摘要
来自陆地植物和海洋生物的物质一直被认为是生物活性物质的重要来源。这导致了治疗人类疾病的各种药物的发展,例如,除其他外,许多抗高血压、降糖药、心血管药、抗生素和抗肿瘤药。最近,以无数昆虫种类为代表的惊人的生物多样性已经被认识到,可以产生同样特殊的具有治疗潜力的生物活性化学物质来源。这些化合物中有许多是非常有效的防御和捕食化学物质,使昆虫得以存活数亿年,并多样化到今天已知的无数不同种类。由于其中一些化学物质具有重要的药理特性,它们是新药发现和开发项目的有趣候选药物。一些例子是具有微杀伤、细胞毒性、细胞溶解、凋亡、抗血管生成或抗凝血特性的物质。本文阐述了昆虫生物活性化合物作为先导化合物在开发新疗法中的重要意义。
关键字
昆虫,生物活性化合物,新结构,独特机制,新药的发现和开发
简介
今天,生活在发展中国家的大约80%的人口仍然在很大程度上依赖自然来源的物质,特别是具有药用特性的植物,以获得日常保健[1,2]。世界工业化地区其余20%的个人在25%的情况下使用直接从天然产物中提取的药物[1,2]。这强调了生物多样性对传统医学系统和现代对抗医学实践的重要性。
许多突破性的治疗方法都是通过追踪从植物、微生物和海洋物种中提取的具有药用价值的天然来源而开发出来的[3,4]。一些例子是来自毛地黄的心脏糖苷地高辛洋地黄马缨丹玄参科用于治疗某些心脏疾病[5];从亚马逊植物中提取的肌肉松弛剂D-tubocurarine本文结合toxiferal .(马钱科)和Chondrodendron tomentosuml .(防己科)[6];在法国丁香galegine化学结构的基础上合成的降糖药二甲双胍Galega officinalisl .(豆科)[7];真菌中的抗生素青霉素青霉菌chrysogenumThom, 1910(毛蝇科)[8];强大的止痛剂唑可肽是根据锥螺毒液中的螺毒素制成的圆锥geographicus林奈,1758年圆锥占星家林奈,1758(孢子科)[9];以及新型抗肿瘤药曲培丁(Yondelis®)最初是从加勒比海海鞘中分离出来的Ecteinascidia turbinataHerdman, 1880 (Perophoridae)[10]。
然而,与植物和海洋物种相比,动物王国,特别是昆虫(昆虫林奈,1758),至少代表着同样丰富的生物活性化合物,具有潜在的有用的治疗特性。昆虫是地球上最多样的动物群体,生物量最少260万,最多780万个体[11,12],并在各种各样的陆地、淡水,甚至一些海洋栖息地定居[11,12]。因此,以平均550万只昆虫个体为例,这类动物包含了地球上现存动物约777万的70%以上[11,12]。
在分类学上,昆虫是节肢动物亚门六足纲中的一类无脊椎动物([11,12];框1).已灭绝的三叶虫和现存的螯龙(如。、蜘蛛和蝎子)、多足纲(如。、蜈蚣及千足虫)及甲壳纲(如。如龙虾、螃蟹和虾)也属于六足纲([11,12];方格1)。昆虫包括约950,000个不同的种类,分为大约30个目[11,12]。Mantophasmatodea(角斗士目)、Grylloblattodea(冰爬行目)和Zoraptera(天使目)仅有24 ~ 32种[11,12]。另一方面,物种丰富的目,例如直翅目(如。、蚱蜢、蝗虫、蝈蝈儿和蟋蟀)、双翅目(苍蝇)、半翅目(昆虫)、膜翅目(如。、黄蜂、蜜蜂、蚂蚁及锯蝇)、鳞翅目(如。鞘翅目(甲虫)大约由25,000到400,000种不同的物种组成[11,12]。
框1。昆虫在动物界的分类学地位(基于Gullan PJ, Cranston PS, 2014)
动物王国——动物
节肢动物门-节肢动物
亚门三叶虫亚门
三叶虫纲-三叶虫(已灭绝)
亚门螯肢动物门
蛛形纲-蜘蛛、蝎子等
裂口纲-马蹄蟹
碧蛛纲-海蜘蛛
亚门多足纲
足足纲-蜈蚣纲
双足纲-千足纲
保足纲-千足虫的姐妹类群
辛门纲-类似蜈蚣
亚门甲壳纲动物
鳃足纲-盐水虾等。
盲足纲-盲甲壳纲
头虾纲-马蹄虾
颌足纲-藤壶、桡足类、鱼虱等。
介形纲种子虾
虾类-龙虾、蟹、虾等。
亚门六足类
昆虫纲-昆虫
食蛇纲-弹尾鱼等
昆虫的特征是坚硬的、有关节的几丁质外骨骼,它包裹着由三个融合部分组成的成虫身体,即。头部有一系列复杂的口器和一对触须,胸腔有三对腿,通常还有两对翅膀,腹部有消化器官和生殖器官([11,12];图1)。触角和口器可能都是从改良的行走腿进化而来的,在一些非常原始的物种中,翅膀可能减少或没有,变得没有功能或被用于不同的目的[11,12]。值得注意的是,许多其他节肢动物,如蜈蚣、千足虫、蝎子和蜘蛛也有关节骨架(所有节肢动物都是如此),但特征有很大的不同,最明显的是在成年阶段没有六条腿[11,12]。
图1所示。昆虫的基本体型(来自:http://www.earthlife.net/insects/anatomy.html)
昆虫可能是从一组甲壳纲动物[13]进化而来,最早出现在约4.8亿年前的奥陶纪[14]。目前存在的种类可分为翼形亚纲和翼形亚纲。Apterygota被认为是现存最原始的昆虫,由至少四个目组成,其特征是没有翅膀的成虫(如未成熟的阶段),没有经历过变形[11-14]。翼目昆虫包括有翅昆虫和次级无翅昆虫,可分为外翅目至少16目,内翅目至少9目[11-14]。Exopterygota的幼虫在向成虫的过渡过程中不进入蛹期,若虫通过蜕皮逐渐发育为成虫,已经与成虫相似,并在体外长出翅膀[11-14]。内翅虫产生的幼虫不像成虫,经历一个包括蛹阶段的复杂变形,并在化蛹过程中在体内长出翅膀[11-14]。
背景
昆虫物种通过各种触觉、视觉、听觉和化学信号与彼此以及周围环境进行交流[15,16]。这些化学信号被称为符号化学物或信息化学物,并传递信息,例如即将到来的威胁和新的食物来源[15,16]。昆虫化学物质的重要类群是信息素和化感物质[15,16]。信息素将信息从一个个体传递给同一物种的其他成员,包括性引诱剂、种内聚集信号、报警物质和追踪标记化合物[15,16]。化感物质从一种昆虫传递到(一)种不同物种的(一)成员,包括防御信号,如驱蚊剂和毒素以及化合物,以定位合适的寄主植物[15,16]。
许多种类的昆虫合成它们自己的化学物质,但其他种类的昆虫则从它们赖以为生的植物中获得这些物质[15,16]。其中一些化学物质,如生物碱、蟾二烯内酯、斑蝥素、氰化物和卡德内酯,作为强大的防御毒药,限制攻击者的行动[15,16]。这些化合物可以刺激、伤害、诱导呕吐、引起水泡,甚至杀死敌人[15,16]。另一些则起到驱蚊剂的作用,刺激捕食者的气味和味觉感受器,阻止它们捕食[15,16]。这些物质通常包括挥发性和活性的化学物质,如酸、醛、芳香酮、醌和萜[15,16]。有些昆虫使用防御性化学物质和驱蚊剂的组合,有些化学物质可以发挥多重作用[15,16]。
例如,当受到威胁时,泛热带白蚁亚科(白蚁科:白蚁科)的士兵会通过角状的正面突起[17]散发含有几种单萜烃的有毒液体。红斑猎蝽Platymeris拉达曼提斯Gerstaecker, 1873(半翅目:重翅蛾科)通过使用含有强效溶酶的有毒唾液来固定猎物,这种唾液会引起局部剧烈疼痛、血管扩张和水肿,并有助于猎物的外部消化。马来西亚木蚁的士兵Camponotus saundersiEmery, 1889(膜翅目:蚁科)从遍布全身的大下颌腺体中猛烈地释放出一种粘性的腐蚀性和刺激性物质,导致身体爆炸,从而使攻击者被毒素[19]吞噬。还有Brachinini Bonelli部落的投弹甲虫,1810年;Paussini有,1807;Ozaenini希望,1838;和Metriini LeConte, 1853(鞘翅目:鞘翅科)从它们的腹部向捕食者[20]的方向喷射滚烫、有毒和恶臭的醌类化合物。
还有三纹马铃薯甲虫的幼虫眼肌daturaphilaKogan和Goeden, 1970(鞘翅目:金蝇科)使用从它们的食物中产生的有毒的粪便盾牌,如夜莺,来阻止捕食者[21]。北美东部的笨蚱蜢Romalea microptera鱼腥草,1813(直翅目:鱼腥草科),当受到干扰时,它的胸腔会释放出一种气味难闻、味道难闻的泡沫混合物,由酚、萜和苯醌组成。当被带入蚁丘时,来自日本橡树蓝的毛虫Arhopala粳稻Murray, 1875(鳞翅目:灰蛾科)分泌了一种黏糊糊的甜甜的物质,这种物质可能改变了蚂蚁大脑的多巴胺信号,操纵蚂蚁来保护甚至纵容毛毛虫,而不是吃掉它们。
鉴于其作为警告信号和抗捕食者防御的有效性,某些昆虫化学物质的重要药理特性应有利于防治人类疾病。例如,上述还原毒液可以治疗人类的细菌感染[24]。蜂毒素(如蜂毒素)在蜜蜂叮咬后引起炎症,但这些化合物及其一些类似物已被报道在各种临床前模型中诱导免疫调节、细胞毒性和凋亡效应[25]。斑蝥素,一种来自水疱甲虫的防御性化学物质,可能代表着一种有前途的新型抗肿瘤药物[26]的先导化合物。
这些和更多的例子强调了昆虫衍生生物活性物质的药理学多样性及其潜在的治疗用途。本文介绍了来自这类动物的一些独特的生物活性化合物,它们的(假定的)作用机制,以及它们潜在的临床适用性,最后展望了探索这些物质的新药开发计划。这些化合物是根据它们遇到的昆虫的顺序进行分组的(表1)。昆虫的顺序是根据它们的大致进化复杂性进行排列的,最古老和最原始的类群排在第一位[13,14]。
表1。从昆虫中提取的具有潜在临床应用价值的生物活性化合物。昆虫的种类已经根据它们被分配的分类学顺序进行了分组,昆虫的分类已经根据它们的大致进化复杂性进行了排列,最古老和最原始的类群被排在了前面
(下文)订单 |
物种(家庭) |
生物活性化合物 |
(潜在)临床应用(s) |
直翅目 |
Brachystola麦格纳吉拉德,1854 (Romaleidae) |
Isocarbostyril生物碱 |
抗癌药物 |
等翅目 |
Pseudocanthotermes spinigerSjostedt 1900Nasutitermis cornigerMotschulsky 1855(白蚁科) |
Termicin和spinigerin |
抗菌和抗寄生虫剂 |
鞘翅目 |
狂犬病实验林奈,1758(芫菁科) |
斑蝥素和衍生品 |
抗癌药物 |
双翅目 |
Simulium vittatum有,1802(蚋科) |
Simukunin和类似物 |
抗凝血剂 |
鳞翅类 |
地区rapae林奈,1758 (Pieridea) |
Pierisins |
抗癌药物 |
膜翅目昆虫 |
的蜜蜂林奈1758(蜜蜂科) Lasioglossum laticepsSchenck 1870 (Halictidae) Vespulaspp。胡蜂属spp。,Provespaspp。(胡蜂科) 火红蚁布伦1972(蚁科) Pseudomyrmex triplarinus威德尔,1850(蚁科) |
蜂毒肽 Lassioglossins Mastoparans Solenopsin Myrmexins |
抗菌、消炎和抗癌药物 抗菌和抗癌剂 抗菌和抗癌剂 抗癌药物 类风湿性关节炎 |
直翅目植物的活性化合物
直翅目昆虫包括蚱蜢、蟋蟀和蝗虫等,在世界范围内共有235个亚科约27000种,是最大的昆虫类群之一[11,12]。他们的名字来源于希腊单词'昊图公司的意思是“异性恋”和“pteron的意思是‘翅膀’[11,12]。这些昆虫有着典型的圆柱形身体和适合跳跃的强壮而粗大的腿,许多物种通过相互摩擦翅膀或摩擦腿发出声音来进行交流[11,12]。
直翅目昆虫的某些种类是蛋白质的宝贵来源,是世界各地不同社会的饮食的一部分。其他药物则被纳入了诸如印度和巴西土著社区的传统医学实践中[27,28]。值得注意的是,墨西哥的土著居民已经使用蚱蜢的股骨来治疗肝病,大概是因为它们与人类的肝脏[29]相似。
直翅目以多种植物为食,包括有经济价值的农作物[30]。尤其是蚱蜢和蝗虫,自圣经时代以来一直被视为主要的害虫,它们经常以数百万只的群体攻击农田,在几小时内摧毁整个地区。另一方面,许多直翅目昆虫被各种微生物病原体以及许多爬行动物、鸟类和小型哺乳动物捕食,而某些寄生的双翅目昆虫和膜翅目昆虫则将卵产在直翅目昆虫[30]的卵或角质层中。
因此,直翅目昆虫已经发展出许多显著的化学防御机制来保护自己。例如,许多蚱蜢通过“吐烟”来击退捕食者,即。,通过将它们的刺激性或毒性消化液反刍到捕食者[31]。蝈蝈属的一种EugasterServille, 1838 (Tettigoniidae)在视觉刺激下会自动出血,并能向攻击者的方向准确喷出40厘米的血[31,32]。其他直翅目动物则用令人厌恶或有毒的allomons来强化它们的血细胞或内脏[33,34]。一些软腹蚱蜢(Romaleidae科)从成对的后胸呼吸向敌人释放防御性分泌物[31,32]。对直翅目植物所产生的化学物质的研究已导致鉴定出一些具有有趣生物活性的异碳虫酰生物碱。
Isocarbostyril生物碱
异碳苯乙烯类生物碱不含碱性氮原子,以羟基化的二苯蒽酮或异喹啉酮类结构表示[35,36]。它们最初是从白花蔷薇科植物中分离出来的,白花蔷薇科植物长期以来因其药用和毒性而被广泛使用。值得注意的是,早在古希腊,这种油就来自独角莲属植物等那喀索斯物种被用于治疗癌症[37]。特别是从多花楸科成员[35]中分离出的水仙苷、石蒜苷和潘蕉他汀在多种抗肿瘤活性中表现出有趣的活性在体外而且在活的有机体内模型[38-42]。
这些细胞毒性作用发生在不影响正常人类肺成纤维细胞[43]生长的浓度。例如,水仙苷在平均浓度为0.03 μM的治疗3天后,存活肿瘤细胞的数量减少了50%,而成纤维细胞[43]的平均浓度为7.5 μM。随后的机制研究表明,这些效应可归因于肿瘤细胞中选择性诱导核间体DNA碎片和死亡受体通路启动子caspases -8和-10的激活,而不是在正常的人成纤维细胞中[43-47]。这些观察结果表明,异碳styril生物碱可能是一类有前途的新型诱导细胞凋亡的抗癌药物。
作为探索陆生节肢动物作为新型和结构独特的抗癌药物的潜在来源的努力的一部分,德克萨斯蚱蜢Brachystola麦格纳Girard, 1854 (Romaleidae)(图2)也被证明含有异碳styril生物碱,尽管其水平低于在Amaryllidaceae[48]中发现的水平。分离出的化合物是水蕉素,水仙素,和umgeremine,它们可能是蚱蜢[48]的防御化学物质。特别是前两种化合物表现出明显的意义在体外而且在活的有机体内抗肿瘤效应,可与先前发现的植物源化合物[48]相比,强调了它们作为新型抗癌剂的潜在用途。
没有记录表明这一点b .麦格纳特别地或优先地以白花蔷薇科植物[49]为食。这表明这种昆虫通过自身的代谢产生异碳苯甲醚,考虑到它的生物量,可能是这些有前途的物质的可行替代来源。这一点尤为重要,因为到目前为止,这些化合物还无法通过具有成本效益的工艺合成。与此同时,几个研究小组正在努力获得新的异碳styril衍生物或类似物,用于进一步的临床前抗癌试验[35]。这类化合物不仅可以通过调节现有化合物的结构来产生,还可以通过进一步探索直翅目生物通过修饰或替代生化途径合成这类化合物的能力。
紫菀属生物活性化合物
昆虫目(希腊语,意为“躲避光线的昆虫”)包括9科约300属的约3000种白蚁,以及7科约500属的约4600种蟑螂[11,12]。以前,白蚁被认为是一个独立的目(等翅目),但相对近期的基因和分子证据强烈表明,白蚁与蟑螂有着密切的关系,蟑螂和白蚁都是从一个共同的祖先进化而来[11,12]。因此,白蚁被归类为等翅目下目,属于白蚁目[11,12]。
等翅目包括9科约300属约3000种白蚁[11,12]。这个下层秩序的名字来源于希腊单词'iso”和“pteron的意思分别是“相等”和“翅膀”,指的是四个翅膀的大小、形状和位置相似[11,12]。白蚁有时被称为白蚁,但它们与白蚁家族没有血缘关系,尽管白蚁的群落与蚂蚁(以及蜜蜂和黄蜂)一样,包括蚁后、工蚁和兵蚁等几个种姓[11,12]。它们是食腐动物,以死去的植物材料和纤维素为食,在除南极洲以外的所有大陆上都能见到它们[11,12]。它们的殖民地可以由数百万个个体组成,它们的蚁后可以活到50岁[11,12]。
几个种类的白蚁,例如白蚁科成员Globitermes sulphureus哈维兰德以及Neocapriterme taracua和Serritermitidae家族的成员已经发展出惊人的方法来保护它们的殖民地免受入侵者的入侵:它们进行自我毁灭,同时向攻击者释放丧失能力和/或有毒化合物[50-53]。此外,可能是由于它们的饮食习惯,许多种类的白蚁产生具有强大和广泛抗菌活性的物质,它们将这些物质储存在胃肠道的不同部位[54]。其中一些化合物可能是开发抗微生物和寄生虫感染的新药物的有趣候选药物。
Termicin和spinigerin
白蚁制品在一些传统医药系统中也有长期的用途,例如,作为一种由浸渍白蚁和蚁丘部分混合物组成的糊状物[27,55]。在一些传统的非洲医学系统中,这种糊被煮沸并局部应用,以防止外部伤口感染,并摄入治疗内出血[27]。在印度的阿育吠陀中,煮熟的膏体被用作治疗溃疡、风湿病、贫血、疼痛和健康衰退的药物[27,55]。有趣的是,在某些非洲国家,白蚁还被用作医疗器械。为了将药物注入皮下,允许白蚁咬入患者涂有药物的皮肤区域,从而有效地将药物注射到皮下[55]。
最近的一些研究表明,至少在这些传统用途中,有一部分的治疗效果可能要归功于昆虫产生的抗生素[56,57]。其中包括白蚁科唾液腺中的抗菌肽白蚁素和spinigerinPseudocanthotermes spinigerSjöstedt, 1900[58]和Nasutitermis cornigermottschulsky, 1855(图3)[59]。它们的天然功能可能是通过破坏微生物和寄生虫的细胞膜[60]来杀死大量的微生物和寄生虫[54,60]。
图2。德州蚱蜢Brachystola麦格纳吉拉德,1854(直翅目:直翅蝗科)。来自:http://www.naturalista.mx/observations/1921224
图3。锥头白蚁Nasutitermes cornigerMotschulsky, 1855(白蚁科:白蚁科)。来自:http://toutunmondedansmonjardin.perso.neuf.fr/EN/pages_EN/nasutitermes_sp._EN.htm
不出所料,白藜芦醇表现明显在体外对几种真菌以及各种革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌[58]的活性。值得注意的是,一种煎煮的白蚁n corniger与抗生素新霉素、庆大霉素、红霉素协同作用大肠杆菌而且金黄色葡萄球菌包括多药耐药菌株[58,61,62]在内的细菌,可能是通过抑制细胞质膜中的药物流出泵[59]。此外,据报道,spinigerin通过caspase独立途径诱导凋亡样细胞死亡利什曼虫(利什曼虫)donovani不影响宿主巨噬细胞的寄生虫[63]。
总之,这些观察结果表明,白蚁产品——包括白蚁素和spinigerin——可能是克服细菌对抗生素耐药性和对抗内脏利什曼病等寄生虫感染的前所未有的方式。因此,对这些化合物的潜在用途进行详细评估是有必要的。
鞘翅目生物活性化合物
鞘翅目甲虫约有40万种,分为4个亚目,约500科和亚科[11,12]。这群昆虫的名字来源于它们有鞘的翅膀,源自希腊单词'koleos'鞘'和'pteron'代替' wing '[11,12]。鞘翅目是动物界中最大的目,约占已知生命形式的25%,约占已描述昆虫种类的40%[11,12]。它们表现出特别坚硬的外骨骼和坚硬的前翼[11,12]。外骨骼由许多钢板通过细缝线连接而成,因此为动物提供了灵活性[11,12]。
除海洋和北极地区外,鞘翅目昆虫在地球上的各种生境中都有定居[11,12]。它们通常以真菌、有机碎片和其他无脊椎动物为食,但也以包括农作物在内的植物为食[11,12]。科罗拉多马铃薯甲虫Leptinotarsa decemlineata比如,1824(金龟子科)和铃象甲Anthonomus茅例如,Boherman, 1843 (Curculionidae)是臭名昭著的美洲主要农业害虫[64]。另一方面,各种瓢虫(科瓢虫科)捕食农业害虫,如蚜虫、蚧虫和蓟马,被认为是有用的[11,12]。
许多鞘翅目昆虫又是各种鸟类和哺乳动物的猎物[11,12]。因此,它们发展出了广泛的防御性化学物质,使自己对捕食者来说不可口,甚至有毒[15,16]。这些物质有些是它们自身代谢的产物,有些则是它们所食植物的次生代谢产物[15,16]。有毒物质可以通过非凡的技术释放出来,例如甲酸喷射和前面提到的滚烫的有毒醌类化合物,从很远的地方喷洒在潜在的捕食者身上。
不那么壮观但同样有效的是许多鞘翅目昆虫的刺激性和/或起泡的化学防御,如斑蝥素[66]。这种物质表现出独特的药理特性,成为各种新药发现和开发项目的主题[67]。其一些自然产生的衍生物和化学修饰的类似物也同样如此,如斑蝥酰亚胺[67-69]、斑蝥酰亚胺[70,71]、帕拉索宁[71]和去甲基化斑蝥素类似物去斑蝥素[72]。
斑蝥素和衍生品
斑蝥素是一种萜类化合物,存在于该属几种水疱甲虫的干燥和研磨体中Mylabris而且狂犬病(墨梨科),尤指翠绿色的l .实验林奈,1758年(图4)[67,73]。它是由雄性产生的,在交配时把它给雌性,以覆盖卵,作为抵御捕食者的一种防御[67]。斑蝥素也被称为西班牙蝇,在许多社会中长期作为壮阳药使用[67,73]。然而,这种化合物的局部使用或摄入具有引起毒性的巨大风险,包括阴茎勃起甚至死亡[67,73]。
图4。斑蝥的狂犬病实验林奈,1758(鞘翅目:鹬科)。来自:http://www.terrarium.com.pl/326-zwierzeta-jadowite-i-trujace-w-otoczeniu-czlowieka/
斑斑草素外用也被用于治疗各种皮肤病,如疖和疣,特别是在传统的中国和越南医学中[74]。自20世纪50年代以来,在美国也被用于治疗疣和传染性软疣,这是一种由痘病毒引起的儿童常见病毒性疾病,表现为小而硬的圆顶状脐状丘疹[75]。这导致其目前获得了美国食品和药物管理局(FDA)的批准,“仅在专业办公环境中局部使用”,用于治疗疣和其他皮肤问题[76]。
最近的细胞培养和动物研究表明,catharidin能有效地抑制各种人类癌细胞的生长在体外而且在活的有机体内(77 - 79)。这些发现可能是通过p53途径诱导细胞凋亡,引起氧化应激和DNA损伤[80-83]。随后是涉及线粒体固有途径的caspase-9和caspase-3通路的激活[80-83],以及G2/M细胞周期阻滞[84]。
许多研究表明,斑蝥素的肿瘤生长抑制特性可以归因于,至少部分,抗血管生成活性。斑蝥素及其衍生物在各种异种移植小鼠模型中抑制内皮细胞的增殖、迁移和侵袭,以及毛细血管样结构的形成[85-88],以及肿瘤生长和血管生成[85-89]。此外,去甲斑蝥素治疗干扰血管发育的信号通路,可能是通过抑制这些通路关键元素的磷酸化[86,91,92]。这导致微血管密度降低,促血管生成因子如血管生成素-2[88]的表达减少,抗血管生成因子如血栓反应蛋白和金属蛋白酶组织抑制剂[89]的表达上调。值得注意的是,去甲斑蝥素还抑制血管生成拟象[89,90],这是抗血管生成抗癌药物治疗失败的重要原因。
这些观察结果背后的机制可能包括,至少部分地,对丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶活性的有效和选择性抑制,特别是1型蛋白磷酸酶和2a型蛋白磷酸酶活性的抑制[67,93,94]。蛋白磷酸酶与蛋白激酶一起,作为许多细胞内信号通路的调节剂,包括参与细胞周期进程、凋亡、细胞生长和血管发育的信号通路,分别在这些通路中充当主要的“开”和“关”开关[77,84,85]。显然,直接或间接操纵蛋白质磷酸酶所代表的“关闭”开关可能是控制癌症的一种有吸引力的策略。在这方面,蛋白磷酸酶2a已被确定为主要血癌的肿瘤抑制因子[95]。因此,catharidin及其衍生物可能是一类非常有前途的新型抗肿瘤药物先导化合物。
斑蝥素的半衰期较短,毒性大(主要对肾脏和骨髓)[67],水溶性差,口服生物利用度低[67],阻碍了其作为抗癌药物的临床评价。通过将斑蝥素配制为钠盐(商业上称为Qinin),解决了水溶性差的问题®),在中国主要评估其对各种疾病的疗效,包括实体瘤[96]。在一项这样的研究中,加入了秦宁®在70名胃癌患者的队列研究中,化疗并没有产生更多的反应,但引起了明显较少的化疗相关副作用[97]。生物利用度低和毒性大的问题可以通过递送用固体脂质纳米颗粒包裹的斑蝥素来解决[98],这将使药物接近靶点,提高其抗肿瘤疗效,对正常组织的毒性更小。
与此同时,人们正在评估从水疱甲虫中提取的其他生物活性物质,以寻找比母体化合物具有更好药理性能的抗肿瘤斑蝥素。结果分离和鉴定了中华水疱甲虫中的斑蝥酰亚胺m . phalerata帕拉斯(Meloidae),其蛋白磷酸酶1和蛋白磷酸酶2a抑制活性与斑蝥素相似[67,68,77,99]。此外,斑蝥素的结构修饰已导致几种斑蝥素酰亚胺具有保留的抗癌活性,但对非癌细胞的毒性较小[99]。
特别是去斑蝥素,除了抑制血管生成外,还表现出有趣的特征[87,91,92]:它选择性靶向癌细胞,而引起的毒性比斑蝥素小[100];它通过抑制超音hedgehog信号和p -糖蛋白表达来克服培养的乳腺癌细胞的多药耐药[101-103];它调节癌症干细胞自我更新途径[104,105];它具有化学预防作用[106,107];它还减少了辐射的副作用[108,109]。这些令人鼓舞的结果继续使鞘翅目昆虫及其生物活性产物成为活跃在新药发现和开发领域的药理学家、临床化学家、分子生物学家和化学生态学家高度关注的对象。
双翅目生物活性化合物
双翅目的昆虫目包括所谓的真蝇,包括大约12万种被描述的物种,分为两个亚目[11,12]。双翅目包括许多常见的昆虫,如蚊子、摇蚊、家蝇、沙蝇、蚊蚋和吹蝇,它们在除极地以外的所有陆地生态位中都有发现[11,12]。他们的名字来源于希腊单词'迪'代表' two '和'pteron,因为它们只用前翅来飞行,后翅作为平衡器官,被称为笼头。这种昆虫的其他显著特征是它们的头部可移动,有一对大复眼,口器设计用于刺穿和吮吸或舔吸[11,12]。
某些双翅目蝇类,如采叶蝇(农蝇科)、果蝇(Newman家族,1834和Drosophilidae Róndani, 1856)和胆蠓(Cecidomylidae家族)是重要的农业害虫,而其他蝇类,如采采蝇(Glossinidae Theobald家族,1903)攻击牲畜,造成重大经济损失[11,12]。还有一些蚊子(Meigen库蚊科,1818)是许多传染病的媒介,如疟疾、登革热、基孔肯雅热、寨卡病毒、西尼罗河病毒、黄热病和脑炎[110]。另一方面,双翅目昆虫可能是膜翅目昆虫之后最重要的传粉昆虫,尤其是在潮湿和寒冷的环境中[11,12]。
许多成年雌双翅目昆虫以脊椎动物的血液为食,并将其作为产卵的蛋白质来源[11,12]。为了达到这个目的,它们用锋利的针尖刺穿受害者的皮肤,将复杂的唾液成分鸡尾酒插入伤口,其中包括抗凝血剂、血小板聚集抑制剂、抗炎物质、免疫调节成分和血管扩张剂等一系列抗凝血因子[111-115]。这些物质通过帮助克服宿主对失血、炎症反应、血流中断和进食部位血凝的防御,促进血液摄取[111-115]。
因此,几个世纪以来,双翅目昆虫一直被东方医学的从业者用来预防血栓[116]。随后对这些物质的研究导致,除其他外,西木昆宁可能代表一类新型强效抗凝血剂的先导化合物。
Simukunin和类似物
凝血是一个复杂的过程,几乎在组织损伤后立即发生,包括血小板聚集在损伤部位形成血栓[117]。这是通过同时激活主要由丝氨酸蛋白酶组成的酶级联来实现的,最终导致纤维蛋白链的形成,从而加强血小板栓[117]。简单地说,组织因子(TF)是存在于内皮下组织和白细胞中的一种蛋白质,它与被激活的凝血因子VII (FVIIa)结合,之后TF/FVIIa复合体激活X因子(FX)产生Xa因子(FXa)[117]。然后FXa在钙和磷脂存在的情况下与活化因子V结合,从凝血酶原产生凝血酶[117]。凝血酶作为丝氨酸蛋白酶,除其他外,将可溶性纤维蛋白原转化为不溶性纤维蛋白链[117]。凝血的负调节因子主要是蛋白酶抑制剂,包括组织因子途径抑制剂(TFPI)[118],可抑制FXa的形成[118,119]。
如前所述,吸血节肢动物的唾液中也会产生抗止血因子,通过干扰宿主的止血反应来促进吸血[111-115]。从节肢动物中分离到多种抗凝因子,包括在鹿蜱唾液腺中鉴定的140个氨基酸的ixolaris蛋白和308个氨基酸的penthalaris蛋白Ixodes scapularis例如,1821(硬蜱科:硬蜱科)[119,120]是莱姆病的媒介[120,121]。这些蛋白质与FX和FXa紧密结合,强烈抑制TF/FVIIa复合体,从而形成凝血[119,120]。
在雌性吸血黑蝇的唾液腺中也发现了具有抗凝血酶、FXa和FV活性的强抗凝血因子Simulium vittatumLatreille, 1802(蚋科)(图5)[122-125]。美国vittatum是线虫的重要媒介吗盘尾属肠扭结Bickel, 1982(盘尾丝虫病),盘尾丝虫病或河盲症的病原体[126]。在苍蝇唾液中发现的一种抗凝剂是多肽simukunin[127],它可以通过抑制FXa[128]有效阻断血凝级联。Simukunin在预防血栓形成方面似乎与肝素一样有效,但与肝素不同的是,它可能不会引起过敏反应或血小板免疫攻击引发的血小板减少[128]。重要的是,该物质还能抑制丝氨酸蛋白酶弹性蛋白酶和组织蛋白酶G,并显示出令人鼓舞的抗炎性能[128],在对抗血栓形成和限制炎症反应引起的组织损伤方面比肝素更有好处。
图5。黑色的飞Simulium vittatum柳蝇,1802(双翅目:柳蝇科)。来自:http://bugguide.net/node/view/624421/bgpage
从吸血昆虫唾液腺中提取的其他具有潜在治疗价值的抗凝剂有表菌素-15、按蚊素和硝基磷素-2。表列蛋白15是由马蝇产生的Tabanus么麦格雅,1855年(双翅目:虻科)——丝虫病媒介[129]——通过干扰血小板膜上整合素的功能来抑制血小板聚集[130]。按蚊素是在中美洲和非洲双翅目动物中发现的一种6342.4-Da肽按蚊albimanus魏德曼,1820(库蚊科)[131]冈比亚按蚊Giles, 1902[132],分别与凝血酶紧密结合[131,132]。氮磷蛋白-2(或促生素S)是接吻虫体内一种20 kda的脂质Rhodnius prolixusStål, 1859(半翅目:雷蝇科)[133],与FIX或FIXa有高亲和力[134,135],并产生一氧化氮,导致血管扩张和抑制血小板聚集在喂食部位[136,137]。
显然,我们对包括双翅目动物在内的节肢动物唾液腺中成分的化学结构和机制的理解的进步,可能有助于开发需要使用抗凝剂的疾病的新治疗形式,如中风、心血管阻塞、深静脉血栓和肺栓塞[117]。与此同时,研究发现ixolaris可阻断几种人癌细胞系中促血管生成物质的胞内信号通路,同时抑制裸鼠肿瘤细胞移植物的增殖、转移和血管化[138-140]。显然,ixolaris除了有用的抗凝血特性外,还具有显著的抗血管生成特性。这是否也适用于上述双翅目动物的唾液腺中的物质,包括美国vittatum-必须在未来的研究中验证。
鳞翅目生物活性化合物
昆虫目鳞翅目共有126科46超科约18万种,包括飞蛾和蝴蝶[11,12]。这类昆虫约占地球上已描述物种总数的10%[11,12],与双翅目、鞘翅目和膜翅目一起,是地球上最大的生物目[11,12]。“鳞翅目”这个名字来源于希腊单词“lepidos'表示' scale '和'pteron’是‘翅膀’的意思,指的是覆盖在这些昆虫尤其是翅膀上的鳞片,使它们具有不同寻常的颜色和图案[11,12]。这些颜色和图案帮助动物进行伪装和模仿,并作为信号传递给竞争对手和潜在的配偶[11,12]。
鳞翅目分布在除南极洲以外的所有大陆上,大多栖息在与开花植物相关的陆地栖息地[11,12]。在这些生态系统中,许多鳞翅目动物物种作为传粉者发挥着重要作用[11,12]。这导致了蝴蝶饲养的实践,即在温室中商业化繁殖蝴蝶为作物授粉[141]。另一方面,飞蛾和蝴蝶是鸟类、小型哺乳动物和爬行动物的猎物[11,12]。特别是幼虫——从寄主植物附近或寄主植物上产下的卵孵化出来的毛虫,经常对农作物造成相当大的破坏[142]——很容易成为攻击者的猎物[11,12]。它们通过伪装或模仿来保护自己,但也通过产生有毒物质来保护自己,这些有毒物质有时来自它们所捕食的植物的次生代谢物[15,16]。其中一些化学物质具有有趣的药理特性。
Pierisins
与许多其他昆虫种类相似,鳞翅目昆虫长期以来被用于各种传统的医药系统。例如,中美洲土著人民煮蚕蛹——蚕蛾的幼虫家蚕林奈,1758年(Bombycidae) -治疗中风,失语,支气管炎,肺炎,惊厥,出血和多尿。在印度的阿育吠陀中,麻疯树的幼虫Stomphastis thrausticaMeyrick, 1908(细蝽科)-属植物的主要害虫麻疯树L.(大戟科)[143]-被煮沸和研磨成糊状,局部应用于诱导泌乳、退烧和放松紊乱的胃肠道[55]。
最近,一系列被命名为pierisin-1a和-1b的蛋白质以及pierisin-2到-5已经在该属蝴蝶的成虫和蛹中被发现地区(Pieridea)包括卷心菜蝴蝶p . rapae林奈,1758年(图6)[144-147]。pierisin-1对将卵插入体内的寄生蜂的卵和幼虫的有害影响p . rapae蛹[148]表明,这些化合物具有抵御微生物和/或拟寄生物的化学防御功能。
图6。卷心菜的蝴蝶地区rapae林奈,1758(鳞翅目:鳞翅目)。来自:http://www.amateuranthecologist.com/2015/12/a-year-of-pollinators-moths-and.html
后续在体外研究表明,pierisins -1和-2在各种人类癌细胞系中诱导了显著的细胞毒性和凋亡效应[144,147,149-152],并抑制了BALB/c裸鼠移植的HeLa细胞的生长[153]。凋亡的诱导通过涉及Bcl-2和caspases的线粒体途径发生[152,153]。
值得注意的是,pierisin-1 mRNA的表达在蛹成熟过程中增加,在后期蛹中高表达,其蛋白产物在脂肪体中积累,并在化蛹过程中持续存在[154,155]。这些观察结果表明,pierisin-1在蛹的变态过程中通过去除不必要的细胞发挥了关键作用。因此改变p . rapae蛹长成成虫,为其可能引起细胞凋亡的能力提供了支持。
其他研究表明,每个pierisin亚型都包含一个单(adp -核糖)转移酶域和受体结合域[146],这些化合物能够催化adp -核糖从NAD共价转移到DNA中鸟嘌呤碱基的N-2位置[151]。这导致每个pierisin-1分子产生超过106个adp核基化DNA加合物[154]。这些观察结果表明,pierisins的细胞毒性和凋亡作用是由鸟嘌呤特异性adp核基化DNA加合物的形成介导的。
总的来说,pierisins及其衍生物,最初被描述为新的DNA修饰毒素,可能通过与DNA形成加合物后激活细胞凋亡在癌症治疗中发挥重要作用。
膜翅目植物的活性化合物
膜翅目是昆虫的第三大类群,包括超过15万种已描述的物种,包括蚂蚁、蜜蜂、黄蜂(包括大黄蜂)和锯蝇[11,12]。骑士团的名称源自希腊单词'处女膜”和“pteron,表示这类昆虫的一个关键特征,即。相连的后翅和前膜质翅[11,12]。膜翅目昆虫(至少是雌性)的另一个典型形态特征是产卵器的存在,用于将卵插入宿主或难以进入的地方[11,12]。在许多物种中,产卵器被改造成毒刺,从底部产卵,而不是从尖端产卵,后者只用于注射毒液以使猎物动弹不得或防御[11,12]。
除了极端寒冷、偏远和不适宜居住的地方,膜翅目昆虫已经占领了地球上所有的陆地栖息地[11,12]。作为一个群体,这些昆虫有广泛的食性。有些是食草动物,主要以树叶为食;蜜蜂以花蜜和花粉为食;刺黄蜂为幼虫提供固定的猎物;某些种类的幼虫是拟寄生物,在卵在受害者体内孵化后以瘫痪的猎物为食[11,12]。
许多膜翅目昆虫的毒液是许多生物活性化合物的来源,这些化合物的进化是为了捕获猎物和防御微生物、竞争群体和捕食者[157]。毒液通常由生物活性胺的复杂混合物组成,包括血清素、组胺、酪胺、多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素;产生疼痛的肽,如激肽;以及多种水解酶,如蛋白酶、透明质酸酶、磷酸酶、核苷酸酶和磷脂酶A;以及过敏原和神经毒素[156]。
许多种类的蚂蚁在其胸腔的包膜腺中产生这些化合物,并将其作为广谱抗菌剂来防止蚁群内的感染[157]。大多数蜜蜂和黄蜂(包括大黄蜂)的毒液也含有抗菌肽[158-160]。膜翅目昆虫的另一种化学防御包括蜜蜂的毒液的蜜蜂Linnaeus, 1758 (Apidae)(图7)[161],其中含有蜂毒素,一种激发红细胞溶血的强力清洁剂[162]。黄蜂(Vespinae亚科)用它们的毒液麻痹和杀死猎物或保护巢穴[163]。
图7。蜜蜂的蜜蜂林奈,1758(膜翅目:蜂科)。来自:http://www.insectimages.org/browse/detail.cfm?imgnum=2116051
考虑到膜翅目昆虫毒液的效力和它们对分子目标相对较高的选择性,可以理解这些物质在不同的文化中已经被用于医学数百年了。例如,中医建议食用可食用的黑蚁Polyrhachis蚂蚁体内Roger, 1863 (Formicidae)增加生殖力和生育能力,延长寿命,延缓衰老,提高智力[164]。最近的研究表明,这种膜翅目植物的提取物和组分具有令人鼓舞的镇痛和抗炎活性[165]。此外,中美洲土著居民通过红收获蚁的直接叮咬引起免疫反应Pogonomyrmex barbatusSmith, 1858 (Formicidae)——它会引起局部炎症,并作为抗凝血剂[29]——对抗关节炎、风湿病、多神经炎、脊髓灰质炎和哮喘[29]。他们还使用行军蚁士兵(蚁科)作为缝线,将伤口的边缘固定在一起[29]。为此,研究人员允许蚂蚁咬伤伤口的边缘,然后取出它们的胸腔和腹部,让头部将伤口边缘固定在一起。后来,人们发现蚂蚁唾液腺分泌物中的抗生素有助于愈合[29]。
因此,从蜜蜂、黄蜂和蚂蚁的毒液中提取的生物活性化合物是开发针对人类疾病的新疗法的有前途的先导化合物。其中一些化合物包括蜂毒素和来自蜜蜂物种的激光色素;黄蜂属的Mastoparan;螺线管菌素A和类似物以及蚂蚁物种的金娘素。
蜂毒肽
产品从蜜蜂例如蜂蜜、蜂胶、蜂王浆和蜜蜂面包已经在世界各大洲的蜂疗中使用了几个世纪[29,166]。蜂毒也是如此,蜂毒是几种生物活性蛋白和神经递质(如磷脂酶A2和B、透明质酸酶、血清素、组胺、多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素)的复杂混合物,其中一些可促进毒化的临床体征和症状[167]。蜂毒及其几种成分的有益特性早已为人们所知,并在东方传统医学中被广泛用于缓解疼痛和治疗炎性疾病,如风湿性关节炎、多发性硬化症和肌腱炎[168]。为了达到这些目的,蜜蜂的毒液是通过活刺、注射毒液和毒液针灸来注射的[168]。
蜂毒还被用于治疗癌症[169]、皮肤病[170]甚至帕金森氏症[171]。此外,一种名为Apitox®的纯化蜂毒制剂已被FDA批准为皮下注射产品,用于缓解类风湿性关节炎、肌腱炎、滑囊炎和多发性硬化症相关的疼痛和肿胀[172]。一些临床研究的结果为这一决定提供了一些支持[173,174]。
蜂毒的主要成分之一是蜂毒素,这是一种由26个氨基酸组成的两亲线性肽,其中一个氨基端区主要是疏水的,另一个羧基端区是亲水的[175]。因此,它是水溶性的,但却能自发地与天然和人工膜结合[176,178]。这一特性使蜂毒素在细胞膜中积累,破坏其磷脂骨架,导致细胞裂解[162,175,177]。值得注意的是,蜂毒素不仅能诱导大量质膜的裂解,还能诱导线粒体等胞内膜的裂解[176-178]。蜂毒素是磷脂酶A2的强大刺激剂,磷脂酶A2也存在于蜂毒中,这两种物质的协同作用加强了前者化合物启动的细胞溶解和细胞毒性作用[189]。
这些事件可能导致从受损细胞中释放其他有害化合物,如白细胞中的溶酶体酶、血小板细胞中的血清素和肥大细胞中的组胺[167]。然而,大量临床前研究也表明,蜂毒素可能引起多种药理作用,包括抗菌作用[180,181]、抗病毒特性[182,183]、抑制癌细胞生长[184,185]、抑制癌细胞转移[186]、干扰血管生成[184,187,188]、诱导凋亡作用[189]、放射增敏作用[190]、免疫抑制作用[191]、抗炎作用[192,193]以及抗动脉粥样硬化作用[194,195]。
所有这些行动背后的确切机制仍有待阐明。然而,这种膜活性肽的抗菌作用和潜在的抗癌功效可能与磷脂酶A2激活后的细胞溶解、血浆和亚细胞膜中气孔或扰动的诱导以及凋亡通路的激活(如由caspase和金属蛋白酶介导的通路)有关[25,162,196]。另一方面,据推测其抑制磷脂酶A2的能力[192]表明,美利菌素可能对炎症、风湿病和动脉粥样硬化疾病有用。
尽管实验室数据令人鼓舞,但到目前为止,市场上还没有官方批准的以美菌素为基础的人用医疗产品。各种研究都集中在细菌和病毒感染、类风湿性关节炎和动脉硬化等炎症和癌症等领域的应用[162,196]。尽管将所有这些可能性转化为治疗应用还很遥远,但这些观察结果强调了美菌素的治疗前景。
Lasioglossins
激光血红蛋白是在群居蜜蜂的毒液中一系列的三个结构相关的十五肽Lasioglossum laticepsSchenck, 1870 (Halictidae)(图8)[197]。激光球蛋白I在十二烷基磷胆碱胶束的膜样环境中采用α-螺旋结构,极性侧链沿一侧排列,疏水残基沿螺旋膜的另一侧排列[198]。因此,与mellitin[162,175-178]相比,激光色素是膜活性的两亲性结构,具有吸附、插入、跨越细胞膜双分子层与细胞质成分相互作用的能力[198]。
图8。野生蜜蜂Lasioglossum laticepsSchenck, 1870(膜翅目:膜翅目)。来自:http://www.naturspaziergang.de/bienen - 2. htm
其结果是对生物膜的扰动,其方式可与菌素相媲美[198,199]。除了引起膜的不稳定外,激光色素还可能与DNA紧密结合[198]。这些作用可能是它们对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌具有强大的抗菌活性而不引起大量溶血和肥大细胞脱颗粒,以及对各种癌细胞株的细胞毒性活性的原因[197]。随后的研究表明,激光血红蛋白也表现出令人鼓舞和迅速在体外对几个活动假丝酵母物种[199]。
这些观察结果表明,激光血红蛋白可能是开发抗细菌和真菌感染的新有效药物的有前途的先导,也可能是治疗癌症的药物。它们不寻常的作用机制——扰乱细胞膜的结构,也许还有DNA的结构——可能阻止耐药微生物菌株的出现(也许还有耐药癌细胞的出现)。
Mastoparans
Mastoparans是小黄蜂(小黄蜂科)[200]和几种大黄蜂(属昆虫)的毒液中的四肽胡蜂属而且Provespa(图9)[201]。与mellitin和lasiosins一样,mastoparans具有疏水性和亲水性结构域[202],该结构域提供了它们与前一种化合物相似的两栖性特征,以及破坏或引起生物膜气孔的能力[203,204]。
图9。小蜂属(膜翅目:小蜂科)。来自:http://www.capetowninvasives.org.za/project/animals/species/vespula-germanica
近几十年来的大量研究表明,mastoparans具有重要的药理特性[163],包括质膜不稳定后的细胞溶解[205];直接与G蛋白相互作用的跨膜信号干扰[203,206-208];诱导细胞凋亡后,磷脂酶的刺激和动员钙2 +来自线粒体和肌浆网[209-212]。
这些特性可能与临床前研究中看到的mastoparans的抗菌研究和抗病毒效果有关[213-216]。此外,Mastoparans还显示出显著的抗肿瘤活性在体外[203218219]和在活的有机体内[220]。据推测,这些细胞毒性作用的主要机制是线粒体高导通透性过渡孔的打开引发线粒体通透性转变,从而导致坏死和凋亡[209-212]。然而,这些化合物用于抗癌时引起的毒性可能特别涉及正常组织中的线粒体通透性转变[221]。如果这是正确的,这些副作用可能会通过更特异性地将mastoparans递送到脂质体制剂包裹的肿瘤细胞线粒体而最小化[221]。
同时,一些具有保留药效但改进药理特征的mastoparan类似物已被生产出来。例如,与mastoparans相比,mitoparans具有更强的两亲性[222],以及选择性结合肿瘤细胞粘附分子的能力[223]。此外,在巴西黄蜂的毒液中还发现了许多其他的乳齿菌肽,称为polybia-MPI、polybia-MPII和polybia-MPIIIPolybia保利斯塔人Ihering, 1896 (Vespidae)[224,225]。Polybia-MPI通过与膜磷脂相互作用后在质膜上产生气孔,抑制了培养的前列腺癌和膀胱癌细胞以及多药耐药白血病细胞的生长[226]。重要的是,这种化合物对正常小鼠成纤维细胞的细胞毒性大大降低[226],这表明它对恶性细胞具有一定的选择性。Polybia-MPII和polybia-MPIII引起大鼠肥大细胞和红细胞的明显裂解,对革兰氏阳性和革兰氏阴性菌均显示抗菌活性[228]。
这些发现是令人鼓舞的,并表明这种机制独特的mastoparans有一天将被纳入日常临床实践,用于治疗微生物感染和癌症等。
Myrmexins
热带魔鬼树蚂蚁Pseudomyrmex triplarinus威德尔,1850(蚁科)(图10)与南美属树木共生Triplaris并保护它们免受其他昆虫和动物的捕食[228]。蚂蚁的领地意识很强,它们的蛰刺非常痛苦[229]。毒液具有很强的磷脂酶活性和中等溶血活性[229]。根据民间传说,某些亚马逊部落会把违反规矩的人绑在绳子上Triplaris树,让他们暴露在几百只蚂蚁的刺下,直到他们乞求原谅他们的错误。此外,秘鲁亚马逊地区的土著人治疗类风湿关节炎的方法是让患者被蚂蚁咬伤[28,29]。
图10。热带魔鬼树蚁群(膜翅目:蚁科)。来自:https://goo.gl/images/sViBCy
最近对蛇毒的分析p . triplarinus表明它至少含有12种蛋白质,包括磷脂酶、溶血素,以及一种被称为myrmexins I到VI的多蛋白复合物[230]。六种蛋白质异构体中的每一种分子质量都在7000 Da左右,每一种都包含一个异二聚体,由一个小的亚基通过二硫键连接到一个更大的、结构不相关的亚基[230]。到目前为止,金娘素的生物学功能仍不清楚。
然而,临床前研究[231,232]和双盲对照临床研究[232,233]都表明,部分纯化的毒液提取物Pseudomyrmex在类风湿性关节炎患者中减少疼痛和炎症,在炎症动物模型中减少肿胀。进一步的研究应该澄清这些化合物是否确实对治疗类风湿关节炎有用,以及哪一种myrmexin亚型最适合用于治疗这种疾病。
Solenopsins
螺蛳素A是一种哌啶生物碱,存在于所谓的红火蚁的毒液中火红蚁布伦,1972(蚁科)(图11)。美国invicta可能起源于巴西,是世界各地农作物和牲畜的主要威胁[234]。这种化合物是20世纪30年代在美国东南部一个旨在寻找消灭这种入侵蚂蚁物种方法的项目中发现的[234]。1979年对其毒液的分析分离出许多有毒蛋白质和哌啶类物质,包括反式2-甲基-6-n-十烷基哌啶或扶桑素a[235]。这些物质中至少有一些可能与药物的各种药理特性有关Solenopsis毒液,包括细胞毒性,溶血,坏死,杀虫,抗菌,抗真菌,抗艾滋病毒,心脏抑制剂和神经作用[236]。
图11。红火蚁,1972(膜翅目:蚁科)。来自:https://goo.gl/images/stX3bM
最近的研究[237]表明,螺线管菌素A通过抑制内皮特异性信号传导,可有效抑制SVR细胞(转化的小鼠内皮细胞系)的生长。这表明它具有抗血管生成活性,它在斑马鱼中引起的背主动脉间质血管的延迟发芽证实了这一点[237]。在p53缺陷的肾细胞癌细胞系786-O[237]和各种人类黑色素瘤细胞系、原代人类黑色素细胞以及原代和永生化的人类角化细胞[238]中发现了与螺绵素A和/或其类似物类似的结果。
对小鼠胚胎成纤维细胞系的研究表明,这些作用是通过选择性抑制一系列参与血管生成的激酶发生的,最显著的是磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)及其下游效应因子Akt[237,239,240]。这些信号元件在凋亡、增殖和血管生成的控制中起着重要的调节作用[240-242],并在许多恶性肿瘤中被扩增或过表达[240,241,243]。PI3K/Akt通路调节强效血管生成因子VEGF的产生[240,242],并保护肿瘤细胞免受化疗和活性氧诱导的凋亡[239,240,244]。
当考虑到螺线管素及其类似物对Akt的选择性靶向作用时,这些化合物可能具有作为抗血管生成抗肿瘤药物的潜在用途。事实上,各种PI3K/Akt的抑制剂,如米霉素类似物周福苷,已经在晚期癌症患者中进行了临床试验[245]。然而,在几项III期研究中,令人不满意的应答率导致停用环福苷作为抗肿瘤药物[246]。这些令人失望的结果强调了扶桑管素及其类似物作为抗血管生成抗癌治疗潜在的新型Akt抑制剂的重要性。
结束语
本文综述了药用昆虫中多种生物活性化合物的临床应用前景。虽然这些产品中只有很少一部分今天已经进入临床,但迄今为止获得的结果是令人鼓舞的。来自蚱蜢的异碳styril生物碱,来自水疱甲虫的斑蝥素及其衍生物,来自蝴蝶幼虫的pierisins,以及来自蚂蚁物种的螺杆菌素A及其类似物,可能是全新一类抗癌药物的先导化合物[48,78,79,67,99-101,144,149,237,238]。来自白蚁种的白蚁素和spinigerin,来自蜜蜂种的蜜蜂素和激光色素,以及来自黄蜂种的黄蜂素可能有助于更有效地对抗微生物和寄生虫感染[58,59,62,64,180-183,197,199,213,216]。从某些吸血昆虫中提取的Simukunin及其类似物为我们提供了一种开发前所未有抗凝血剂的方法[127,128]。来自蚂蚁物种的金娘素具有令人鼓舞的抗炎特性,这在临床上非常需要[231-233]。
诚然,在地球上现存大量昆虫物种的背景下,这些发现是相当有限的。尽管如此,他们强调了昆虫衍生物质对新药发现和开发项目的重要性。除了这篇论文中广泛提到的例子外,其他的例子还有从蟋蟀中提取的现成且经济有效的抗炎糖胺聚糖Gryllus bimaculatusDe Geer, 1773(直翅目:毛翅科)[247]和从中国螳螂卵例中提取的强蛋白水解酶螳螂卵纤维酶(MEF)大刀(索绪尔,1871)(Mantodea: Mantidae)[248]。此外,来自美洲蟑螂的产品Periplaneta美国Linnaeus, 1758(鞘翅目:鞘翅科)[249],某些双翅目物种[250]和杜鹃蝇的幼虫Protohermes茅Thunberg, 1781(巨翅目:紫堇科)[251]在体外抗生素活性,包括抗甲氧西林耐药性的活性金黄色葡萄球菌.值得注意的是,来自家蝇的昆虫抗菌肽天蚕肽有明显Linnaeus, 1758(双翅目:蝇科)在细胞培养模型中产生了有趣的抗癌效果[252]。还有开发绷带、凝胶或乳液,加入从绿瓶蝇中提取的净化酶Lucilia sericataMeigen, 1826 (calliphoidae)有望改进蛆清创疗法[253]。
然而,基于药用昆虫的药物发现和开发项目面临着许多前所未有的障碍。首先,昆虫种类的巨大多样性使得人们很难区分有潜在治疗价值的种类和没有明显药用价值的种类。事实上,有这么多的物种,要将小麦和谷壳分离开来需要花费大量的时间和资源。顺便说一句,这可能是几次生物勘探努力失败的重要原因,例如1991年哥斯达黎加国家生物多样性研究所和制药巨头默克公司投资数百万美元,致力于从哥斯达黎加热带雨林的昆虫中寻找生物活性化合物[254]。
其次,昆虫相对较小,因此只能产生少量的生物活性化合物。例如,某些水疱甲虫每只[26]含有高达35 μg的斑蝥素,而蜜蜂的毒液囊中含有0.15 - 0.3 mg的毒液,其中约一半为蜂毒素[255]。这就需要收集大量的动物,以获得足够的材料进行机制评估、动物药理研究,如果有必要,还需要进行临床试验。显然,当生物活性化合物是由独居或小群体的物种产生时,这样的努力是非常有问题的。此外,包括昆虫在内的许多天然产物结构非常复杂,这使得完全合成并不总是可行或具有成本效益[256],而由于缺乏关于大多数物种的生活条件和进食习惯的信息,培养所需的昆虫在许多情况下不是一个有效的选择[11,12]。
此外,气候变化,特别是由某些人类活动引起的全球变暖现象,可能会破坏许多昆虫的栖息地,威胁它们的继续生存[257]。尽管昆虫的药用在印度、中国和韩国等国已有充分的文献记录[258-260],但在许多文化中,关于药用昆虫的传统知识的保存远未得到保证。
显然,将药用昆虫的治疗潜力转化为当代有效的医学应用需要各国政府、传统知识持有者、科学家和制药公司的合作努力。希望这些企业最终能克服上述巨大障碍,并导致充分探索以这种基本上未被探索的生物活性物质来源为代表的有价值化合物,并开发结构新颖和机制独特的药物,以更有效地管理人类疾病。
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