看看最近的文章

摘要

自人类存在以来，很可能一直使用植物和植物衍生化合物来保健和保持健康。这导致了拯救生命的药物的开发，用于治疗多种疾病，包括传染病、心血管疾病、恶性疾病和糖尿病。最近，人们认识到，以世界海洋为代表的惊人的生物多样性是宝贵的生物活性化合物同样极其丰富的来源。大多数海洋生物的进化史可以追溯到大约5亿年前的寒武纪。从那时起，这些生物通过发展出一种独特的、高效的次生代谢产物来防御、繁殖和交流，成功地对付了竞争对手和捕食者。这些化学物质中有许多会影响人类常见的代谢途径，并参与关键的生理功能。因此，这些物质通常具有重要的药理特性。基于这些原因，海洋生物可能是开发候选药物、化妆品、营养补充剂和改善我们福祉的分子探针的宝贵资源。本文论述了海洋无脊椎动物生物活性化合物对新药开发的意义。

关键字

海洋无脊椎动物，新颖的结构，独特的机制，生物活性化合物，新药物的发现和开发

简介

从历史上看，陆生植物和微生物一直是开发新药的重要天然来源[1,2]。事实上，20种最常用的医院药物中约有75%，100种最常用的处方药物中约有20%来自自然来源[3]。一些例子是从真菌中提取的抗生素，如青霉素和链霉素Penicilliumchrysogenum(Trichocomaceae)和氨基糖苷类如庆大霉素和妥布霉素链霉菌属而且小单孢菌属细菌,分别;从罂粟中提取的麻醉吗啡和止咳可待因果实l .(罂粟科);毛地黄里的强心剂地高辛紫花洋地黄)l .(车前草科);从树皮中提取的抗疟疾的奎宁金鸡纳树spp。(茜草科);还有骨骼肌松弛剂管curarine从茎ChondrodendrontomentosumRuiz&Pavón (Menispermaceae)，用于全身麻醉[1,2]。

这些和其他许多例子强调了植物来源化合物——特别是来自热带雨林的化合物——对新药发现和开发活动的重要性[1,2]。然而，世界上的海洋可能是发现和发展新疗法同样重要的资源。这一说法基于两项重要证据。首先，海洋覆盖了地球表面的70%以上，包含20多万种无脊椎动物和藻类，以及数量未知的微生物，其中只有相对少数的被研究过。其次，迄今为止评估的海洋生物数量相对较少——主要是藻类和无脊椎动物——已经产生了数千种化合物，这些化合物被发现有医疗用途，从藻类护肤产品[5,6]到已有的抗肿瘤药物，如阿糖胞苷[7]。

本文介绍了海洋药物的发现和开发的基本原理，阐述了海洋无脊椎动物的多种生物活性化合物，阐述了它们的作用机制，重点讨论了它们潜在的临床用途和适用性，并在对这些化合物的探索基础上展望了新的发现和开发活动。这些化合物是根据它们所遇到的分类学组([亚]门)进行分组的(表1)。

背景

为什么包括无脊椎动物在内的海洋物种会产生如此丰富的化合物，这些化合物具有不同寻常的化学结构和独特的作用机制，可以作为分子建模和化学合成新药的基础?这个问题的答案的一个重要部分在于，它们中的许多是无梗生物，生活在对空间和资源的竞争非常激烈的人口密集的栖息地。例如造礁珊瑚、海绵、海扇、苔藓动物和被囊动物。事实上，对珊瑚礁栖息地的表面观察就会发现，这种动植物的密度惊人。它们相互竞争食物和空间，必须避免捕食者的攻击和被污染或过度生长，需要成功繁殖，必须防止微生物感染。为了达到这些目的，它们开发了一种特殊的次生代谢物武器库，用于防御、繁殖和交流[8,9]。

其中一些化学物质是有毒或有毒的，可以保护动物免受捕食者的侵害;另一些则抑制竞争对手的生长和繁殖，防止其过度生长和挤出，使其保持空间;还有一些是抵抗微生物感染的天然屏障[8,9]。由于其中许多化学物质还与人类疾病相关的酶和代谢途径相互作用，它们通常是开发治疗人类疾病新药的有价值的先导化合物[8,9]。例如，如果某种海绵产生一种化学物质，通过干扰珊瑚的增殖和细胞分裂来阻止珊瑚入侵它的空间，这种化合物也可能有效地抑制人类癌症不受控制的增长。事实上，一些来自海洋的化合物已经被开发为抗肿瘤药物，而其中一些正在作为癌症治疗的临床前或临床评估中。对这些物质的生物活性进行更全面的研究，很可能会为从新型抗病毒药物到治疗阿尔茨海默病的药物等许多其他医疗应用的开发打开大门。

孔菌属的生物活性化合物

多孔动物门(海绵)在进化上被认为是现存动物中最古老的一组，可能代表了开发新药的最重要的海洋天然产物来源之一。它们固着的生活方式和丰富的多样性——大约有2800种不同的物种——可能是推动进化的力量，使它们产生独特的防御性毒素，这种毒素具有强大的药理活性。值得注意的是，在20世纪50年代，对海绵作为新药来源的探索导致在水中发现了许多不同寻常的阿拉伯糖核苷Tectitethyacrypta(Tethyidae)在巴哈马比米尼群岛水域[10]，以及随后开发的抗代谢物阿糖胞苷(胞嘧啶阿糖苷，ara-C，或Cytosar®)，治疗几种血液系统恶性肿瘤的联合化疗制度的基本成分[7]。进一步探索海洋海绵的药用潜力，发现了一些非常有趣的生物活性化合物，包括双吲哚生物碱，环芥子甾醇，去溴膜酰aldisine，(+)-discodermolide, halichondrins和吉罗林。

Bisindole生物碱

bisindole的生物碱顺式从南非海绵中分离出3,4-二氢hamacanthin B和溴脱氧topsentinelTopsentiapachastrelloidesTopsent 1892 (Halichondriidae)。在各种临床前模型[11]中，由于这些代谢物具有强大而多样的药理活性(包括抗菌活性)，人们对它们产生了兴趣。进一步的探索顺式3,4-二氢hamacanthin B和溴脱氧topsentinon发现了对丙酮酸激酶(PK)的选择性干扰，丙酮酸激酶是耐甲氧西林互作组中的一个关键枢纽蛋白金黄色葡萄球菌(MRSA)以及抑制金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌在体外(12、13)。MRSA——也被称为“超级细菌”——是一种异常耐药的致病菌，在世界各地的许多公共卫生保健设施中造成了相当数量的死亡，这些设施由于过度使用抗生素产生的压力而选择了耐药细菌[14,15]。

由于PKs是进化上高度保守的速率限制酶，可在糖酵解过程中不可逆地将磷酸烯醇式丙酮酸转化为丙酮酸，因此它们被认为是新型机制抗生素[16]的前所未有的靶点。事实上，靶向MRSA PK可能是一种新的策略，用于开发急需的针对这种耐药病原体[12]的新抗生素。这一前景不仅促进了对天然海洋双吲哚类生物碱的进一步研究[17,18]，也促进了具有原始化学结构的类似物的合成[19,20]。然而，到目前为止，有效的MRSA PK抑制记录在体外不能转化为有意义的MRSA抗菌活性吗在活的有机体内[18]。尽管如此，这些先导化合物的鉴定为开发针对MRSA和其他多药耐药细菌的有效抗生素带来了希望。

Contignasterol

多羟基甾体正芥子甾醇(IZP-94005)首次从海绵中分离得到PetrosiacontignataThiele, 1899 (Petrosiidae)在1990年代初巴布亚新几内亚[21]。该化合物抑制IgE诱导的大鼠腹膜肥大细胞释放组胺，可能是通过抑制磷脂酶C活性[22]。此外，周围芥子甾醇显著抑制急性抗原诱导的支气管收缩在体外以及在活的有机体内在致敏豚鼠[24]的气管支气管树中，抑制了过敏原诱导的血浆蛋白渗出。所有这些观察结果都表明，邻鼻星醇作为一种抗过敏，更具体地说，是一种抗哮喘药物，具有重要作用。此外，环萘甾醇抑制血小板聚集，提示抗血栓溶解活性[25]。基于这些和其他的观察，联鼻甾脂现在被评估为治疗呼吸和血液动力学障碍[25]的候选药物。

Debromohymenialdisine

debromohymenialdisinea是一种生物碱，最初从海洋海绵中分离出来StylotellaaurantiumKelly-Borges &Bergquist, 1988(水母科)。这种生物出现在西太平洋岛国帕劳共和国周围的浅海中。去溴处女膜二烯醇通过一种新的作用机制抑制癌细胞生长，即。选择性阻断参与g₂检查点[26]。这导致了某些类型的[27]癌症的大量凋亡，这更加明显在活的有机体内比在体外但对正常细胞的诱导只有中等的细胞毒性和辐射保护作用[26-29]。基于所有这些原因，去溴处女膜醛氨酸作为抗癌剂[30]正在接受评估。由于异常激酶活性也与阿尔茨海默氏症[31]有关，去溴膜炎二烯酶正被测试为治疗这种疾病[32]的药物。与此同时，该化合物已获准作为一种可能的骨关节炎治疗药物进行商业开发，因为它可以减缓实验动物的关节和软骨恶化[33]。

(+)特性

(+)-Discodermolide是1990年从巴哈马深海海绵中分离出的一种天然聚酮Discodermiadissoluta施密特，1880 (Theonellidae)(图1)[34]。临床前研究表明，(+)- discodermolide通过稳定微管，可有效抑制几种培养的(多药耐药)癌细胞[35]的增殖，导致细胞周期M期[36]的细胞分裂停止。该药物显示出对胰腺癌和其他各种(固有)耐药恶性肿瘤[37]的活性，以及与紫杉醇对肺癌[38]的显著协同作用。(+)-discodermolide的其他值得注意的特性是免疫抑制活性[39]和有效加速细胞衰老[40]。基于这些原因，临床研究已经开始评估(+)-discodermolide对实体瘤、紫杉醇耐药肿瘤和/或与紫杉醇联合使用的疗效。

图1所示。深海海绵Discodermiadissoluta(海松科)

来自:www.bu.edu

下

Halichondrins是最早从日本海绵中分离出的聚醚大环内酯类化合物HalichondriaokadaiKadota, 1922(海蛇科)[41]。最初的研究表明，halichondrin B的效果非常显著在体外而且在活的有机体内抗癌活性[42]通过与vincasite附近但与vincasite不同的微管蛋白有效结合，导致微管蛋白解聚[43]的改变。然而，由于缺乏天然产物，进一步的研究受到了阻碍。因此，研究工作转向了太平洋深海海绵Lissodendoryxsp. (Coelosphaeridae)，以足够大的数量产生盐红素，以继续其评价和开发。这导致分离出表现出令人鼓舞的临床前抗癌活性[44]的异高盐红素。该化合物还能阻止微管组装[45]，并导致癌症细胞系[46]的延迟阶段进展、有丝分裂阻滞和凋亡。异同halichondrin B及其许多合成类似物[47]目前正处于多种恶性肿瘤患者的临床试验中。

Girolline

吉罗林(或吉罗唑)是从新喀里多尼亚海绵中分离出来的2-氨基咪唑衍生物PseudaxinyssacantharellaLévi, 1983(海蛇科)[48]。这种化合物作为一种潜在的抗癌剂很有意义，因为它在真核细胞中抑制蛋白质合成的终止步骤，而不是像其他已知的抑制剂，如埃美汀和高尖杉酯碱[49]，在起始或链伸长步骤。然而，当i期临床试验显示吉罗林可导致严重高血压[50]时，吉罗林作为抗癌药物的进一步开发被中断。幸运的是，更多关于吉罗林生物活性的研究表明，吉罗林可以抑制疟原虫falciparumin体外而且在活的有机体内以及在体外与氯喹[51]协同活性。这些观察结果表明吉罗林可能是抗疟疾新药的先导化合物。

刺丝藻中的生物活性化合物

刺胞动物门包含超过10000种水生动物，其中大部分是海洋动物，包括无柄海葵和珊瑚，以及活动水母和箱形水母。这些生物也被称为荨麻携带者，因为它们用被称为刺丝细胞的有毒刺细胞攻击猎物。有些种类的蛇毒非常强，它们的刺非常痛，甚至对人类是致命的。蕨类植物已产生了一些具有重要生物活性的化合物，如伪翅红苷。此外，至少有一种刺胞菌可以合成抗菌素，这为生产这些物质提供了一种新方法。

Pseudopterosins

伪黄鳝苷是从黄鳝中分离得到的三环二萜戊二糖Pseudopterogorgiaelisabethae加勒比海软珊瑚种(图2)[52]。这些化合物具有显著的抗炎和镇痛特性，其效力超过了现有的环氧合酶抑制非甾体抗炎药物[53-55]。它们不仅代表了一类新的天然产物[52]，而且还通过一种新的机制起作用，包括通过抑制磷脂酶A2、5-脂氧合酶和环氧氧合酶活性，以及通过阻止白细胞脱颗粒和随后溶酶体酶的释放，来预防类环氧糖的生物合成[53,56,57]。基于这些原因，摘录自p . elisabethae已被纳入Estèe兰黛化妆品系列中，用于治疗皮肤刺激[58]，而假紫黄苷a到D正在评估其作为镇痛药、伤口愈合药和消炎药的用途[59-61]。

图2。海鞭Pseudopterogorgiaelisabethae(Gorgoniidae)

来自:reefcorner.com

Jellyfish-associated海洋真菌

冻鱼Nemopilemanomurai1922年的Kishinouye(根口水母科)，也被称为野村水母，可能是世界上最大的刺胞动物之一，直径可达2米，重可达200公斤[62]。它最常出现在中国、韩国和日本水域，自2003年以来大量出现，可能是由于这些水域的有利条件[63]。n nomurai巨水母的Istoxic型[63];它的刺痛是痛苦的，并与不良的心血管[64]以及细胞毒性和溶血作用[65]有关。

最近，乙酸乙酯提取物从可培养的真菌生活与n nomurai对致病菌表现出有意义的活性金黄色葡萄球菌(Staphylococcaceae)和沙门氏菌entrica(肠杆菌科)和植物病原真菌Rhizoctoniasolani(Ceratobasidiaceae)和葡萄孢菌(核盘菌科)[66]。重要的是，抗菌素的产量和种类随着培养条件的不同而不同[66]。这些观察结果表明n nomurai-被认为营养价值和经济价值低-可能成为生产抗菌和抗真菌化合物的新储存库。

内默茶中的生物活性化合物

内默茶是一门软体蠕虫状无脊椎动物，因其无节且光滑的身体而被称为带状虫。已知的物种大约有1400种，其中大多数是海洋物种，但也有一些是淡水物种，还有一些生活在陆地上[67]。大多数nemerteans是食肉动物，以环节动物、蛤蜊和甲壳类动物为食[67]。为此，许多动物都有一个由内向外翻转的长鼻，正好出现在嘴的上方，缠绕着猎物，用粘性、有毒的分泌物麻痹猎物，并将其吸入口中[68]。另一些则有一个刺，一种钙质的倒钩，它们用它多次刺入猎物，注入毒素和消化分泌物，然后将猎物整个吞下[68]。毒液也被用作捕食者的捕食威慑物[69]。一种重要的生物活性化合物是纳马碱。

Anabaseine

大麻碱是一种烟碱类生物碱，于20世纪70年代初从各种nemertinineworm中分离出来ParanemertesperegrinaCoe, 1901 (Emplectonematidae)(图3)[70]。然而，早在20世纪30年代，仿尼古丁碱就已经在实验室中被合成出来，作为尼古丁的一种类似物，最近又被发现作为一种蚂蚁的毒液Nemertines而且Aphaenogaster[69]。毒液作为乙酰胆碱激动剂作用于周围神经肌肉尼古丁受体[71]。然而，在脊椎动物中，它会刺激中枢和外周神经系统的神经肌肉尼古丁受体[71]，导致神经元去极化，释放多巴胺和去甲肾上腺素[71]。因此，它具有治疗认知功能丧失的潜力。合成的阿纳巴苷类似物DMXBA (GTS-21)在受体中表现出增强记忆的效果[70]。阿纳巴苷和dmxba都在临床评估中，作为阿尔茨海默病的治疗方法。

图3。nemertine蠕虫Paranemertesperegrina(Emplectonematidae)

来自:soundwaterstewards.org

软体动物的生物活性化合物

软体动物的种类超过13万种，是仅次于节肢动物的第二大动物门。它们的进化史可以追溯到前寒武纪，大约5.55亿年前。这个门包括蛞蝓、蜗牛、鱿鱼、墨鱼、章鱼，以及各种各样的海洋贝类，如蛤蜊、贻贝和牡蛎。节肢动物是最常见的海洋动物，几乎占据了海洋中的每一个生态位。对这一门的探索导致了各种不同寻常的结构，具有令人兴奋的生物活性，如杜拉他汀10，卡halalide F，螺硫脲和唑可肽。

Dolastatin 10

线性五肽多拉他汀10从海兔中分离得到DolabellaauriculariaLightfoot, 1786(海雀科)，可以在印度洋以及西太平洋和西北太平洋找到[72]。然而，这种化合物实际上不是由d .木耳属而是由这种海兔吃的蓝绿色藻类[73]。多巴司他汀10与小管蛋白的长春花/肽区结合，从而抑制微管组装、小管蛋白聚集体的形成和有丝分裂的中断[74]。它还通过靶向某些癌症中过表达的癌蛋白bcl-2诱导肿瘤细胞凋亡[75]。单药dolostatin 10治疗多种肿瘤的II期临床试验未显示有意义的抗肿瘤活性[76]。尽管如此，这种药物和一些类似物目前正在评估用于治疗恶性黑色素瘤、肾癌和胰腺癌等难以治疗的恶性肿瘤的联合药物方案[77]。

Kahalalide F

Kahalalide F是迄今为止唯一已知的Kahalalide肽家族成员，从夏威夷草食性海洋sacogorssan软体动物中分离出来Elysiarufescens皮斯,1871 (Plakobranchidae)(78、79)。像多拉斯他汀10一样，软体动物从(绿色)藻类的食物中产生次生代谢产物卡halalide F[78,79]。卡halalide作为一种破坏(肿瘤)细胞溶酶体膜的细胞毒素，从而引发细胞凋亡[80,81]。它还会干扰参与DNA复制和细胞增殖的基因的表达，从而抑制肿瘤的扩散和生长[80,81]。该药对多种肿瘤均有治疗前景，目前正对前列腺癌等患者进行临床试验[82,83]。它也正在测试其对几种皮肤疾病的治疗效果[82]。

Spisulosine

螺纹石碱是首次从北极河蚌中分离到的沥青质型碱SpisulapolynymaStimpson, 1860(蠓科)[84]。在临床前研究中，该物质通过一种前所未有的作用机制表现出强大的细胞毒性[84,85]:诱导细胞骨架形状的变化[85]。因此，螺氨酸可能通过降低Rho蛋白的活性来阻止培养细胞中肌动蛋白应力纤维的形成，从而干扰细胞粘附、迁移和形态发生[85]，并最终导致细胞凋亡[86]。棘苏洛辛作为一种抗肿瘤药物，目前正在进行临床评估[87]。然而,美国polynyma只有在5到8岁时才达到生殖成熟，这妨碍了从这个来源定期供应螺旋体素。由于这个原因，人们正致力于生产一种生长更快的变种美国polynyma这可以在水产养殖中保持，以便商业化地生产足够的螺氨酸用于药物开发[88]。

Ziconotide

Ziconotide(或SNX-111或Prialt®)是一种新描述的短肽化学家族(长度为25 ~ 30个氨基酸)的合成形式，称为螺毒素肽[89]，可能是迄今为止发现的最令人兴奋的海洋天然化合物之一。螺毒素肽首次从掠食性锥螺的毒液中提取Conusgeographicus林奈，1758年(图4)，和Conusmagus林奈,1758(鸡心螺)[90]。这些蜗牛生活在澳大利亚、印度尼西亚和菲律宾周围的珊瑚礁中，它们利用毒液中强大的神经毒素捕猎和杀死猎物[91]。每一种锥螺都能产生自己独特的毒液鸡尾酒，其中含有数十种神经毒素，其中一些会立即使猎物休克，而另一些会导致瘫痪[91]。ziconotide是在锥螺毒液中发现的肽的基础上制成的，因为它们具有作为止痛药的潜力[92]。

图4。掠食性海洋锥螺Conusgheographicus(鸡心螺)

来自:www.duikvakanties.net

佐可诺替德通过鞘内注射给药，因为它没有穿过血脑屏障[93]。它精确地阻断了疼痛传递神经细胞中的sn型钙通道，使它们无法将疼痛信号传递到大脑[93,94]，而神经系统的其他部分继续正常工作[93,94]。显然，这代表了唑硝替肽比目前可用的阿片类止痛药的一个重要优势。值得注意的是，唑可肽治疗疼痛的效果是吗啡的50到几千倍[93,94]，但由于它不成瘾性，它可能适合长期使用。唑诺替达索不会引起吗啡的可怕副作用，如镇静和呼吸抑制[93,94]。因此，该药物已被批准用于治疗艾滋病和癌症等疾病患者的慢性疼痛。

苔藓虫的生物活性化合物

苔藓动物门由大约5000种形成群体的水生无脊椎动物组成，它们在海床上建立起分支管网络。苔藓动物也被称为苔藓动物，因为它们的分支群落与苔藓相似。这种小动物附着在水生植物、木屑、石头甚至蜗牛壳上，通常是船体、码头、码头和近海建筑上的生物污染的罪魁祸首。它们通常将带有纤毛的可伸缩触须冠伸入水流中，筛出水中漂浮的小食物颗粒。大多数苔藓虫产生威慑性化学物质，通过使攻击者难以食用来保护它们免受捕食[95]。其中一些化合物属于苔藓虫素类[95]。

苔藓虫素1

苔藓虫素1是一组20种不同的大环内酯内酯首次从海洋无脊椎动物苔藓虫的提取物中分离出来的成员生物体内刚刚才Linnaeus, 1758 (Bugulidae)(图5)[95]。与其他苔藓虫素一起，这种化合物可能保护高度脆弱的幼虫阶段b .刚刚才fromfish捕食[95]。苔藓虫素1可有效调节蛋白激酶C活性[96]，被认为是一种抗癌药物[96]。在临床前研究中，它抑制细胞生长和血管生成，刺激细胞分化和凋亡，并与其他多种抗癌药物协同作用[96]。然而，当在肿瘤患者的II期试验中作为单一药物进行测试时，它仅显示出中等活性，而毒性很大[96]。由于这些原因，研究重点转移到苔藓虫素1与其他抗肿瘤药物的组合[96]。

图5。苔藓虫的Bugulaneritina(Bugulidae)

来自:www.roboastra.com

苔藓虫素1在提高动物模型记忆方面也产生了非常有希望的结果。它使海螺的记忆保持时间延长了500%以上[97]，提高了实验室动物的学习能力[98]，包括转基因阿尔茨海默病小鼠模型[99]，并减轻了缺血脑损伤大鼠的脑损伤[100]。这些观察结果表明苔藓虫素除了与肿瘤疾病相关外，还有其他潜在的治疗应用。

从土蕨中提取生物活性化合物

膜纲是由约2150种海洋无脊椎动物组成的亚门，它们有独特的外壳或“外衣”，由蛋白质和碳水化合物组成，充当外骨骼。各种各样的物种被称为海鞘(因为它们的身体急剧收缩并在受到干扰时喷水)，海猪肉或海肝(因为它们的死亡群体与肉块相似)，或海郁金香(因为它们细长的茎杆上的彩色身体)。被囊动物有一个充满水的囊状身体和两个管状开口，通过它们吸收和排出水进行滤食。有些种类在硫酸存在的情况下，在液泡中积累大量的钒、锂、铁、铌或钽，并将这些物质沉积在外衣外表面以下，以阻止捕食[101]。另一些则产生令人厌恶的有机化合物，作为抵御捕食者的化学防御[102]。这类化合物——其中包括曼德拉尔醛类、曲培肽和普利替德普素——具有潜在的药用价值。

Mandelalides

曼德拉尔ides A到D是不同的糖基化，不寻常的聚酮大环内酯于2012年从新描述的南非被膜Lissoclinumsp。(Didemnidae)[103]。引人注目的是，曼德拉尔酯A和B在人类肿瘤细胞系中表现出纳摩尔浓度的细胞毒性[103]。然而，这些化合物从包壳中获得的数量过低，无法对其作用机制和分子靶标进行研究。因此，已经进行了几次成功的努力，为这一系列海洋大环内酯中最活性的化合物，特别是曼德拉醛a提供了可靠的合成供应[104-107]。这有望为这些有前景的细胞毒性化合物的生物化学和药理研究打开大门。

不幸的是，先前报道的天然产生的曼德拉尔酯A和B[103]的强大生物活性不能用合成的曼德拉尔酯[104,107]来复制。到目前为止，这种差异的原因还不清楚。然而，应用鸟枪宏基因组测序提取的DNALissoclinumSp.可以推断，曼德拉尔酸酯不是由Lissoclinum而是由属于Verrucomicrobia门的被囊体的细菌共生体[108]。希望这一发现能进一步揭示具有生物活性的扁桃拉醛类化合物的精确结构，以便继续进一步开发这类令人兴奋的海洋化合物。

Trabectedin

Trabectedin(或ecteinascidin 743, ET-743或Yondelis)^®)是一种四氢异喹啉生物碱，最初是从加勒比海海鞘中分离出来的EcteinascidiaturbinataHerdman, 1880(Perophoridae)(图6)在西印度群岛的潮间带和潮下红树林根部周围发现[84]。随后的研究发现，这种化合物实际上是由CandidatusEndoecteinascidiafrumentensis，被囊膜的微生物共生体[109]。临床前和早期临床研究显示，小梁肽对包括软组织肉瘤在内的一系列肿瘤类型具有明显的活性[110,111]。这是通过一种独特的作用机制发生的:肿瘤细胞核DNA附近产生超氧化物，导致DNA骨干断裂和肿瘤细胞凋亡[112]。重要的是，只有参与活性基因转录的细胞才会发生凋亡[112]，这表明，与正常细胞相比，trabectete对癌细胞具有显著的特异性，通常表现出大大加快的转录和翻译速率。

图6。加勒比海海鞘Ecteinascidia鼻甲(Perophoridae)

来自:bioweb.uwlax.edu

Trabectedin也干扰耐多药1个编码质膜结合p糖蛋白的基因[113]，该蛋白通过主动将抗癌药物运输出细胞而使癌细胞产生多药耐药性。这表明，在联合化疗方案中，trabectedin是防止癌症对其他药物产生耐药性的关键成分。Trabectedinhas been granted orphan status against advanced soft tissue sarcomas[114] and is currently undergoing clinical trials for the treatment of various other malignancies [115].

Plitidepsin

Plitidepsin(或dehydrodidemninBorAplidin®)是从地中海海鞘中提取的一类环脱肽AplidiumalbicansMilne-Edwards, 1841 (Polyclinidae)[116]，但目前通过化学合成生产[117]。在临床前研究中plitidepin表现出显著的抗癌特性[118,119]。这些作用被认为是通过多种机制发生的，包括细胞凋亡的快速和持续激活[120]和在G₁- g₂Border[121]，以及抑制参与某些类型肿瘤生长和血管化的穹鸟氨酸脱羧酶受体和血管内皮生长因子受体表达[121]。值得注意的是，plitidepsin似乎对肿瘤细胞表现出高特异性，并对正常组织诱导低毒性[120,121]。2003年，该药物在欧洲被授予孤儿地位，用于治疗急性淋巴细胞白血病[122]，目前正在开发对多种癌症的潜在治疗[123]。

2021年版权燕麦。所有权利reserv

生物活性化合物

Hemichordata由一个相对较小的类虫海洋无脊椎动物门(只有几百种)组成[124]。它们以微小的有机物颗粒为食，或作为滤食性动物或作为底食性动物[124]，在浅海和深海中都能找到它们的踪迹[124]。它们的身体可以区分为短的喙，可能有触须的项圈和包含消化和生殖器官的躯干[124]。

由于后口鱼的咽鳃缝[124,125]，半切片数据为后口鱼的进化提供了重要的见解。据了解，其中一些海洋生物还会产生和积累各种有毒物质，如卤代酚和吡咯[126]，这些物质可能会也可能不会威慑捕食者[126]。最近，从一种海洋管状蠕虫中发现了一种非常有趣的生物活性化合物——头孢他汀1。

Cephalostatin 1

头孢他汀1是一种双甾体吡嗪类生物碱，从小的半黄芪中分离得到CephalodiscusgilchristiRidewood, 1908 (Cephalodiscidae)[127]，可在南非温带南部海岸遇到[128]。评估的在体外美国国家癌症研究所的筛选结果显示，头孢他汀1是一种非常有效的细胞增殖抑制剂，在亚纳米摩尔到纳米摩尔浓度下抑制肿瘤细胞生长[127,129]。此外，其在该筛选中独特的细胞毒性特征表明了一种新的作用机制，该机制涉及到激活新的、不寻常的凋亡途径:选择性诱导Smac/DIABLO(低等电点的第二线粒体源性caspases激活剂/凋亡结合蛋白直接抑制剂)作为线粒体信号分子[127,130,131]。值得注意的是，该过程没有从线粒体释放细胞色素c[127,130,131]，但需要在内质网应激相关的caspase4[129]刺激后激活caspase9[127]。

这些观察结果表明，头孢他汀1可能对治疗耐化疗恶性肿瘤特别有用。因此，该化合物目前正处于临床前开发阶段。不幸的是，这种化合物以及其他头孢他汀类药物的可用性C.gilchristi——它们唯一已知的天然来源——是极其有限的，这限制了它们的进一步评估和随后的临床前发展。

未来展望和结束语

m的非凡的生物和化学多样性这篇论文中所涉及的海洋无脊椎动物说明了这一尚未开发的资源在发现和发展新疗法方面的潜力。然而，这项事业对活跃在这一相对较新的科学领域的分子生物学家、药理学家、临床化学家和化学生态学家提出了前所未有的挑战。除了技术、资金和监管问题外，这些挑战中的许多都与供应问题有关:如何确保这些资源的可持续利用?事实上，原料的定期供应是许多海洋衍生化合物的进一步医药开发的一个主要限制因素。

通常情况下，生物活性化合物在生物体中以微量的形式存在，从野生收获中供应会带来许多后勤问题，通常甚至无法提供足够的化合物进行临床前研究。例如，海绵d . dissoluta必须在至少33米的深度下采收，以获得相对适中的0.002%的光敏药物discodermolide[34]，大约需要一吨动物来提取1克的曲贝菌素[84]或苔藓虫素[95]，而一个临床研究需要约5克[84,95]。

由于化合物结构的复杂性，试图通过全合成来解决这些问题通常被证明是困难的[132]。从更容易获得的天然前体开始进行半合成[133]，以及合成结构更简单、生物学特征相似、在某些情况下药理作用更强的类似物[134,135]，已经取得了更多的成功。源头生物的控制收获，水产养殖，在体外通过细胞培养生产和转基因生产也被证明是获得足够数量的某些生物活性海洋化合物的可行替代方法[136,137]。

最近，越来越多的高等动物的天然产物被发现最终源自细菌共生。本文给出了一些例子[73,78,108]。这些“遗漏”可以在很大程度上归因于基因组测序和基因组学在很大程度上依赖于培养克隆培养物。宏基因组学的应用——对环境样本中包含的基因组进行直接遗传分析——提供了对整个微生物群落功能基因组成的访问[138-140]。因此，宏基因组学可能有助于揭示海洋样本中巨大的功能基因多样性，有助于从微生物起源的候选药物的鉴别和生产，用于临床前和临床开发。

这些进步，再加上探索地球海洋的新技术(如探测器、传感器和可在恶劣环境下工作的小型工具)，总有一天将有助于充分挖掘海洋无脊椎动物和其他深海资源的潜力。毫无疑问，这将导致发现和发展前所未有的新的医疗方法、营养补充剂、杀虫剂、化妆品和其他商业产品，造福人类。

参考文献

1. Mans DR, da Rocha AB, Schwartsmann G(2000)巴西抗癌药物的发现和开发:靶向植物收集作为获取候选抗癌化合物的合理策略。肿瘤学家5: 185 - 198。(Crossref)
2. Mans DRA(2013):从森林到药房:以植物为基础的传统药物作为新疗法的来源。植物医学1: 101 - 110。
3. Newman DJ, Cragg GM(2004)在临床和高级临床前试验中的海洋天然产物和相关化合物。J Nat刺激67: 1216 - 1238。(Crossref)
4. 维拉·法，格威克·L(2010)海洋天然产物药物发现:炎症、癌症、感染和神经疾病治疗的先导。ImmunopharmacolImmunotoxicol32: 228 - 337。(Crossref)
5. Agatonovic-Kustrin S, Morton DW(2013)从海藻中发现的生物活性物质中提取的药妆品。海洋学1: 106。
6. Thomas NV, Kim SK(2013)海洋藻类化合物在药妆中的有益作用。3月的药物11: 146 - 164。(Crossref)
7. Lichtman MA(2013)阿糖胞苷(7天)和柔红霉素(3天)治疗急性髓细胞白血病治疗方案发展的历史视角:2013年是7+3 40周年。血细胞摩尔分布: 119 - 130。(Crossref)
8. Proksch P(1994)海洋海绵和以海绵为食的裸鳃纲动物次生代谢物的防御作用。Toxicon32: 639 - 655。(Crossref)
9. Hay ME(2009)海洋化学生态学:化学信号和线索构成海洋种群、群落和生态系统。Ann Rev Mar science1: 193 - 212。(Crossref)
10. (2002)从海绵中分离出一种新的胸腺嘧啶戊糖。J是ChemSoc72: 2809 - 2810。
11. Gul W, Hamann MT(2005)吲哚生物碱海洋天然产物:一种公认的癌症药物来源，在控制寄生虫、神经系统和其他疾病方面具有相当大的前景。生命科学78: 442 - 453。(Crossref)
12. Cherkasov A, Hsing M, Zoraghi R, Foster LJ, See RH，等(2011)耐甲氧西林金黄色葡萄球菌蛋白相互作用网络的图谱。J蛋白质组Res10: 1139 - 1150。(Crossref)
13. Zoraghi R, See RH, Axerio-Cilies P, Kumar NS, Gong H，等。(2011)耐甲氧西林金黄色葡萄球菌中丙酮酸激酶作为新型抗菌药物靶点的鉴定。Antimicrob代理Chemother55岁:2042 - 2053。(Crossref)
14. 平松科，崔林，黑田明，伊藤田(2001)耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的出现和进化。趋势Microbiol9: 486 - 493。(Crossref)
15. 对抗生素的耐药性:我们是否处于后抗生素时代?地中海拱形物36: 697 - 705。(Crossref)
16. Lewis K(2013)抗生素发现平台。Nat Rev药物发现12: 371 - 387。(Crossref)
17. França PHB, Barbosa DP, da Silva DL, Ribeiro EAN, Santana AEG，等(2014)海洋来源的吲哚生物碱可能是对抗传染病的潜在先导。生物医学Res Int2014: 375423。(Crossref)
18. davis - coleman MT, Veale CG2(2015)南非海洋无脊椎动物药物发现的最新进展。3月的药物13: 6366 - 6383。(Crossref)
19. Caspar Y, Jeanty M, Blu J, Burchak O, Le Pihive E，等人(2015)具有抗葡萄球菌活性的新型合成双吲哚酸衍生物，包括抗MRSA和VISA菌株。J AntimicrobChemother70: 1727 - 1737。(Crossref)
20. Veale CGL, Zoraghi R, Young RM, Morrison J, Pretheeban M，等。(2015)海洋双吲哚脱氧topsentin的合成类似物:MRSA丙酮酸激酶的有效选择性抑制剂。J Nat刺激78: 355 - 362。(Crossref)
21. Burgoyne DL, Andersen RJ, Allen TM (1992) contgnasterol，一种具有非自然14 β结构的高氧类固醇，来自海洋海绵Petrosiacontignata Thiele, 1899。J组织化学57: 525 - 528。
22. 武伊，Burgoyne DL, Andersen RJ(1994)小萘甾醇对抗免疫球蛋白E诱导大鼠腹膜肥大细胞释放组胺的影响。J制药科学83: 1234 - 1235。(Crossref)
23. Bramley AM, Langlands JM, Jones AK, Burgoyne DL, Li Y，等。(1995)IZP-94005对卵白蛋白致敏豚鼠抗原诱导支气管反应性的影响。Br J杂志115: 1433 - 1438。(Crossref)
24. Coulson FR, O'Donnell SR(2000)在体内致敏豚鼠气管支气管气道中，邻萘甾醇(IZP-94,005)对过敏原诱导的血浆蛋白分泌的影响。Inflamm Res49: 123 - 127。(Crossref)
25. Andersen RJ, Allen TM, Burgoyne DL(1996)专利申请，US005506221A, 1996年4月9日。
26. Curman D, Cinel B, Williams DE, Rundle N, Block WD，等(2001)海洋海绵生物碱去溴膜醛氨酸对G2 DNA损伤检查位点和蛋白激酶Chk1和Chk2的抑制作用．J BiolChem276: 17914 - 17919。(Crossref)
27. Jobson AG, Lountos GT, Lorenzi PL, Llamas J, Connelly J，等。(2009)新型Chk2抑制剂PV1019[7-硝基- 1h -吲哚-2-羧酸{4-[1-(胍肼)-乙基]-苯基}-酰胺]对检查站激酶2 (Chk2)的细胞抑制和喜树碱的增强作用。PharmacolExpTher331: 816 - 826。(Crossref)
28. Nguyen TN, Saleem RS, Luderer MJ, Hovde S, Henry RW，等(2012)膜醛二辛衍生检查点激酶2抑制剂的放射防护作用。ACS ChemBiol7: 172 - 184。(Crossref)
29. Takai H, Naka K, Okada Y, Watanabe M, Harada N，等(2002)chk2缺陷小鼠表现出辐射抗性和p53介导的转录缺陷。EMBO J21日:5195 - 5205。(Crossref)
30. Kawabe T (2004) G2检查点废除剂作为抗癌药物。摩尔癌症其他3: 513 - 519。(Crossref)
31. 孟德科，孟德科(1998)Tau蛋白在阿尔茨海默病中的作用。趋势细胞生物8: 425 - 427。(Crossref)
32. Martinez A, Castro A, Dorronsoro I, Alonso M(2002)糖原合成酶激酶3 (GSK-3)抑制剂有望成为治疗糖尿病、神经退行性变、癌症和炎症的新药物。地中海Res牧师22日:373 - 384。(Crossref)
33. 骨关节炎科学公司(1997年加州大学董事。去溴膜甲醛酐治疗骨关节炎的应用。美国专利5,591,740,1997。
34. Gunasekera SP, Gunasekera M, Longley RE, Schulte GK (1990) Discodermolide:一种来自海洋海绵Discodermiadissoluta的新的生物活性多羟基内酯。J组织化学55岁:4912 - 4915。
35. Longley RE, Gunasekera SP, Faherty D, Mclane J, Dumont F (1993) discodermolide的免疫抑制作用。安娜纽约学院696: 94 - 107。(Crossref)
36. Martello LA, McDaid HM, Regl DL, Yang CP，孟D，等(2000)紫杉醇和discodermolide在人癌细胞系中是一种协同药物组合。中国癌症Res6: 1978 - 1987。(Crossref)
37. Mita, Lockhart AC, Chen TL, Bochinski K, Curtright J，等(2004)XAA296A (discodermolide)每3周给晚期实体性恶性肿瘤成人患者的I期药代动力学(PK)试验．J ClinOncol22:(增刊):2025。
38. Honore S, Kamath K, Braguer D, Horwitz SB, Wilson L，等(2004)discodermolide和紫杉醇协同抑制非小细胞肺癌细胞微管动力学。癌症Res64: 4957 - 4964。(Crossref)
39. Longley RE, cadigan D, Harmody D, Gunasekera M, Gunasekera SP (1991) Discodermolide -一种新的海洋来源的免疫抑制化合物:II。体内研究。移植52: 656 - 661。(Crossref)
40. Klein LE, Freeze BS, Smith AB 3rd, Horwitz SB(2005)微管稳定剂discodermolide是加速细胞衰老的有效诱导剂。细胞周期4: 501 - 507。(Crossref)
41. 植村D，高桥K，山本T，片山C，田中J等。(1985)从海绵中提取的抗肿瘤聚醚大环内酯。J是ChemSoc107: 4796 - 4798。
42. Hirata Y, Uemura D(1986)海洋海绵中的抗肿瘤聚醚大环内酯。纯ApplChem58: 701 - 710。
43. Bai RL, Paull KD, Herald CL, Malspeis L, Pettit GR等(1991)结合于长春花小管蛋白结构域的海洋天然产物Halichondrin B和homohalichondrin B。通过分析差异细胞毒性数据发现基于小管蛋白的作用机制。J BiolChem266: 15882 - 15889。(Crossref)
44. Geldof AA, Mastbergen SC, Henrar RE, Faircloth GT(1999)用体外试验评价新型海洋抗癌药物的细胞毒性和神经细胞毒性。癌症ChemotherPharmacol44: 312 - 318。(Crossref)
45. García-Rocha M, García-Gravalos MD, Avila J(1996)海洋生物中破坏微管网络的抗有丝分裂产物的特性:外生菌素743，异同halichondrin- b和LL-15。Br J癌症73: 875 - 883。(Crossref)
46. Bergamaschi D, Ronzoni S, Taverna S, Faretta M, De Feudis P, et al.(1999)海洋天然化合物异卤霉素B (IHB)诱导的细胞周期扰动和凋亡。Br J癌症79: 267 - 277。(Crossref)
47. Jordan MA, Kamath K, Manna T, Okouneva T, Miller HP等(2005)合成的halichondrin E7389的主要抗有丝分裂作用机制是抑制微管生长。摩尔癌症其他4: 1086 - 1095。(Crossref)
48. Ahond A, Zurita MB, Colin M, Fizames C, Laboute P，等。(1988)La girolline，新物质抗肿瘤aleextraite de l’éponge, Pseudoxassyncacantharella n. sp.。cr巴黎学院307: 145 - 148。
49. Tsukamoto S, Yamashita K, Tane K, Kizu R, Ohta T，等(2004)吉罗林，一种从海绵中分离的抗肿瘤化合物，诱导G2/M细胞周期阻滞和聚素化p53的积累。生物制药的公牛27日:699 - 701。(Crossref)
50. 福克纳DJ(2000)海洋药理学。安东尼·范·列文虎克77: 135 - 145。(Crossref)
51. Benoit-Vical F, Saléry M, Soh PN, Ahond A, Poupat C (2008) Girolline:抗疟原虫药物研究的潜在先导结构。足底地中海74: 438 - 444。(Crossref)
52. Look SA, Fenical W(1987)这些伪黄鳝苷:来自加勒比海伪黄鳝属蛇颈珊瑚的新的抗炎二萜糖苷。四面体43: 3363 - 3370。
53. Mayer AMS, Jacobson PB, Fenical W, Jacobs RS, Glaser KB(1998)伪黄鳝苷的药理特性:从加勒比海软珊瑚Pseudopterogorgiaelisabethae中分离出的新型抗炎天然产物。生命科学62: 401 - 407。(Crossref)
54. Ata A, Kerr RG, Moya CE, Jacobs RS(2003)海洋蛇颈草中抗炎二萜的鉴定。四面体59: 4215 - 4222。(Crossref)
55. Rodríguez II，史永平，García OJ, Rodríguez AD, Mayer AMS，等(2004)哥伦比亚两株假紫光藻中伪紫光苷和seco- Pseudopterogorgiaelisabethae新分离的伪紫光苷苷及其多样性生物活性。J Nat刺激67:1672 - 1680。
56. Potts BC, Faulkner DJ, Jacobs RS(1992)来自海洋生物的磷脂酶A2抑制剂。J Nat刺激55岁:1701 - 1717。(Crossref)
57. Kohl AC, Kerr RG(2004)从海洋蛇颈藻pseudopterogorgiaelisabethethae中鉴定和鉴定伪蛇形红二萜环化酶elisisabethethase。拱BiochemBiophys424: 97 - 104。(Crossref)
58. Kijoa A, Sawanwong P(2004)海上药品和化妆品。3月的药物2:72 - 82。(Crossref)
59. Haefner B(2003)深海药物:海洋天然产物作为候选药物。今天药物越是加大8: 536 - 544。(Crossref)
60. Gross H, König GM(2006)来自海洋生物的萜类:独特的结构及其药理潜力。Phytochem牧师5: 115 - 141。
61. Correa H, Valenzuela AL, Ospina LF, Duque C(2009)在普罗维登西亚岛和圣Andrés(加勒比西南部)收集的蛇毛属假opterogorgiaelisabethae的抗炎作用。J Inflamm (Lond)6: 5。(Crossref)
62. 巨型水母Nemopilemanomurai的繁盛:对东亚边缘海域渔业可持续性的威胁。浮游生物底栖生物物3(增刊):125 - 131。
63. Omori M, Kitamura M(2004)日本三种食用水母的分类学研究(水母目:根胃科)。浮游生物BiolEcol51: 36-51。
64. 金娥，李硕，金杰，尹卫东，林丹，等(2006)水母毒液对大鼠心血管的影响。Toxicol列托人167: 205 - 211。(Crossref)
65. Kang C, Munawir A, Cha M, Sohn ET, Lee H，等。(2009)水母Nemopilemanomurai毒液的细胞毒性和溶血活性。CompBiochemPhysiol C ToxicolPharmacol150: 85 - 90。(Crossref)
66. 岳勇，于宏，李锐，邢瑞，刘松，等。(2015)利用培养依赖的方法研究水母相关海洋真菌的抑菌和抗真菌潜力。《公共科学图书馆•综合》10: e0144394。(Crossref)
67. Gibson R(1995)世界内默尔特属和种:原始名称和描述引用、同义词、当前分类学地位、栖息地和有记录的动物地理分布的注释清单。J Nat嘘29日:271 - 561。
68. McDermott J, Roe P(1985)线虫的食物、取食行为和取食生态学。我黑旋风25日:113 - 125。
69. Wheeler JW, Olubajo O, Storm CB, Duffield RM(1981)蛇麻碱:食胃蚁的毒液生物碱。科学211: 1051 - 1052。(Crossref)
70. Kem WR, Soti F, Wildeboer K, LeFrancois S, MacDougall K，等(2006)nemertine毒素anabasine及其衍生物DMXBA (GTS-21)的化学和药理特性。3月的药物4: 255 - 273。
71. Kem WR, manhnir VM, Papke RL, Lingle CJ(1997)麻氨酸是肌肉和神经元α -bungarotoxin敏感的尼古丁受体的一种有效激动剂。J PharmacolExpTher283: 979 - 992。(Crossref)
72. Pettit GR, Kamano Y, Herald CL, Tuinman AA, Boettner FE, et al.(1987)海洋动物抗肿瘤成分:多巴司他汀的分离和结构．J是ChemSoc109: 6883 - 6885。
73. Zanchett G, Oliveira-Filho EC(2013)蓝藻和蓝藻毒素:从对水生生态系统和人类健康的影响到抗癌效果。毒素(巴塞尔)5: 1896 - 1917。(Crossref)
74. Bai RL, Pettit GR, Hamel E(1990)肽抗丝分裂剂在可交换核苷酸和长春花生物碱位点附近的一个独特位点与微管蛋白结合。J BiolChem265: 17141 - 17149。(Crossref)
75. Kalemkerian GP, Ou X, Adil MR, Rosati R, Khoulani MM，等(1999)体外和体内dolastatin 10抗小细胞肺癌的活性:诱导凋亡和bcl-2修饰。癌症ChemotherPharmacol43: 507 - 515。(Crossref)
76. Krug LM, Miller VA, Kalemkerian GP, Kraut MJ, Ng KK等(2000)晚期非小细胞肺癌患者dolastatin-10的II期研究。安杂志11: 227 - 228。(Crossref)
77. 裴迪特·格，霍根·F，汤姆斯·S(2011)抗肿瘤药物。592.多巴司他汀10的高效癌细胞生长抑制结构修饰．J Nat刺激74: 962 - 968。(Crossref)
78. Hamann MT, Scheuer PJ (1993) Kahalalide F:一种来自sacogorsassorluskelysiarufescens和绿藻苔藓藻的生物活性脱肽。J是ChemSoc115: 5825 - 5826。(Crossref)
79. Hamann MT, Otto CS, Scheuer PJ, Dunbar DC (1996) Kahalalides:来自海洋软体动物kelysiarufescens及其藻类饮食的生物活性肽(1)。J组织化学61: 6594 - 6600。(Crossref)
80. García-Rocha M, Bonay P, Avila J(1996)抗肿瘤化合物Kahalalide F作用于细胞溶酶体。癌症列托人99: 43-50。(Crossref)
81. Suárez Y, González L, Cuadrado A, Berciano M, Lafarga M, et al.(2003)一种新的海洋来源化合物Kahalalide F诱导人前列腺癌和乳腺癌细胞的肿瘤发生。摩尔癌症其他2: 863 - 872。(Crossref)
82. Cruz LJ, luke - ortega JR, Rivas L, Albericio F (2009) Kahalalide F，一种临床试验中的抗肿瘤脱肽及其类似物作为有效的抗利什曼病药物。摩尔制药6: 813 - 824。(Crossref)
83. Martín-Algarra S, Espinosa E, Rubió J, LópezLópez JJ, Manzano JL，等(2009)每周卡halalide F在晚期恶性黑色素瘤患者中的II期研究。欧元J癌症45: 732 - 735。(Crossref)
84. Rinehart KL(2000)外衣囊中的抗肿瘤化合物。地中海Res牧师20: 1-27。(Crossref)
85. Cuadros R, Montejo de Garcinia E, Wandosella F, Faircloth G, Fernández-Sousa JM，等(2000)海洋化合物spisulosin，一种细胞增殖抑制剂，促进肌动蛋白应力纤维的拆卸。癌症列托人152:召开。(Crossref)
86. Frisch SM, Francis H(1994)破坏上皮细胞-基质相互作用诱导细胞凋亡。J细胞124: 619 - 626。(Crossref)
87. Schöffski P, Dumez H, Ruijter R, Miguel-Lillo B, Soto-Matos A, et al.(2011)每周三小时静脉输注螺旋硫洛sin (ES-285):晚期实体性恶性肿瘤患者I期剂量增加研究的结果。癌症ChemotherPharmacol68: 1397 - 1403。(Crossref)
88. Dias DA, Urban S, Roessner U3(2012)天然产物在药物发现中的历史综述。代谢物2: 303 - 336。(Crossref)
89. Skov MJ, Beck JC, de Kater AW, Shopp GM (2007) ziconotide的非临床安全性:一种新的药物类的鞘内镇痛药。Int J Toxicol26日:411 - 421。(Crossref)
90. McIntosh M, Cruz LJ, Hunkapiller MW, Gray WR, Olivera BM(1982)海洋蜗牛Conus magus肽毒素的分离和结构。拱BiochemBiophys218: 329 - 334。(Crossref)
91. Olivera BM, Rivier J, Clark C, Ramilo CA, Corpuz GP等(1990)圆锥神经肽的多样性。科学249: 257 - 263。(Crossref)
92. Olivera BM, Teichert RW(2007)神经毒性Conus多肽的多样性:协同药理学发现的模型。MolInterv7: 251 - 260。(Crossref)
93. Ziconotide:治疗严重慢性疼痛的神经钙通道阻滞剂。咕咕叫地中海化学11: 3029 - 3040。(Crossref)
94. McGivern JG (2007) Ziconotide:其药理学和在疼痛治疗中的应用综述。Neuropsychiatr说治疗3: 69 - 85。(Crossref)
95. 裴德华，李文华，李文华，等(2002)苔藓虫素的分离与结构研究J是ChemSoc104: 6846 - 6848。
96. Mackay HJ，第十二CJ(2007)靶向蛋白激酶C家族:我们到了吗?Nat牧师癌症7: 554 - 562。(Crossref)
97. Kuzirian AM, Epstein HT, Gagliardi CJ, Nelson TJ, Sakakibara M，等(2006)苔藓虫素增强Hermissenda的记忆。牛杂志210: 201 - 214。(Crossref)
98. Sun MK, Alkon DL(2005)苔藓虫素-1对空间记忆和抑郁的双重作用。欧元J杂志512: 43-51。(Crossref)
99. Schrott LM, Jackson K, Yi P, Dietz F, Johnson GS, et .(2015)急性口服苔藓虫素-1改善阿尔茨海默病APP/PS1转基因小鼠模型的学习障碍。咕咕叫Res老年痴呆症12: 22-31。(Crossref)
100. 孙MK，洪派三J, Alkon DL (2009) PKC激活后对逆行和顺行长时记忆的拯救作用。美国国家科学研究院106: 14676 - 14680。(Crossref)
101. Odate S, Pawlik JR(2007)钒在孤立被囊藻(Phallusianigra)化学防御中的作用。J ChemEcol33: 643 - 654。(Crossref)
102. Pisut DP, Pawlik JR(2002)海鞘的抗掠食性化学防御:次生代谢物还是无机酸?J Exp Mar BiolEcol270: 203 - 214。
103. Sikorska J, Hau AM, Anklin C, park - nance S，戴维斯- coleman MT，等。(2012)南非被囊类Lissoclinum新物种的细胞毒性大环内酯。J组织化学77: 6066 - 6075。(Crossref)
104. 雷辉，闫娟，于娟，刘勇，王铮，等。(2014)扁桃拉醛酯A的全合成及立体化学重配。AngewChemInt埃德·拉米夫53: 6533 - 6537。(Crossref)
105. 韦华切，Fürstner A(2014)催化全合成mandelalide A。AngewChemInt埃德·拉米夫53: 4217 - 4221。(Crossref)
106. Brütsch TM, Bucher P, Altmann KH (2016) mandelalide A的全合成及生物学评价。化学22日:1292 - 1300。(Crossref)
107. Willwacher J, Heggen B, Wirtz C, Thiel W, Fürstner A (2015) mandelalide A的全合成、立体化学修正和生物学再评价:家族内关系的化学拟态。ChemEur J21日:10416 - 10430。(Crossref)
108. Weyna TR, Barkei JJ, Miller IJ, McPhail KL, Kwan JC(2015)扁桃拉酯是由被囊体Lissoclinum sp. Verrucomicrobia门的共生体产生的。足底地中海2015;81 - PF4。
109. Rath CM, Janto B, Earl J, Ahmed A, Hu FZ，等。(2011)产生化疗天然产物et -743的海洋无脊椎微生物群落的元组学特征。ACS ChemBiol6: 1244 - 1256。(Crossref)
110. D'Incalci M, Jimeno J(2003)天然海产品ET-743的临床前和临床结果。专家OpinInvestig药物12: 1843 - 1853。(Crossref)
111. Fayette J, Coquard IR, Alberti L, Ranchère D, Boyle H，等(2005)et -743:一种对软组织肉瘤有活性的新制剂。肿瘤学家10: 827 - 832。(Crossref)
112. Erba E, Bergamaschi D, Bassano L, Damia G, Ronzoni S, et al. (2001) Ecteinascidin-743 (et -743)，一种具有独特作用机制的天然海洋化合物。欧元J癌症37: 97 - 105。(Crossref)
113. Kanzaki A, Takebayashi Y, Ren XQ, Miyashita H, Mori S，等(2002)用异丁酸苷743克服p -糖蛋白/ mdr1过表达细胞系的多药耐药。摩尔癌症其他1: 1327 - 1334。(Crossref)
114. Gettys SC, Anderson JE, Davis JE2(2013)晚期或转移性软组织肉瘤的新疗法。J Oncol制药实践20: 288 - 297。(Crossref)
115. Monk BJ, Dalton H, Benjamin I, TanovićA (2012) Trabectedin作为一种新的化疗方案治疗复发的铂敏感卵巢癌。咕咕叫制药Des18: 3754 - 3769。(Crossref)
116. Urdiales JL, Morata P, Núñez De Castro I, Sánchez-Jiménez F(1996)从地中海被囊动物中分离出的一种脱肽dehydrodidemnin B (DDB)的抗增殖作用。癌症列托人102: 31-37。(Crossref)
117. Gutiérrez-Rodríguez M, Martín-Martínez M, García-López MT, Herranz R, Cuevas F，等。(2004)包含螺内酯β -turn模拟物的构象约束applidine和tamandarin A类似物的合成、构象分析和细胞毒性。J地中海化学47: 5700 - 5712。(Crossref)
118. Bresters D, Broekhuizen AJ, Kaaijk P, Faircloth GT, Jimeno J，等(2003)在儿童白血病和正常骨髓和血液样本中应用阿普利丁的体外细胞毒性及其与其他细胞毒性药物的交叉耐药:临床开发的合理基础。白血病17: 1338 - 1343。(Crossref)
119. Mitsiades CS, Ocio EM, Pandiella A, Maiso P, Gajate C, et al.(2008)一种具有体外和体内抗鞘瘤活性的海洋生物衍生化合物Aplidin。癌症Res68: 5216 - 5225。(Crossref)
120. García-Fernández LF, Losada A, Alcaide V, Alvarez AM, Cuadrado A, et . (2002) Aplidin通过氧化应激介导的JNK和p38活化和蛋白激酶C δ诱导线粒体凋亡途径。致癌基因21日:7533 - 7544。(Crossref)
121. Muñoz-Alonso MJ, González-Santiago L, Martínez T, Losada A, Galmarini CM，等(2009)plitidepsin的作用机制。CurrOpinInvestig药物10: 536 - 542。(Crossref)
122. 欧洲药品局。孤儿药品委员会(2005年)对治疗多发性骨髓瘤的阿匹德林孤儿命名的积极意见的公开总结。伦敦,英国。
123. 姚磊(2003)。IDrugs6: 246 - 250。(Crossref)
124. Cameron CB(2005)基于形态学特征的半蹄形植物的系统发育。可以J黑旋风83: 196 - 215。
125. Gonzalez P, Cameron CB(2009)原舌鱼的鳃缝和口前纤毛器官是滤食性结构。生物学J Linn Soc98: 898 - 906。
126. Giray C, King GM(1997)肠道菌、saccoglossusbroophenolosus和Protoglossusgraveolens对捕食者的威慑和2,4-二溴酚的保存。3月EcolProgSer159: 229 - 238。
127. Iglesias-Arteaga MA, Morzycki JW(2013)头孢他汀类药物和利他嗪类药物。生物碱ChemBiol72: 153 - 279。(Crossref)
128. Pettit GR, Inoue M, Kamano Y, Herald DL, Arm C，等(1988)抗肿瘤药物。147.强效细胞生长抑制剂头孢他汀1的分离与结构研究。J是ChemSoc110: 2006 - 2007。
129. Rudy A, López-Antón N, Barth N, Pettit GR, Dirsch VM，等(2008)Smac在头孢他汀诱导的细胞死亡中的作用。细胞死亡是不同的15: 1930 - 1940。(Crossref)
130. Von Schwarzenberg K, VollmarAM(2013)癌症中的天然化合物靶向凋亡途径:海洋化合物作为癌症治疗的先导结构和化学工具。癌症列托人332: 295 - 303。(Crossref)
131. Dirsch VM, Müller IM, Eichhorst ST, Pettit GR, Kamano Y, et al. (2003) Cephalostatin 1选择性地触发Smac/DIABLO的释放和随后的细胞凋亡，其特征是线粒体基质密度增加。癌症Res63: 8869 - 8876。(Crossref)
132. Lu Y, Woo SK, Krische MJ (2011) C-C成键加氢合成苔藓虫素7。J是ChemSoc133: 13876 - 13879。(Crossref)
133. Cuevas C, Pérez M, Martín MJ, Chicharro JL, Fernández-Rivas C等。(2000)由氰红素B合成异孢霉素et -743和酞孢霉素Pt-650。Org列托人2: 2545 - 2548。(Crossref)
134. Keck GE, Poudel YB, Rudra A, Stephens JC, Kedei N，等。(2010)c9 -脱氧苔藓虫素的分子建模、全合成及生物学评价AngewChemInt埃德·拉米夫49: 4580 - 4584。(Crossref)
135. 沈燕，Burgoyne DL(2002)新型抗哮喘药物IPL576,092的高效合成。J组织化学67: 3908 - 3910。(Crossref)
136. Mickel SJ(2004)研究(+)-discodermolide的商业合成。CurrOpin药物DiscovDevel7: 869 - 881。(Crossref)
137. Pereira AM, Silva LJ, Meisel LM, Pena A(2015)葡萄牙水产养殖系统和水生环境中的氟喹诺酮类和四环素类抗生素:发生和环境影响。J有毒物质环境卫生A78: 959 - 975。(Crossref)
138. 西蒙C，丹尼尔R(2011)度量Nomic分析:过去和未来趋势。:环境Microbiol77: 1153 - 1161。(Crossref)
139. Thomas T, Gilbert J, Meyer F(2012)宏基因组学——从采样到数据分析的指南。活细胞通知实验2: 3。(Crossref)
140. Trindade M, van Zyl LJ, Navarro-Fernández J, AbdElrazakA(2015)靶向宏基因组学作为挖掘海洋天然产物多样性的工具，用于候选药物的发现和生产。前面Microbiol6: 890。(Crossref)