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摘要

本研究的主要目的是量化治疗延迟和剂量减少对急性脑卒中患者的影响在活的有机体内原位卵巢癌模型。此外，本研究还评估了生长因子在实现“按时全剂量”中的作用。HeyA-8和SKOV3。使用ip1卵巢癌原位小鼠模型来确定紫杉醇/卡铂治疗延迟或剂量减少对肿瘤反应和总生存期的影响。在治疗对照组中，还对pegfilgrastim和darbepoetin添加生长因子支持进行了评估。结果表明，在侵袭性(HeyA-8)和转移性(SKOV3.ip1)人卵巢肿瘤中，与延迟治疗或减量治疗组相比，全剂量紫杉醇(20mg /kg)和卡铂(50mg /kg)按时(每21天)给药均获得了更好的肿瘤应答。在HeyA-8原位模型中，延迟治疗组总生存期较按时、全剂量治疗对照组显著降低(P<0.05)，剂量减少组总生存期降低(P<0.05)，但差异无统计学意义。然而，在SKOV3中。与按时、全剂量治疗对照组相比，ip1原位模型治疗延迟(P<0.01)或剂量减少(P<0.05)均导致总生存期显著降低。在两种原位模型中，添加pegfilgrastim(1000µg/kg)和darbepoetin(10µg/kg)延迟了腹水形成的发生，并提高了总存活率。 Treatment delays and dose reductions had a negative impact on tumor response and overall survival compare with on-time, full dose treatment controls. In addition, use of growth factor agents improved overall survival and tumor responses.

关键字

减少剂量，延迟治疗，化疗，卵巢癌

介绍

卵巢癌是最致命的妇科癌症，也是女性恶性肿瘤的第五大常见原因[1]。卵巢癌难以早期发现和诊断，因此患者最初往往表现为疾病晚期，预后较差。目前的治疗标准包括原发性肿瘤减容手术，然后是细胞毒性化疗，70%的患者达到了完全的初始临床反应。目前初级化疗的护理标准是紫杉烷类药物加铂类药物联合治疗6个周期，每3周给予1次[2]。尽管多项研究已经评估了不同的给药参数和给药途径以降低毒性和优化疗效，但临床实践往往需要减少剂量或延迟治疗以完成6个治疗周期[3,4]。

粒细胞集落刺激因子(G-CSF)可以最大限度地减少中性粒细胞减少的程度和持续时间，并主要通过降低感染、住院和脓毒症潜在致命并发症的风险来改善总体治疗结果[5-9]。除了增加发生发热性中性粒细胞减少的风险外，长期的中性粒细胞减少经常导致治疗延误和化疗计划剂量减少[7,8]。贫血是化疗期间另一种常见的情况，导致剂量减少和治疗延误;预防贫血被认为可以提高治疗效果和生活质量。肿瘤内缺氧与促进化疗和/或放疗的耐药、遗传不稳定、血管生成和细胞凋亡抑制有关[9-12]。新的和改进的生长因子支持药物，如pegfilgrastim和darbepoetin alfa，分别有可能改善化疗诱导的中性粒细胞减少症和贫血的管理[13]。

关于延迟治疗或减少剂量对癌症患者的治疗反应和总体结果的影响的信息很少。本研究的主要目的是量化剂量减少和治疗延迟对急性脑卒中患者的影响在活的有机体内原位卵巢癌模型。此外，还评估了生长因子对提高患者“按时全剂量”接受治疗能力的作用。

材料与方法

细胞培养

从American Type Culture Collection (Rockville, MD)获得的HeyA-8人卵巢癌细胞在添加10%胎牛血清(Invitrogen)和SKOV3的RPMI 1640 (GIBCO)中培养。ip1人卵巢癌细胞由Dr. Josh Fidler, The University of Texas, MD Anderson cancer Center (UTMDACC)提供，在Eagle’s Minimum Essential Medium (MEM)中培养，加入Earle’s碱性盐溶液(BSS)和非必需氨基酸(NEAA)、1 mmol/L丙酮酸钠、2X MEM维生素溶液(含10%胎牛血清和1.5 mmol/L L-谷氨酰胺)。本研究使用的细胞系不超过10代，以保证铂电阻或灵敏度，并防止细胞系特性发生重大变化。

药物

紫杉醇6mg /mL溶液(Eli Lilly, Inc Indianapolis, IN)和卡铂10mg /mL溶液(Eli Lilly, Inc Indianapolis, IN)购自UTMDACC药房。所有药物在每次给药前立即用新鲜的0.9%氯化钠稀释。生长因子制剂包括pegfilgrastim 10mg /mL和darbepoetin 10mg /mL，由Amgen Oncology Company (Thousand。橡树,CA)。

HeyA-8和SKOV3。卵巢癌原位小鼠模型

在开始任何动物工作之前，该方案由机构动物护理和利用委员会(IACUC)审查和批准。所有小鼠均按照《实验动物护理和使用指南》处理。HeyA-8或SKOV3。将ip1细胞培养至融合，用0.25 mg/mL胰蛋白酶/EDTA胰酶化收获，接种小鼠前用PBS悬浮。HeyA-8细胞(3 × 10⁶)和SKOV3。Ip1细胞(9 × 10⁶)收集，计数，分散于200µL体积的PBS或无血清细胞培养基中，注射到6周龄雌性裸鼠腹膜腔中

采用两种腹腔内(IP)卵巢癌原位模型，其中HeyA-8原位模型代表化疗敏感的侵袭性卵巢癌或SKOV3。Ip1代表多药耐药转移性卵巢癌，评价紫杉烷/铂联合给药方案的剂量和给药时间。每个原位模型共设6组，分别为:未处理组、单独给药组、治疗对照组a紫杉醇/卡铂组每3周1次、治疗对照组B紫杉醇/卡铂+ GCSF组每3周1次、实验延迟治疗组和实验减剂量组，每组10只小鼠(图1)。每个细胞系共90只小鼠，180只小鼠完成研究。

图1所示。研究处理流程图。每次实验90只，两个细胞系=* 180只

治疗

肿瘤接种10天后，小鼠随机接受生理盐水静脉注射，或紫杉醇20 mg/kg静脉注射和卡铂50 mg/kg静脉注射，或紫杉醇20 mg/kg静脉注射和卡铂50 mg/kg静脉注射，然后第2天皮下注射聚非格拉西汀1000µg/kg皮下注射(subQ)和达贝泊汀10µg/kg皮下注射(subQ)。本研究选择的剂量是基于以往的动物研究，与人类临床耐受剂量相当[14]。

各治疗组在每21天周期的第一天以紫杉醇20 mg/kg IV和卡铂50 mg/kg IV开始化疗，共计划3个周期。对照组在第1天继续给予全剂量紫杉醇20mg /kg IV和卡铂50mg /kg IV，随后在第2天给予pegfilgrastin 1000µg/kg subQ + darbepoetin 10µg/kg subQ，每21天一次，连续3个周期。在治疗延迟实验组中，两个治疗延迟组分别在第2周期或第3周期出现经验性治疗延迟(图1)。在剂量减少实验组中，两个剂量减少组分别在第2周期或第3周期出现经验性剂量减少25%(图1)。

肿瘤反应测定

作为反映腹水积累和肿瘤负荷增加的替代指标，体重和腹围每周量化3次，作为各参数的平均测量值。在整个实验期间，当动物保持俯卧姿势时，在身体最宽的中点用特殊装置(带固定软尺的约束管)测量腹部围。此外，每周监测三次小鼠是否有死亡迹象/症状(体重减轻、厌食、驼背、无精打采、腹腔大面积扩大、嗜睡等)。进行穿刺术，酌情抽取最多1ml的液体以缓解腹胀，并在牺牲前测量每只动物最多三次的液体量。实验结束时，将剩余小鼠全部人道处死通过有限公司₂吸入后颈椎脱臼。

数据分析

完成描述性统计来评估肿瘤生长和/或肿瘤消退的延迟，并与各自的毒性概况进行对比。在数据分析中采用t检验分析，分别评价和比较每个实验组与有和不含生长因子的治疗对照组的活性和毒性。

结果

剂量减少和治疗延迟对HeyA-8和SKOV3总生存率的影响综述Ip1荷瘤小鼠报道数字2和表1。

图2。总生存率汇总数据。六组小鼠的生存曲线说明HeyA-8卵巢癌原位模型(2A)和SKOV3的未治疗组和不同治疗组小鼠的生存情况。ip1卵巢癌原位模型(2B)。紫杉醇(20 mg/kg) +卡铂(50 mg/kg) +/-生长因子支持组生存率显著提高。

细胞类型	治疗组	存活天数±SE	体重变化±SE
HeyA-8	不控制	37.5±1.1	5.5±0.6
	车辆控制	36.5±2	4.2±0.9
	紫杉醇/卡铂治疗对照	44.5±4.9	2.4±0.5***#
	紫杉醇/卡铂+GF控制	55±5.8**# #	1.6±0.3***#
	治疗延误(H1A)	30.5±4.2^	2.6±0.5**
	减剂量(H2A)	44±3.8	1.3±0.3***#
SKOV3-IP1	不控制	38.5±0.8	4.5±0.6
	车辆控制	38±1.3	4.6±0.7
	紫杉醇/卡铂治疗对照	46.5±1.8***# # #	2.9±0.9
	紫杉醇/卡铂+GF控制	44.5±3.2*#	1.7±0.7**# #
	治疗延误(S1A)	38±2.4^ ^	4±1
	剂量减少(S2A)	39±2.8^	4.2±0.5

表1。HeyA-8和skov3 .ip1小鼠的总生存期和生活状态变化总结

HeyA-8未给药组和载药对照组小鼠均在第40天前死亡。HeyA-8载体对照组肿瘤植入后平均生存时间为36.5±2天。然而，在HeyA-8紫杉醇/卡铂治疗对照组中，研究期间发生了2只动物死亡，其余动物在第40天仍然存活。HeyA-8紫杉醇/卡铂治疗组的平均总生存时间为44.5±4.9天(图2a)。

在HeyA-8延迟治疗组中，有4只小鼠在研究期间死亡。平均总生存期为30.5±4.2天，较治疗对照组显著缩短(P<0.05)(表1)。HeyA-8减药组平均总生存期为44±3.8天，与HeyA-8全剂量治疗对照组比较，差异无统计学意义。

在治疗组中，紫杉醇/卡铂加生长因子(GF)药物的中位生存期最长，存活时间最长(65天，1只存活小鼠)。在HeyA-8紫杉醇/卡铂+GF对照组中，2只动物在研究期间死亡，其余动物在50天后仍存活。平均总生存时间为55±5.8天，与HeyA-8未治疗对照组相比有统计学意义(P<0.01)(图1a)。紫杉醇/卡铂+GF改善，但与全剂量、按时治疗对照组比较，差异无统计学意义(p=0.09)。然而，紫杉醇/卡铂+GF组优于延迟治疗组(p<0.001)和剂量减少组(p=0.06)。

在多重耐药的SKOV3中也观察到类似的结果。Ip1原位模型研究。在SKOV3。Ip1组9只小鼠在第40天前死亡，只有1只小鼠存活至第45天。SKOV3的平均总生存时间。ip1载体组为肿瘤接种后38±1.33天。在SKOV3中。ip1全剂量，按时紫杉醇/卡铂治疗对照组，接种后第50天前死亡7只动物。SKOV3的平均总生存时间。ip1治疗对照组为46.5±1.8 d (P<0.001)。在SKOV3中。ip1paclitaxel/carboplatin +GF group there were no deaths prior to day 55 post inoculation. The mean overall survival for the SKOV3.ip1paclitaxel/carboplatin +GF group was 44.5 ± 3.2 days which was not statistically different than the SKOV3.ip1full dose, on time paclitaxel/carboplatin treatment control group (Figure 2b).

在SKOV3中。ip1治疗延迟组所有小鼠在研究第45天前死亡。平均总生存期为38.0±2.4天，较全剂量、按时紫杉醇/卡铂治疗对照组显著缩短(p<0.01)。SKOV3。ip1剂量减少组的平均总生存期为39±2.8天，与全剂量、按时紫杉醇/卡铂治疗对照组相比也显著缩短(P<0.05)。

评估腹水的形成

在死后检查中，对照组和治疗组均在腹膜表面、子宫横膈膜上、肝脏和肠道上发现肿瘤。在每次实验和死后检查中对腹水体积进行量化。组间比较，结果见表2。HeyA-8未治疗组和对照组的腹水发病时间均较早，平均腹水发病时间分别为2.9±0.8天和33.1±0.8天。而HeyA-8紫杉醇/卡铂+ GF对照组，腹水形成明显延迟，平均发病时间为53.1±5天(P<0.01)。在SKOV3中也观察到类似的改善。ip1紫杉醇/卡铂+ GF对照组与未治疗组相比，腹水形成延迟(p<0.05)。在HeyA-8或SKOV3中，未治疗组与治疗延迟组或剂量减少组之间的腹水形成发生率无差异。本研究采用ip1原位模型。

细胞类型	治疗	6天开始腹水±SE	腹水容积±SE	腰围变化±SE
HeyA-8	不控制	32.9±0.8	0.9±0.2	1.5±0.2
	车辆控制组	33.1±0.8	1.1±0.4	1.3±0.2
	紫杉醇/卡铂治疗对照	42.5±5.6	0.45±0.02 *	0.4±0.2***# # #
	紫杉醇/卡铂+GF控制	53.1±5 **# #	0.7±0.2	0.3±0.1***# # #
	治疗延误(H1A)	36±2.3	0.8±0.1	1±0.2^
	减剂量(H2A)	31.3±1.5	0.7±0.1	0.5±0.2*
SKOV3-IP1	不控制	31.5±1.5	0.8±0.1	1.6±0.1
	车辆控制组	31.7±1.1	0.7±0.2	1.3±0.2
	紫杉醇/卡铂治疗对照	40±1.9*	0.4±0.1	0.4±0.1***# # #
	紫杉醇/卡铂治疗+GF控制	40±2*	0.5±0.04#	0.4±0.1***# # #
	治疗延误(S1A)	33.3±0.8	1.1±0.4^	1.3±0.2^
	剂量减少(S2A)	37±2.1	0.7±0.1	1.1±0.3^

表2。HeyA-8和SKOV3-IP1小鼠腹水形成分析表

注:符号*与未治疗组比较。符号*代表车辆组。

符号^为卡铂+紫杉醇组比较。

注:符号*与非治疗对照组比较。象征^#与车辆对照组比较。

符号^与紫杉醇/卡铂治疗对照组比较。*对于统计学意义，1个符号表示P<0.05, 2个符号表示P<0.01, 3个符号表示P<0.001

讨论

关于治疗延迟或剂量减少对治疗反应和总体结果的影响的信息很少。已有多项回顾性临床研究清楚地表明，剂量减少与反应率和总生存率降低有关[15-19]。这些研究都是回顾性地评估了剂量减少的影响，总是存在偏见或其他变量，这些变量可能会混淆通常与回顾性研究方法相关的结果。由于为无偏倚数据分析创建同质患者群体的可行性，治疗延误的影响尚未在临床环境中进行正式评估。然而，有足够的回顾性数据支持，试图进行一项前瞻性研究来评估化疗治疗延迟和剂量减少对人类卵巢癌患者的影响是不道德的。因此，使用人类卵巢癌原位小鼠模型是理想的，可以在同质人群的控制环境中前瞻性评估化疗治疗延迟和剂量减少的影响。这最大限度地减少了外部混杂因素的影响，如合并症、合用药物、既往治疗、不同的组织学或肿瘤负担。

在代表侵袭性化疗敏感新诊断卵巢癌的HeyA-8原位模型和SKOV3。代表多重耐药或复发性卵巢癌的ip1原位模型，与紫杉醇/卡铂全剂量按时治疗对照组相比，总生存期和腹水形成减少。此外，生长因子pegfilgrastim和darbepoetin的使用显著提高了总生存期，并延缓了腹水形成的发生。我们假设，添加生长因子提高了小鼠耐受全剂量、准时化疗的能力，从而提高了总生存率和肿瘤反应。

这是一项量化剂量减少和治疗延迟影响的前瞻性研究在活的有机体内人卵巢癌模型。这项研究证实了在临床环境中直观地提出的建议;治疗延迟和剂量减少都会对治疗反应产生负面影响。这一新数据可用于帮助确定紫杉烷/铂类药物在治疗新诊断和复发卵巢癌中的全剂量和准时剂量的重要性。此外，该研究表明，前瞻性使用生长因子，特别是pegfilgrastim，与紫杉烷/铂方案联合使用可改善肿瘤反应和最终的总生存期。

确认

该研究由Amgen Oncology, INC.的无限制研究基金赞助。

版权所有OAT。版权所有

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