗或减量治疗组相比,全剂量紫杉醇(20mg /kg)和卡铂(50mg /kg)按时(每21天)给药均获得了更好的肿瘤应答。在HeyA-8原位模型中,延迟治疗组总生存期较按时、全剂量治疗对照组显著降低(P<0.05),剂量减少组总生存期降低(P<0.05),但差异无统计学意义。然而,在SKOV3中。与按时、全剂量治疗对照组相比,ip1原位模型治疗延迟(P<0.01)或剂量减少(P<0.05)均导致总生存期显著降低。在两种原位模型中,添加pegfilgrastim(1000µg/kg)和darbepoetin(10µg/kg)延迟了腹水形成的发生,并提高了总存活率。 Treatment delays and dose reductions had a negative impact on tumor response and overall survival compare with on-time, full dose treatment controls. In addition, use of growth factor agents improved overall survival and tumor responses.
关键字
减少剂量,延迟治疗,化疗,卵巢癌
介绍
卵巢癌是最致命的妇科癌症,也是女性恶性肿瘤的第五大常见原因[1]。卵巢癌难以早期发现和诊断,因此患者最初往往表现为疾病晚期,预后较差。目前的治疗标准包括原发性肿瘤减容手术,然后是细胞毒性化疗,70%的患者达到了完全的初始临床反应。目前初级化疗的护理标准是紫杉烷类药物加铂类药物联合治疗6个周期,每3周给予1次[2]。尽管多项研究已经评估了不同的给药参数和给药途径以降低毒性和优化疗效,但临床实践往往需要减少剂量或延迟治疗以完成6个治疗周期[3,4]。
粒细胞集落刺激因子(G-CSF)可以最大限度地减少中性粒细胞减少的程度和持续时间,并主要通过降低感染、住院和脓毒症潜在致命并发症的风险来改善总体治疗结果[5-9]。除了增加发生发热性中性粒细胞减少的风险外,长期的中性粒细胞减少经常导致治疗延误和化疗计划剂量减少[7,8]。贫血是化疗期间另一种常见的情况,导致剂量减少和治疗延误;预防贫血被认为可以提高治疗效果和生活质量。肿瘤内缺氧与促进化疗和/或放疗的耐药、遗传不稳定、血管生成和细胞凋亡抑制有关[9-12]。新的和改进的生长因子支持药物,如pegfilgrastim和darbepoetin alfa,分别有可能改善化疗诱导的中性粒细胞减少症和贫血的管理[13]。
关于延迟治疗或减少剂量对癌症患者的治疗反应和总体结果的影响的信息很少。本研究的主要目的是量化剂量减少和治疗延迟对急性脑卒中患者的影响在活的有机体内原位卵巢癌模型。此外,还评估了生长因子对提高患者“按时全剂量”接受治疗能力的作用。
材料与方法
细胞培养
从American Type Culture Collection (Rockville, MD)获得的HeyA-8人卵巢癌细胞在添加10%胎牛血清(Invitrogen)和SKOV3的RPMI 1640 (GIBCO)中培养。ip1人卵巢癌细胞由Dr. Josh Fidler, The University of Texas, MD Anderson cancer Center (UTMDACC)提供,在Eagle’s Minimum Essential Medium (MEM)中培养,加入Earle’s碱性盐溶液(BSS)和非必需氨基酸(NEAA)、1 mmol/L丙酮酸钠、2X MEM维生素溶液(含10%胎牛血清和1.5 mmol/L L-谷氨酰胺)。本研究使用的细胞系不超过10代,以保证铂电阻或灵敏度,并防止细胞系特性发生重大变化。
药物
紫杉醇6mg /mL溶液(Eli Lilly, Inc Indianapolis, IN)和卡铂10mg /mL溶液(Eli Lilly, Inc Indianapolis, IN)购自UTMDACC药房。所有药物在每次给药前立即用新鲜的0.9%氯化钠稀释。生长因子制剂包括pegfilgrastim 10mg /mL和darbepoetin 10mg /mL,由Amgen Oncology Company (Thousand。橡树,CA)。
HeyA-8和SKOV3。卵巢癌原位小鼠模型
在开始任何动物工作之前,该方案由机构动物护理和利用委员会(IACUC)审查和批准。所有小鼠均按照《实验动物护理和使用指南》处理。HeyA-8或SKOV3。将ip1细胞培养至融合,用0.25 mg/mL胰蛋白酶/EDTA胰酶化收获,接种小鼠前用PBS悬浮。HeyA-8细胞(3 × 106)和SKOV3。Ip1细胞(9 × 106)收集,计数,分散于200µL体积的PBS或无血清细胞培养基中,注射到6周龄雌性裸鼠腹膜腔中
采用两种腹腔内(IP)卵巢癌原位模型,其中HeyA-8原位模型代表化疗敏感的侵袭性卵巢癌或SKOV3。Ip1代表多药耐药转移性卵巢癌,评价紫杉烷/铂联合给药方案的剂量和给药时间。每个原位模型共设6组,分别为:未处理组、单独给药组、治疗对照组a紫杉醇/卡铂组每3周1次、治疗对照组B紫杉醇/卡铂+ GCSF组每3周1次、实验延迟治疗组和实验减剂量组,每组10只小鼠(图1)。每个细胞系共90只小鼠,180只小鼠完成研究。
图1所示。研究处理流程图。每次实验90只,两个细胞系=* 180只
治疗
肿瘤接种10天后,小鼠随机接受生理盐水静脉注射,或紫杉醇20 mg/kg静脉注射和卡铂50 mg/kg静脉注射,或紫杉醇20 mg/kg静脉注射和卡铂50 mg/kg静脉注射,然后第2天皮下注射聚非格拉西汀1000µg/kg皮下注射(subQ)和达贝泊汀10µg/kg皮下注射(subQ)。本研究选择的剂量是基于以往的动物研究,与人类临床耐受剂量相当[14]。
各治疗组在每21天周期的第一天以紫杉醇20 mg/kg IV和卡铂50 mg/kg IV开始化疗,共计划3个周期。对照组在第1天继续给予全剂量紫杉醇20mg /kg IV和卡铂50mg /kg IV,随后在第2天给予pegfilgrastin 1000µg/kg subQ + darbepoetin 10µg/kg subQ,每21天一次,连续3个周期。在治疗延迟实验组中,两个治疗延迟组分别在第2周期或第3周期出现经验性治疗延迟(图1)。在剂量减少实验组中,两个剂量减少组分别在第2周期或第3周期出现经验性剂量减少25%(图1)。
肿瘤反应测定
作为反映腹水积累和肿瘤负荷增加的替代指标,体重和腹围每周量化3次,作为各参数的平均测量值。在整个实验期间,当动物保持俯卧姿势时,在身体最宽的中点用特殊装置(带固定软尺的约束管)测量腹部围。此外,每周监测三次小鼠是否有死亡迹象/症状(体重减轻、厌食、驼背、无精打采、腹腔大面积扩大、嗜睡等)。进行穿刺术,酌情抽取最多1ml的液体以缓解腹胀,并在牺牲前测量每只动物最多三次的液体量。实验结束时,将剩余小鼠全部人道处死通过有限公司2吸入后颈椎脱臼。
数据分析
完成描述性统计来评估肿瘤生长和/或肿瘤消退的延迟,并与各自的毒性概况进行对比。在数据分析中采用t检验分析,分别评价和比较每个实验组与有和不含生长因子的治疗对照组的活性和毒性。
结果
剂量减少和治疗延迟对HeyA-8和SKOV3总生存率的影响综述Ip1荷瘤小鼠报道数字2和表1。
图2。总生存率汇总数据。六组小鼠的生存曲线说明HeyA-8卵巢癌原位模型(2A)和SKOV3的未治疗组和不同治疗组小鼠的生存情况。ip1卵巢癌原位模型(2B)。紫杉醇(20 mg/kg) +卡铂(50 mg/kg) +/-生长因子支持组生存率显著提高。
细胞类型 |
治疗组 |
存活天数±SE |
体重变化±SE |
HeyA-8 |
不控制 |
37.5±1.1 |
5.5±0.6 |
|
车辆控制 |
36.5±2 |
4.2±0.9 |
|
紫杉醇/卡铂治疗对照 |
44.5±4.9 |
2.4±0.5***# |
|
紫杉醇/卡铂+GF控制 |
55±5.8**# # |
1.6±0.3***# |
|
治疗延误(H1A) |
30.5±4.2^ |
2.6±0.5** |
|
减剂量(H2A) |
44±3.8 |
1.3±0.3***# |
SKOV3-IP1 |
不控制 |
38.5±0.8 |
4.5±0.6 |
|
车辆控制 |
38±1.3 |
4.6±0.7 |
|
紫杉醇/卡铂治疗对照 |
46.5±1.8***# # # |
2.9±0.9 |
|
紫杉醇/卡铂+GF控制 |
44.5±3.2*# |
1.7±0.7**# # |
|
治疗延误(S1A) |
38±2.4^ ^ |
4±1 |
|
剂量减少(S2A) |
39±2.8^ |
4.2±0.5 |
表1。HeyA-8和skov3 .ip1小鼠的总生存期和生活状态变化总结
HeyA-8未给药组和载药对照组小鼠均在第40天前死亡。HeyA-8载体对照组肿瘤植入后平均生存时间为36.5±2天。然而,在HeyA-8紫杉醇/卡铂治疗对照组中,研究期间发生了2只动物死亡,其余动物在第40天仍然存活。HeyA-8紫杉醇/卡铂治疗组的平均总生存时间为44.5±4.9天(图2a)。
在HeyA-8延迟治疗组中,有4只小鼠在研究期间死亡。平均总生存期为30.5±4.2天,较治疗对照组显著缩短(P<0.05)(表1)。HeyA-8减药组平均总生存期为44±3.8天,与HeyA-8全剂量治疗对照组比较,差异无统计学意义。
在治疗组中,紫杉醇/卡铂加生长因子(GF)药物的中位生存期最长,存活时间最长(65天,1只存活小鼠)。在HeyA-8紫杉醇/卡铂+GF对照组中,2只动物在研究期间死亡,其余动物在50天后仍存活。平均总生存时间为55±5.8天,与HeyA-8未治疗对照组相比有统计学意义(P<0.01)(图1a)。紫杉醇/卡铂+GF改善,但与全剂量、按时治疗对照组比较,差异无统计学意义(p=0.09)。然而,紫杉醇/卡铂+GF组优于延迟治疗组(p<0.001)和剂量减少组(p=0.06)。
在多重耐药的SKOV3中也观察到类似的结果。Ip1原位模型研究。在SKOV3。Ip1组9只小鼠在第40天前死亡,只有1只小鼠存活至第45天。SKOV3的平均总生存时间。ip1载体组为肿瘤接种后38±1.33天。在SKOV3中。ip1全剂量,按时紫杉醇/卡铂治疗对照组,接种后第50天前死亡7只动物。SKOV3的平均总生存时间。ip1治疗对照组为46.5±1.8 d (P<0.001)。在SKOV3中。ip1paclitaxel/carboplatin +GF group there were no deaths prior to day 55 post inoculation. The mean overall survival for the SKOV3.ip1paclitaxel/carboplatin +GF group was 44.5 ± 3.2 days which was not statistically different than the SKOV3.ip1full dose, on time paclitaxel/carboplatin treatment control group (Figure 2b).
在SKOV3中。ip1治疗延迟组所有小鼠在研究第45天前死亡。平均总生存期为38.0±2.4天,较全剂量、按时紫杉醇/卡铂治疗对照组显著缩短(p<0.01)。SKOV3。ip1剂量减少组的平均总生存期为39±2.8天,与全剂量、按时紫杉醇/卡铂治疗对照组相比也显著缩短(P<0.05)。
评估腹水的形成
在死后检查中,对照组和治疗组均在腹膜表面、子宫横膈膜上、肝脏和肠道上发现肿瘤。在每次实验和死后检查中对腹水体积进行量化。组间比较,结果见表2。HeyA-8未治疗组和对照组的腹水发病时间均较早,平均腹水发病时间分别为2.9±0.8天和33.1±0.8天。而HeyA-8紫杉醇/卡铂+ GF对照组,腹水形成明显延迟,平均发病时间为53.1±5天(P<0.01)。在SKOV3中也观察到类似的改善。ip1紫杉醇/卡铂+ GF对照组与未治疗组相比,腹水形成延迟(p<0.05)。在HeyA-8或SKOV3中,未治疗组与治疗延迟组或剂量减少组之间的腹水形成发生率无差异。本研究采用ip1原位模型。
细胞类型 |
治疗 |
6天开始腹水±SE |
腹水容积±SE |
腰围变化±SE |
HeyA-8 |
不控制 |
32.9±0.8 |
0.9±0.2 |
1.5±0.2 |
|
车辆控制组 |
33.1±0.8 |
1.1±0.4 |
1.3±0.2 |
|
紫杉醇/卡铂治疗对照 |
42.5±5.6 |
0.45±0.02 * |
0.4±0.2***# # # |
|
紫杉醇/卡铂+GF控制 |
53.1±5 **# # |
0.7±0.2 |
0.3±0.1***# # # |
|
治疗延误(H1A) |
36±2.3 |
0.8±0.1 |
1±0.2^ |
|
减剂量(H2A) |
31.3±1.5 |
0.7±0.1 |
0.5±0.2* |
SKOV3-IP1 |
不控制 |
31.5±1.5 |
0.8±0.1 |
1.6±0.1 |
|
车辆控制组 |
31.7±1.1 |
0.7±0.2 |
1.3±0.2 |
|
紫杉醇/卡铂治疗对照 |
40±1.9* |
0.4±0.1 |
0.4±0.1***# # # |
|
紫杉醇/卡铂治疗+GF控制 |
40±2* |
0.5±0.04# |
0.4±0.1***# # # |
|
治疗延误(S1A) |
33.3±0.8 |
1.1±0.4^ |
1.3±0.2^ |
|
剂量减少(S2A) |
37±2.1 |
0.7±0.1 |
1.1±0.3^ |
表2。HeyA-8和SKOV3-IP1小鼠腹水形成分析表
注:符号*与未治疗组比较。符号*代表车辆组。
符号^为卡铂+紫杉醇组比较。
注:符号*与非治疗对照组比较。象征#与车辆对照组比较。
符号^与紫杉醇/卡铂治疗对照组比较。*对于统计学意义,1个符号表示P<0.05, 2个符号表示P<0.01, 3个符号表示P<0.001
讨论
关于治疗延迟或剂量减少对治疗反应和总体结果的影响的信息很少。已有多项回顾性临床研究清楚地表明,剂量减少与反应率和总生存率降低有关[15-19]。这些研究都是回顾性地评估了剂量减少的影响,总是存在偏见或其他变量,这些变量可能会混淆通常与回顾性研究方法相关的结果。由于为无偏倚数据分析创建同质患者群体的可行性,治疗延误的影响尚未在临床环境中进行正式评估。然而,有足够的回顾性数据支持,试图进行一项前瞻性研究来评估化疗治疗延迟和剂量减少对人类卵巢癌患者的影响是不道德的。因此,使用人类卵巢癌原位小鼠模型是理想的,可以在同质人群的控制环境中前瞻性评估化疗治疗延迟和剂量减少的影响。这最大限度地减少了外部混杂因素的影响,如合并症、合用药物、既往治疗、不同的组织学或肿瘤负担。
在代表侵袭性化疗敏感新诊断卵巢癌的HeyA-8原位模型和SKOV3。代表多重耐药或复发性卵巢癌的ip1原位模型,与紫杉醇/卡铂全剂量按时治疗对照组相比,总生存期和腹水形成减少。此外,生长因子pegfilgrastim和darbepoetin的使用显著提高了总生存期,并延缓了腹水形成的发生。我们假设,添加生长因子提高了小鼠耐受全剂量、准时化疗的能力,从而提高了总生存率和肿瘤反应。
这是一项量化剂量减少和治疗延迟影响的前瞻性研究在活的有机体内人卵巢癌模型。这项研究证实了在临床环境中直观地提出的建议;治疗延迟和剂量减少都会对治疗反应产生负面影响。这一新数据可用于帮助确定紫杉烷/铂类药物在治疗新诊断和复发卵巢癌中的全剂量和准时剂量的重要性。此外,该研究表明,前瞻性使用生长因子,特别是pegfilgrastim,与紫杉烷/铂方案联合使用可改善肿瘤反应和最终的总生存期。
确认
该研究由Amgen Oncology, INC.的无限制研究基金赞助。
版权所有OAT。版权所有
参考文献
- 张晓明,张晓明,张晓明,等。(2015)急性期蛋白α1-抗胰蛋白酶对免疫应答的影响。临床试验免疫179: 161 - 172。[Crossref]
- Gottlieb PA, Alkanani AK, Michels AW, Lewis EC, Shapiro L等。(2014)α1-抗胰蛋白酶治疗下调toll样受体诱导的单核细胞和骨髓树突状细胞il -1 β反应,可能改善新近诊断的1型糖尿病患者的胰岛功能。临床内分泌学杂志99: e1418 - 1426。[Crossref]
- Marcondes M, Karoopongse E, Lesnikova M, Margineantu D, Welte T,等。(2014)α-1-Antitrypsin (AAT)修饰供体细胞抑制GVHD的同时增强GVL效应。血124: 2881 - 2891。[Crossref]
- Hagen LE, Schechter T, Luk Y, Brodovitch A, Gassas A等。(2011)高α -1抗胰蛋白酶清除率可预测儿童肠道移植物抗宿主病(GVHD)的严重程度。Pediatr移植15: 659 - 663。[Crossref]
- Tawara I, Sun Y, lelewis EC, Toubai T, Evers R等。(2012)α -1-抗胰蛋白酶单药治疗可减少实验性异基因骨髓移植后的移植物抗宿主病。美国国家科学基金委109: 564 - 569。[Crossref]
- Subramanian S, Shahaf G, Ozeri E, Miller LM, Vandenbark AA等。(2011)循环人类α -1抗胰蛋白酶的持续表达可减少炎症,增加CD4+FoxP3+ Treg细胞群并预防实验性自身免疫性脑脊髓炎的迹象。Metab Brain Dis26日:107 - 113。[Crossref]
- Collins CB, Aherne CM, Ehrentraut SF, Gerich ME, McNamee EN等。(2013)α -1抗胰蛋白酶治疗改善急性结肠炎和慢性回肠炎。炎症性肠病19日:1964 - 1973。[Crossref]
- Breit SN, Wakefield D, Robinson JP, Luckhurst E, Clark P等。(1985)α 1-抗胰蛋白酶缺乏在免疫疾病发病机制中的作用。临床免疫学免疫病理35: 363 - 380。Crossref]
- 张斌,刘勇,王晓明,等。(2007)抗胰蛋白酶对β细胞凋亡的保护作用。糖尿病56: 1316 - 1323。[Crossref]
- Kataoka H, Uchino H, Iwamura T, Seiki M, Nabeshima K等。(1999)基质金属蛋白酶产生的α - 1蛋白酶抑制剂羧基末端片段促进肿瘤生长和侵袭性:自然杀伤细胞毒性的可能调节作用。我是J。154: 457 - 468。[Crossref]
- Okada Y, Nakanishi I(1989)人中性粒细胞弹性蛋白酶和组织蛋白酶G对基质金属蛋白酶3(基质溶酶)和基质金属蛋白酶2(“明胶酶”)的激活。2月列托人249: 353 - 356。[Crossref]
- 卡尔森JA,罗杰斯BB, Sifers RN, Hawkins HK, Finegold MJ等。(1988)转基因小鼠和人的多组织表达α 1-抗胰蛋白酶。J临床投资82: 26-36。[Crossref]
- Kaner Z, Ochayon DE, Shahaf G, Baranovski BM, Bahar N等。(2015)急性期蛋白α1-抗胰蛋白酶通过选择性调节先天性细胞反应减少小鼠细菌负担。J传染病211: 1489 - 1498。[Crossref]
- 杨建军,杨建军,陈建军(1988)α -1-抗胰蛋白酶缺乏症的分子基础。我是J。84: 13-31。[Crossref]
- Lewis EC(2012)扩大α(1)-抗胰蛋白酶治疗的临床适应症。摩尔地中海18: 957 - 970。[Crossref]
- 李春华,李春华,李春华,等。(2013)人α - 1-抗胰蛋白酶对同种异体移植b淋巴细胞反应的影响。免疫学140: 362 - 373。[Crossref]
- 王晓霞,王瑞德,王晓明,等。(2007)α -1抗胰蛋白酶抑制香烟烟雾刺激巨噬细胞tnf - α和MMP-12的产生。细胞分子生物学37:144 - 151。[Crossref]
- 李建平,李建平,李建平,等(2012)α-1抗胰蛋白酶对免疫细胞的影响。J Immunol189: 146 - 153。[Crossref]
- Guttman O, Yossef R, Freixo-Lima G, Rider P, Porgador A等。(2014)α1-抗胰蛋白酶修饰NK细胞与树突状细胞的一般相互作用以及与胰岛β细胞的特异性相互作用,有助于保护自身免疫性糖尿病。免疫学。[Crossref]
- Lewis EC, Mizrahi M, Toledano M, DeFeliceN, Wright JL等。(2008)α - 1-抗胰蛋白酶单药治疗诱导小鼠胰岛移植免疫耐受。美国国家科学基金委105: 16236 - 16241。[Crossref]
- Fairbanks KD, Tavill AS (2008) α 1-抗胰蛋白酶缺乏症的肝脏疾病:综述。我是胃肠醇吗103: 2136 - 2141。[Crossref]
- 李春华,李春华,李春华,等(1986)α 1-抗胰蛋白酶缺乏对原发性肝癌和肝硬化的影响。[英]医学314: 736 - 739。[Crossref]
- Rudnick DA, Perlmutter DH (2005) α -1抗胰蛋白酶缺乏症:遗传性肝病中肝细胞癌的新范式。肝脏病学42: 514 - 521。[Crossref]
- 杨萍,Wentzlaff KA, Katzmann JA, Marks RS, Allen MS等。(1999)肺癌患者α 1-抗胰蛋白酶缺乏症等位基因携带者。癌症流行病学、生物标志物和预防:美国癌症研究协会出版,由美国预防肿瘤学会联合主办,第8期:461-465。
- 杨鹏,孙志强,黄晓明,等。(2008)抗胰蛋白酶缺乏症携带者与慢性阻塞性肺疾病的关系。高级实习医师168: 1097 - 1103。[Crossref]
- 杨鹏,李建平,李建平,等。(2000)α(1)-抗胰蛋白酶缺陷基因携带者和吸烟者错配修复缺陷型结直肠癌的发病风险。Mol Genet Metab71: 639 - 645。[Crossref]
- 孙忠,杨鹏(2004)中性粒细胞弹性蛋白酶与α 1-抗胰蛋白酶失衡在肿瘤发生发展中的作用。《柳叶刀》杂志5: 182 - 190。[Crossref]
- 李春华,李春华,李春华,等(2004)肝癌患者α 1-抗胰蛋白酶水平与乙型肝炎血清学的关系。癌症49: 567 - 570。[Crossref]
- 李春华,李春华,李春华,等。(2006)肺癌患者血清α - 1-抗胰蛋白酶与痰细胞学异常的关系。癌症38: 1655 - 1657。[Crossref]
- 李春华,李春华,李春华,等。肺癌患者血清α - 1-抗胰蛋白酶水平的变化。癌症34: 280 - 281。[Crossref]
- 陈晓明,陈晓明,陈晓明,等(1990)α -1-抗胰蛋白酶在大肠癌早期预后中的意义。恶性肿瘤45: 244 - 250。[Crossref]
- Lopez-Arias E, et al. (2012) α 1-抗胰蛋白酶:早期乳腺癌患者中发现的一种新的肿瘤相关抗原。电泳33: 2130 - 2137。
- 李春华,李春华,李春华。(1985)α 1-抗胰蛋白酶与胰脏癌的关系。消化31日:37-40。[Crossref]
- Urquidi V, Goodison S, Ross S, Chang M, Dai Y,等。(2012)尿α - 1抗胰蛋白酶和载脂蛋白E在膀胱癌诊断中的价值。J Urol188: 2377 - 2383。[Crossref]
- Rostenberg I, Guízar-Vázquez J, Peñaloza R(1978)癌症患者α - 1-抗胰蛋白酶碳水化合物含量的改变。美国国立癌症研究所61: 961 - 965。[Crossref]
- Thompson S, Guthrie D, Turner GA(1988)卵巢癌化疗无反应的α -1-抗胰蛋白酶集中形式。癌症58: 589 - 593。[Crossref]
- Comunale MA, Rodemich-Betesh L, Hafner J, Wang M, Norton P,等。(2010)α -1-抗胰蛋白酶在肝硬化和癌症患者中的连锁特异性聚焦:肝细胞癌的生物标志物意义。《公共科学图书馆•综合》5: e12419。[Crossref]
- 黄海燕,黄海燕,黄海燕,等。(2004)抗胰蛋白酶对血管生成和肿瘤生长的抑制作用。恶性肿瘤112: 1042 - 1048。[Crossref]
- Zelvyte I, Stevens T, Westin U, Janciauskiene S (2004) α1-抗胰蛋白酶及其c端片段对脱颗粒中性粒细胞条件培养基对肺癌HCC细胞的减毒作用,在体外。癌细胞组4: 7。[Crossref]
- Finlay TH, Tamir S, Kadner SS, Cruz MR, Yavelow J,等。(1993)α 1-抗胰蛋白酶和锚定非依赖性MCF-7乳腺癌细胞的生长。内分泌学133: 996 - 1002。[Crossref]
- 李建军,李建军,李建军,等(1990)乳腺癌细胞MCF-7亚群中抗胰蛋白酶和抗凝乳胰蛋白酶合成的调控。内分泌学127: 1319 - 1328。[Crossref]
- 杨建军,李建军,李建军,等(1997)α 1-抗胰蛋白酶抑制人乳腺癌细胞MCF-7转化生长因子α的释放。临床内分泌学杂志82: 745 - 752。[Crossref]
- Solinas G, Germano G, Mantovani A, Allavena P(2009)肿瘤相关巨噬细胞(TAM)在肿瘤相关炎症中的作用。[J]中华医学杂志86: 1065 - 1073。[Crossref]
- Principe DR, Doll JA, Bauer J, Jung B, Munshi HG等。(2014)TGF-β在肿瘤预防和致癌作用中的双重作用。美国国立癌症研究所106: djt369。[Crossref]
- Laouar Y, Sutterwala FS, Gorelik L, Flavell RA(2005)转化生长因子- β通过调节自然杀伤细胞干扰素- γ调控T辅助型1细胞的发育。Nat Immunol6: 600 - 607。[Crossref]
- 于强,李晓明,李晓明,等(2000)细胞表面定位的基质金属蛋白酶-9蛋白水解激活tgf - β,促进肿瘤侵袭和血管生成。基因开发14: 163 - 176。[Crossref]
- 陈晓明,陈晓明,王晓明,等。(1996)转化生长因子β (tgf - β)在抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性血管炎中的表达及与蛋白酶3 (PR3)的相互作用。临床试验免疫105: 104 - 111。[Crossref]
- Serban KA,Petrusca DN, Lockett AD, Justice MJ, Saint L等(2015)α -1抗胰蛋白酶(AAT)在模拟COPD恶化条件下增强肺泡巨噬细胞清除能力。B110。慢性阻塞性肺病:支气管炎和肺气肿发展和治疗的新见解。美国胸科学会国际会议摘要,(American Thoracic Society): A3882-A3882。
- Mencin A, Seki E, Osawa Y, Kodama Y, De Minicis S等。(2007)α -1抗胰蛋白酶Z蛋白(PiZ)在胆汁淤滞小鼠模型中的肝纤维化作用。肝脏病学46: 1443 - 1452。[Crossref]
- Subramanian S, Shahaf G, Ozeri E, Miller LM, Vandenbark AA等。(2011)循环人类α -1抗胰蛋白酶的持续表达可减少炎症,增加CD4+FoxP3+ Treg细胞群并预防实验性自身免疫性脑脊髓炎的迹象。Metab Brain Dis26日:107 - 113。[Crossref]
- Tawara I, Sun Y, Lewis EC, Toubai T, Evers R等。(2012)α -1-抗胰蛋白酶单药治疗可减少实验性异基因骨髓移植后的移植物抗宿主病。美国国家科学基金委109: 564 - 569。[Crossref]
- Hodge DR, Hurt EM, Farrar WL (2005) IL-6和STAT3在炎症和癌症中的作用。欧洲癌症41: 2502 - 2512。[Crossref]
- Grivennikov S, Karin E, Terzic J, Mucida D, Yu GY等。(2009)IL-6和Stat3是肠上皮细胞存活和结肠炎相关癌症发生所必需的。癌症细胞15: 103 - 113。[Crossref]
- 王晓明,王晓明,王晓明,等(2008)肿瘤相关炎症反应。自然454: 436 - 444。[Crossref]
- Grivennikov SI, Karin M(2011)炎症因子在肿瘤坏死因子和白细胞介素6中的作用。Ann Rheum Dis70: i104 - 108。[Crossref]
- 王晓明,王晓明,王晓明(2011)IL-6与卵巢癌的相关性研究。临床癌症研究中心17: 7837。[Crossref]
- Neurath MF, Finotto S (2011) IL-6信号在自身免疫、慢性炎症和炎症相关癌症中的作用。细胞因子生长因子22日:83 - 89。[Crossref]
- Petrache I, Fijalkowska I, Zhen L, Medler TR, Brown E等。(2006)α - 1-抗胰蛋白酶在肺气肿预防中的抗凋亡作用。我是急救医生吗173: 1222 - 1228。[Crossref]
- Raulet DH (2003) NKG2D免疫受体及其配体的作用。Nat Rev immuno13: 781 - 790。[Crossref]
- Arnon TI, Achdout H, Lieberman N, Gazit R, Gonen-Gross T等(2004)NKp46对肿瘤和病毒感染细胞识别的控制机制。血103: 664 - 672。[Crossref]
- Gur C, Enk J, Kassem SA, Suissa Y, Magenheim J等。(2011)NK受体NKp46对人和鼠胰腺β细胞的识别和杀伤。J Immunol187: 3096 - 3103。[Crossref]
- Gur C, Porgador A, Elboim M, Gazit R, Mizrahi S,等。(2010)激活受体NKp46对1型糖尿病的发生至关重要。Nat Immunol11: 121 - 128。[Crossref]
- 杨丽娟,杨丽娟,李丽娟,等。(2015)利用NKp46抗体靶向自然杀伤细胞的研究进展。《公共科学图书馆•综合》10: e0118936。[Crossref]
- Lewis EC, Shapiro L, Bowers OJ, Dinarello CA (2005) α - 1抗胰蛋白酶单药治疗延长小鼠胰岛移植存活。美国国家科学基金委102: 12153 - 12158。[Crossref]
- 卢勇,唐敏,Wasserfall C, Kou Z, Campbell-Thompson M,等。(2006)α - 1-抗胰蛋白酶基因治疗对非肥胖糖尿病小鼠细胞免疫的影响。哼,吉恩。17: 625 - 634。[Crossref]
- Koulmanda M, Bhasin M, Hoffman L, Fan Z, Qipo A等。(2008)α - 1抗胰蛋白酶治疗自身免疫性糖尿病NOD小鼠的疗效和细胞再生作用。美国国家科学基金委105: 16242 - 16247。[Crossref]
- Ko K, Yamazaki S, Nakamura K, Nishioka T, Hirota K等。(2005)抗gitr单抗治疗晚期肿瘤及其对肿瘤浸润性Foxp3+CD25+CD4+调节性T细胞的影响。J经验医学202: 885 - 891。[Crossref]
- 陈丽玲,陈丽娟,陈丽娟,陈丽娟。(2005)调节性T细胞通过tgf - β信号抑制肿瘤特异性CD8 T细胞的细胞毒性。美国国家科学基金委102: 419 - 424。[Crossref]
- Jarnicki AG, Lysaght J, Todryk S, Mills KH (2006) IL-10和tgf - β生成T细胞浸润肿瘤抑制抗肿瘤免疫:肿瘤环境对诱导CD4+和CD8+调节性T细胞的影响。J Immunol177: 896 - 904。[Crossref]
- (2001)炎症与癌症的关系?《柳叶刀》357: 539 - 545。[Crossref]
- Mantovani A, Sozzani S, Locati M, Allavena P, Sica A(2002)巨噬细胞极化:肿瘤相关巨噬细胞作为极化M2单核吞噬细胞的范例。趋势Immunol23日:549 - 555。[Crossref]
- 王晓明,王晓明,王晓明(2005)恶性肿瘤的发生与发展。癌症细胞7: 211 - 217。[Crossref]
- 陈建军,陈建军,陈建军,陈建军(2013)巨噬细胞和中性粒细胞在肿瘤进展中的作用。J细胞生理学228: 1404 - 1412。[Crossref]
- 张建军,张建军,张建军,张建军,张建军(2008)炎症微环境在肿瘤进展中的作用:肿瘤相关巨噬细胞的作用。Crit Rev Oncol Hematol66: 1 - 9。[Crossref]
- Carmi Y, Dotan S, Rider P, Kaplanov I, White MR等。(2013)IL-1β在早期肿瘤细胞诱导的血管生成反应中的作用。J Immunol190: 3500 - 3509。[Crossref]
- 吴辉,徐建军,何玉玲,彭建军,张晓华等。(2012)肿瘤相关巨噬细胞促进胃癌血管生成和淋巴管生成。J外科肿瘤科106: 462 - 468。[Crossref]
- 陈鹏,黄燕,Bong R,丁艳,宋宁等。(2011)肿瘤相关巨噬细胞通过肾上腺髓质素以旁分泌和自分泌方式促进血管生成和黑色素瘤生长。临床癌症研究中心17: 7230 - 7239。[Crossref]
- Sica A, Saccani A, Bottazzi B, Polentarutti N, Vecchi A等。(2000)肿瘤相关巨噬细胞自分泌IL-10介导缺陷IL-12产生和NF-kappa B激活。J Immunol164: 762 - 767。[Crossref]
- Balkwill FR . Mantovani A .(2012)癌症相关炎症:常见主题和治疗机会。Semin癌症生物学22: 33-40。[Crossref]
- Mantovani A Biswas SK, Galdiero MR, Sica A, Locati M(2013)巨噬细胞在组织修复和重构中的可塑性和极化。中草药229: 176 - 185。[Crossref]
- 王晓明,王晓明(2012)巨噬细胞可塑性和极化:在体内的验证。J临床投资122: 787 - 795。[Crossref]
- Perlino E, Cortese R, Ciliberto G(1987)人α - 1-抗胰蛋白酶基因在巨噬细胞和肝细胞中由两种不同的启动子转录。EMBO J6: 2767 - 2771。[Crossref]
- van 'tWout EF, van Schadewijk A, Savage ND, Stolk J, Hiemstra PS(2012)促炎和抗炎巨噬细胞α1-抗胰蛋白酶的产生。J呼吸细胞分子生物学46: 607 - 613。[Crossref]
- Serban KA, Petrusca DN, Lockett AD, Justice MJ, Petrache I (2013) α 1抗胰蛋白酶对肺泡巨噬细胞吞噬凋亡和吞噬靶点的影响。C68。细胞自噬与凋亡:细胞命运的新特征。美国胸科学会国际会议摘要,(美国胸科学会):A4766-A4766。
- Abecassis A, Schuster R, Shahaf G, Ozeri E, Green R等。(2014)胰岛移植中α -1抗胰蛋白酶增加白细胞介素-1受体拮抗剂的产生。Cell Mol Immunol11: 377 - 386。[Crossref]
- Schouppe E, De Baetselier P, Van Ginderachter JA, Sarukhan A(2012)肿瘤微环境对骨髓细胞的指导:不同肿瘤相关骨髓细胞群的动力学和可塑性的开放问题。Oncoimmunology1: 1135 - 1145。[Crossref]
- Hurwitz AA, Watkins SK(2012)肿瘤微环境中的免疫抑制:树突状细胞介导的T细胞耐受的作用。癌症免疫系统免疫系统61: 289 - 293。Crossref]
- 陈建军,陈建军,陈建军,等。(2011)肿瘤细胞内和肿瘤周围免疫浸润对预后的影响。癌症Res71: 5601 - 5605。[Crossref]
- 张建平,张建平(2002)炎症与癌症。自然420: 860 - 867。[Crossref]
- Smith HA, Kang Y(2013)肿瘤相关免疫细胞促进肿瘤转移的作用。中华医学杂志(英文版)91: 411 - 429。[Crossref]
- Pikarsky E, Porat RM, Stein I, abramovich R, Amit S等。(2004)NF-kappa B在炎症相关癌症中的肿瘤启动子功能。自然431: 461 - 466。[Crossref]
- 李建军,李建军,李建军,等。(2013)α 1 -抗胰蛋白酶对肺内皮细胞炎症反应的调节作用。J呼吸细胞分子生物学49: 143 - 150。[Crossref]
- 李建平,李建平,李建平(1993)肿瘤细胞侵袭和转移过程中细胞外基质的相互作用。《细胞生物学》9: 541 - 573。[Crossref]
- 郑华,高桥H, Murai Y,崔铮,Nomoto K等。(2006)MMP-2、MMP-9和VEGF的表达与胃癌的生长、侵袭、转移和血管生成密切相关。抗癌物26日:3579 - 3583。[Crossref]
- 陈志强,陈志强(2001)基质金属蛋白酶在肿瘤血管生成和肿瘤转移中的作用。病毒学研究所7: 5。[Crossref]
- 陈志强,陈志强(1999)基质金属蛋白酶的研究进展。癌症Chemother Pharmacol: S42-51。[Crossref]
- Joyce JA(2005)肿瘤微环境的靶向治疗。癌症细胞7: 513 - 520。[Crossref]
- 张丽娟,张丽娟(2009)肿瘤转移的微环境调控。巨蟹座9: 239 - 252。[Crossref]
- Sato N, Sutani A, Oya H, Yamaguchi T, Saito K等。(2007)中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂在急性肺损伤和间质性肺炎患者预后中的意义。日本Kokyuki gakkaizashi45: 237 - 242。[Crossref]
- 李建平,李建平,李建平,等(1998)中性粒细胞弹性酶抑制剂对人肺癌EBC-1细胞自发性肺转移的抑制作用。抗癌物18: 885 - 890。[Crossref]
- Houghton AM (2013) COPD与肺癌的机制联系。巨蟹座13: 233 - 245。[Crossref]
- 陈建军,陈建军,陈建军,等。(2009)CD4(+) T细胞对乳腺癌肺转移的调控作用。癌症细胞16: 91 - 102。[Crossref]
- Wang L, Yi T, Kortylewski M, Pardoll DM, Zeng D,等。(2009)IL-17通过IL-6-Stat3信号通路促进肿瘤生长。J经验医学206: 1457 - 1464。[Crossref]
- Mohamed MM, Cavallo-Medved D, Rudy D, Anbalagan A, Moin K等。(2010)白细胞介素-6增加乳腺肿瘤相关单核细胞组织蛋白酶B的表达和分泌。细胞生理生化25日:315 - 324。[Crossref]
- 李建平,李建平(2006)巨噬细胞在肿瘤细胞迁移、侵袭和转移中的作用。细胞124: 263 - 266。[Crossref]
- 李建平,李建平,李建平,等。(2004)血小板、蛋白酶激活受体和纤维蛋白原在血液转移中的作用。血104: 397 - 401。[Crossref]
- Jurasz P, Alonso-Escolano D, Radomski MW(2004)血小板-癌症相互作用:肿瘤细胞诱导血小板聚集的机制和药理学。医学杂志143: 819 - 826。[Crossref]
- 陈晓明,陈晓明,陈晓明(2002)血小板与肿瘤的关系。《柳叶刀》杂志3: 425 - 430。[Crossref]
- Gans H, Tan BH (1967) α -1-抗胰蛋白酶,一种凝血酶和纤溶酶抑制剂。临床化学学报17: 111 - 117。[Crossref]
- Cho HJ, Jung JI, Lim do Y, Kwon GT, Her S等。(2012)在Balb/C小鼠原位模型中,骨髓来源的选择性活化巨噬细胞促进实体瘤生长和乳腺癌细胞的肺转移。乳腺癌研究14: R81。[Crossref]
- jill - bernabsamam, Ferjancic S, Tlalka M, Zhao L, Allen PD等。(2012)组织因子介导凝血募集单核/巨噬细胞对小鼠转移细胞存活和转移前生态位建立至关重要。血119: 3164 - 3175。[Crossref]
- 闫洪红,皮卡M,庞宇,Gorska AE,李忠等。(2010)Gr-1+CD11b+髓样细胞在肺转移前免疫保护中对肿瘤促进的平衡。癌症Res70: 6139 - 6149。Crossref]
- 吕鑫,康勇(2009)趋化因子(C-C motif)配体2参与单核来源的CCR2+基质细胞促进乳腺癌向肺和骨转移。生物化学284: 29087 - 29096。[Crossref]
- Janciauskiene年代(2004) α - 1-抗胰蛋白酶对脂多糖介导的单核细胞活化的体外抑制作用。生物化学,生物物理学,公共科学321: 592 - 600。[Crossref]
- Bellacen K, Kalay N, Ozeri E, Shahaf G, Lewis EC (2013) α-1-抗胰蛋白酶促进同种异体胰岛移植血管重建。细胞移植22日:2119 - 2133。[Crossref]
- 斯托克利RA,特纳m (2014) α-1-抗胰蛋白酶缺乏症:临床变异性,评估和治疗。Mol Med趋势20: 105 - 115。[Crossref]