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简介

Fas [Apo 1/ cd95 /肿瘤坏死因子超家族6 (TNFRSF 6)/APT 1]是一种跨膜受体，尤其在脑、心、肾、肝、胰腺、胸腺和淋巴组织中表达。它属于死亡受体家族，是TNF/神经生长因子(NGF)受体超家族的一个亚群[1,2]，是细胞死亡诱导抗体[3]的靶点。

这些细胞表面细胞因子受体与一组结构相关的配体或特异性抗体结合后，能够启动凋亡信号级联。除了凋亡功能外，它还具有其他细胞反应，包括迁移、侵袭、炎症和增殖。该家族的成员是I型跨膜蛋白，具有c端胞内尾，一个跨膜区域和一个富含半胱氨酸的胞外n端结构域。通过与n端结构域的相互作用，受体结合其同源配体(称为死亡配体)[4,5]。虽然也存在可溶性形式的受体，其功能仍在很大程度上未知，但膜结合形式主要是高生物活性的[6]。

Fas是肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族的成员之一，目前由29个受体组成，仅由19个配体反映，代表同源TNF配体超家族。这已经表明，一个配体可能能够结合到多个受体和/或仍然存在孤儿受体[7]。

CD95相关的细胞内信号通路的激活不是配体结合的简单结果，而是各种分子机制复杂相互作用的微调结果，最终决定CD95反应的强度和质量[3]。

为了避免不必要的凋亡通路激活，Fas的表达和定位通过多种机制被严格调控。在未受刺激的细胞中，Fas的最低表达量在质膜上(而大多数受体位于细胞质中，特别是在高尔基复合体和反式高尔基网络中)[8]。然后，在促凋亡刺激后，含Fas的囊泡转移到细胞表面，增加质膜上Fas的表达，启动凋亡信号。该机制为调控死亡受体的质膜密度，避免其自发激活提供了有效工具[8,9]。

Fas也可以在翻译后水平上通过受体[10]的糖基化调控，以及在转录水平上通过直接调控Fas表达调控。转录因子核因子KB (NF-κB)的复合结合位点位于Fas基因启动子[11]中，并且在Fas基因的第一个内含子中发现了p53响应元件，它与启动子中的三个序列合作上调Fas受体[12]的表达。

在湿疹中，海绵组织主要位于基底上表皮层，提示保护基底KCs的抗凋亡机制。与健康皮肤相比，湿疹性皮炎患者表皮各层KCs上的CD95均略有上调[13,14]。因此，CD95的差异表达可能基本解释了湿疹中KCs对CD95介导的凋亡敏感性的增加，但不能解释基础KCs的凋亡抗性。促凋亡因子和抗凋亡因子的差异表达可能会影响cd95介导的细胞凋亡的敏感性，这可能解释了基底上表皮层[15]的海绵增生限制。

机制

在非受刺激细胞中，Fas因其氨基末端预配体结合组装域而以复合物形式预聚集[11,16]。

Fas死亡受体通过与其同源配体FasL结合而被生理激活。Fas/FasL相互作用诱导Fas受体的寡聚和聚集，最终与适配蛋白和效应蛋白[17]相互作用导致凋亡。CD95或激动性抗体与CD95的结合导致细胞膜上形成受体复合物，被命名为死亡诱导信号复合物(DISC)[18]。

DISC由寡聚受体、含有死亡结构域(DD)的适配器分子fas相关死亡结构域/受体诱导毒性的中介(FADD/MORT1)、procaspase-8组成］fadd样白介素-1 β -转换酶(FLICE)， MACHa, Mch5［， procaspase-10和细胞Flice样抑制蛋白(c-FLIP)(图1)。受体的DD与FADD的DD相互作用，而FADD的死亡效应域(DED)与procaspase-8、procaspase -10和c-FLIP的n端串联des相互作用。由于DISC的形成，procaspase-8在DISC上被激活，导致活跃的caspase-8的形成，从而导致细胞凋亡[19]。

图1所示。CD95光盘和复合体II。DISC由CD95、FADD、procaspase-8/procaspase-10和c-FLIP组成。复合物II由FADD、procaspase / 8/10和c-FLIP组成。DISC上的分子与复合体II之间的相互作用基于同型接触。CD95的DD与FADD的DD相互作用，FADD的DED与procaspase-8、procaspase-10和c-FLIP[19]的n端串联des相互作用。

FADD通过自己的c端DD直接与Fas的DD结合，而procaspase-8则通过FADD间接招募到Fas上，FADD通过其n端DED与procaspase-8中的相应结构相互作用。这种fadd介导的募集到DISC中允许酶活性procaspase-8二聚体的短暂形成，这些二聚体通过自身蛋白水解过程转化为成熟的活性caspase-8异四聚体，成熟的caspase-8从DISC中释放出来，根据细胞类型，可以通过外部途径和内在途径[20]触发细胞凋亡的执行阶段。

细胞凋亡的外部途径是由其他细胞释放的信号分子(称为配体)诱导的，并与靶细胞的跨膜死亡受体结合。例如，免疫系统的自然杀伤细胞表面具有FasL: FasL与各种靶细胞上的Fas受体(Fas- r)(一种死亡受体)的结合将触发靶细胞[21]表面多个受体的聚集。然后，这些受体的聚集导致受体细胞质侧的一种称为FADD的适配蛋白的募集。FADD又招募caspase-8(一种启动蛋白)，形成DISC[22]。

内在途径是由细胞应激触发的——具体来说，是由各种因素引起的线粒体应激，如脱氧核糖核酸(DNA)损伤。应激信号将导致在细胞质中发现的促凋亡蛋白- BAX(促凋亡，细胞质蛋白)和BID -与线粒体外膜结合，并发出释放内部线粒体内容物的信号。然而，BAX和BID信号不足以触发线粒体内容物的充分释放:还需要在线粒体中发现的促凋亡蛋白BAK来充分促进线粒体释放;值得注意的是，线粒体含量还包括细胞色素C(图2)。除了细胞色素C，释放的线粒体内容物还包含凋亡诱导因子(AIF)，它促进DNA碎片化，阻止凋亡抑制剂(IAP)的活性[23,24]。

数字2.细胞凋亡的内在和外在途径[23]。

FasL对Fas的连接导致靶细胞酶的激活，从而降解靶细胞核DNA，同时靶细胞核破裂，导致程序性细胞死亡。当FasL与Fas结合时，Fas三聚体化并激活其“死亡”结构域，该结构域与包括FADD在内的几种细胞质蛋白的“死亡”结构域相互作用。FADD的激活触发了一系列半胱氨酸蛋白酶(caspases)的激活，导致细胞凋亡，并随之发生形态变化(细胞体积缩小、质膜起泡、染色质凝结、DNA碎片)[2,24-26]。

磷脂酰丝氨酸通常存在于细胞膜的胞浆表面，在细胞凋亡过程中重新分布到EC表面。吞噬细胞识别这种异常位置，并在不诱导炎症的情况下清除死亡细胞。细胞去除后，激活的T淋巴细胞复位，以启动另一种Fas/FasL相互作用[1,2,24,25]。

Fas配体

FasL (CD 178/TNFRSF6/APTILG1)是一种三聚体II型跨膜蛋白，在限制宿主免疫应答[27]中发挥重要的免疫调节作用。

FasL基因被定位在lq23染色体上。FasL基因全长约8.0 kb，分为4个外显子[28]。

FasL主要在活化的T淋巴细胞和自然杀伤细胞上表达，但也在免疫特权位点上表达。与TNF配体超家族的许多其他成员类似，FasL可以被其EC结构域的金属蛋白酶裂解，以释放可溶性三聚体配体[27]。两种形式都能与Fas结合，但只有膜结合的FasL能有效诱导细胞毒性[29]。

然而，由于可溶性FasL与膜结合的对应物竞争，它甚至可以作为一种拮抗剂，通过膜整合形式的配体防止凋亡诱导[27,30]。另一方面，可溶性FasL与EC基质的纤维连接蛋白有效结合，导致分子滞留，增强诱导细胞凋亡的能力[31]。FasL的可溶性形式除了具有阻断凋亡的作用外，还被证明具有强趋化剂的功能，并增强中性粒细胞和吞噬细胞向炎症部位的迁移[32,33](图3)。

数字3.Fas和FasL的示意图。Fas是I型跨膜蛋白，FasL是II型跨膜蛋白。两种分子的上部代表细胞外结构域。CRD =半胱氨酸富域;TM=跨膜结构域;DD =死亡域;PRD =脯氨酸富域。小箭头表示氨基酸数目，大箭头表示金属蛋白酶切割位点。

膜FasL与Fas的结合触发了这些复合物的重组，形成信号称职的配体-受体聚集体。这些聚集物能够与细胞质信号分子相互作用。在敏感细胞中，这种“活跃的”Fas复合物诱导细胞凋亡，被命名为DISC[34]。

Fas的作用

Fas/FasL在自身免疫中的关键作用

通常，为了消除自身反应性T细胞(识别自身抗原的成熟T淋巴细胞)，自身反应性T细胞Fas与活化T淋巴细胞FasL之间的相互作用会诱导自身反应性T细胞[35]的凋亡。自我反应性T淋巴细胞去除不足会导致自身免疫性疾病[35]特征的致病性自身抗体的产生。

这种对T细胞的负调控有助于消除T淋巴细胞激活的自身反应性B细胞，在自身反应性T细胞[24]没有呈递自身抗原的情况下。

通过消除这些细胞，免疫系统保持安全有效。因此，正常的Fas/FasL功能导致正常的淋巴细胞稳态和可控的自动反应。Fas/FasL结构的改变导致免疫耐受受损和淋巴增生失控[36,37]。

fas介导的凋亡在清除成熟的自身反应性B和T淋巴细胞以及消除感染或恶性细胞[24]中起着关键作用。一个功能失调的凋亡通路可能导致癌症的发展。由于内在通路的敏感性，肿瘤发生于内在通路功能障碍的几率高于外在通路[38]。

Fas/Fasl在肿瘤监测中的作用

Fas和FasL被认为是肿瘤抑制因子，因为下调Fas正常功能的突变被认为是肿瘤细胞避免凋亡或被免疫系统破坏的机制[26]。

然而，Fas基因的单点突变可以通过非凋亡途径诱导促生存基因，将Fas/FasL相互作用从抑制肿瘤转变为促进肿瘤。Fas/FasL的这种双重作用在人类晚期癌症中被发现，导致细胞凋亡抵抗和致瘤途径[39]的激活。

CD95的刺激也被报道触发非凋亡通路[40]。然而，CD95介导的非凋亡途径的细节仍然很大程度上未知。重要的是，已有研究表明，膜结合CD95L对细胞毒活性至关重要，而可溶性CD95L似乎通过诱导非凋亡途径促进自身免疫和肿瘤发生，特别是NF-kB[41]。CD95[42]的非凋亡作用机制有待进一步研究。

Fas/FasL在炎症中的作用

炎症生物标志物可能有助于识别特定的炎症紊乱。因此，靶向炎症的特定生物标志物可能代表新的治疗方法[43]。Fas和FasL蛋白都通过诱导细胞因子和趋化因子[44]的分泌发挥广泛的促炎功能。

除了激活凋亡外，Fas“DD”的激活还可以启动多种非凋亡信号通路，包括炎症反应[2,26]。此外，Fas/FasL增加了慢性炎症[26]区域的细胞移除，通过其在细胞凋亡中的作用，可溶性形式的FasL已被证明具有强趋化剂的功能，并增强中性粒细胞和吞噬细胞向炎症部位[32]的迁移。

活化诱导细胞死亡(AICD)下调免疫应答[45]，因此在预防炎症和自身免疫应答中发挥关键作用。T细胞、B细胞和巨噬细胞的AICD由Fas[47]介导(图4)。

数字4.T细胞在湿疹性皮炎诱导期攻击角质形成细胞(KCs)。活化的CD4+和CD8+ T细胞浸润到真皮层和表皮导致表皮的湿疹变化。KCs凋亡的特征是KCs之间的凝聚力受损(海绵样病变)。致病的关键步骤如下。(a)活化T细胞(CLA+CD45RO+)分泌的干扰素γ (IFN-γ)增强了Fas在KCs上的表达。活化T细胞产生的膜结合的可溶性Fas配体触发KCs上的Fas。(b)在KCs凋亡的早期阶段，E-cadherin被caspases切割，从其细胞质尾部去除β-catenin结合域。相比之下，桥粒钙粘蛋白(例如，桥粒钙粘蛋白和桥粒钙粘蛋白)保持完整。E-cadherin的胞内结构域通过与α-catenin、β-catenin和γ-catenin(血小板蛋白)的结合与肌动蛋白微丝相连。桥粒钙粘蛋白与细胞质蛋白桥粒蛋白和桥粒蛋白结合，并与角蛋白中间丝相连13。 (c) Finally, DNA is fragmented and apoptotic bodies form. Abbreviation: CLA, cutaneous lymphocyte-associated antigen.

在湿疹性皮炎中的作用

湿疹的临床特征与血管血流增加(红斑)、血管通透性增强(水肿)、T细胞侵入组织(浸润)、表皮海绵样变(泡状)和介质释放(瘙痒)有关。在这些湿疹性疾病期间，皮肤中的固有结构元素(例如，KCs、成纤维细胞、内皮细胞)与从血液中积极招募的细胞紧密相互作用，以应对炎症刺激。许多趋化因子的复杂相互作用控制着T细胞从血管招募并迁移到真皮层和表皮[48]。

AE的早期急性期以Th2免疫反应和明显的细胞因子特征为特征。随着疾病的进展，转变为Th1反应，其特征是CD4+ Th淋巴细胞和高水平的促炎细胞因子如干扰素- γ (IFN-ɤ)的释放，这也有助于调节从急性到慢性炎症的转变[49]。皮肤T细胞释放的Th1细胞因子，包括IFN-ɤ，可以上调Fas的表达，增加KC对凋亡的易感性[50]。此外，IFN-ɤ与TNF相关的凋亡诱导配体(TRAIL)受体2抗体、可溶性TRAIL和TNF- α[51]协同作用。在AE中，已经发现T细胞诱导KCs[13]表面死亡受体Fas的表达。

FasL由活化的T细胞分泌或存在于T细胞表面，与KCs上上调的Fas相互作用导致凋亡。T细胞诱导的KC凋亡破坏了皮肤的完整性，导致屏障功能改变，有利于过敏原的入侵，随后产生炎症细胞因子，放大上皮损伤[52]。

表皮-真皮单元的湿疹性炎症是由T细胞和KCs与T细胞来源的炎症因子、ifn和KCs产生的其他免疫调节介质的复杂相互作用引起的。因此，KCs的局部反应与内皮细胞、T细胞、肥大细胞和树突状细胞的反应最终导致了湿疹的特征性临床和组织学症状。提示活化T细胞上表达的死亡配体Fas在湿疹性皮炎[13]诱导期KC死亡中起关键作用。急性湿疹只有单个KC细胞发生凋亡;t细胞介导的单个KCs凋亡是急性湿疹性皮炎[15]表皮病理的一个关键特征。这支持了一个概念，即对死亡配体介导的凋亡的抵抗可能更确切地定义了KCs对死亡受体连接的另一种反应。

KCs的损伤降低了表皮作为抵抗感染因子入侵的屏障的有效性。此外，表皮的损伤可能会使过敏原和超级抗原更多地接触朗格汉斯细胞、真皮树突状细胞和T细胞，从而放大炎症过程。因此，KCs的凋亡和表皮损伤可能在慢性湿疹[48]的发展中起关键作用。

在湿疹患者的皮肤中，KCs基底层和基膜形态完整。在湿疹的过程中，直接位于基底膜的KC干细胞受到保护，不受t细胞诱导的细胞凋亡的影响。研究表明，有丝分裂后，上基性KCs相对容易受损，而基底干细胞具有强大的抗凋亡防御机制[53]。

CD95不仅是湿疹期间KCs生命的无声终结所需要的，而且可能有助于效应蛋白caspases的细胞内抑制或Bcl-2家族成员caspase-8激活下游的凋亡线粒体信号通路或凋亡抑制蛋白(IAPs)[54]可能干扰死亡受体的凋亡信号，但不影响非凋亡信号。这种情况可能最终导致cd95介导的皮肤炎症的不受控制的激活，但这一假设有待进一步的实验研究。确定在哪些条件下细胞凋亡可能主导cd95介导的KCs炎症将是有趣的。这种死亡受体介导信号的细微差异可能被证明与皮肤作为湿疹性炎症的靶器官的定量反应高度相关。

一种常见的组织病理学特征。所有权利保留破坏皮肤正常屏障功能的表皮小泡。虽然湿疹中的囊泡形成在很大程度上归因于细胞间水肿(海绵样病变)导致KC附着体破裂，但最近的研究表明KC死亡在囊泡形成中起主要作用[13]。这种KCs死亡似乎是凋亡的，并由FasL介导，通过浸润T淋巴细胞传递到表皮，并作用于Fas，其在KCs表面的表达由T淋巴细胞来源的IFN-ɤ[13]诱导。

这些发现清楚地证明了FasL在炎症性皮肤病的表皮破坏中的重要作用。然而，FasL是否直接参与炎症过程尚不清楚。我们在这里证明，FasL通过触发应激反应性转录因子、炎症细胞因子、趋化因子和粘附分子ICAM-1的表达，在人类KCs中引发促炎反应。KC;作为fas诱导的细胞凋亡的靶点，提供了这种形式的细胞死亡有助于湿疹性皮炎的发病机制的证据。KCs通常表达低水平的Fas，但IFN-ɤ在这些细胞[55]上上调Fas。T淋巴细胞分泌IFN-ɤ，促进KCs中Fas的上调，是这一途径的关键早期步骤。因此，在这种情况下，KC凋亡仅与炎症反应相关;但必须指出的是，炎症浸润不是凋亡的结果，而是凋亡的原因。

从病理生理学的角度来看，有趣的是，AD和ACD表现出相同的机制，因为这两种皮肤病通常被认为是相互排斥的，AD是th2介导的典型例子，而ACD是th1介导的[56]过程。

一些作者推测IFN-ɤ的表达通过上调culule间粘附分子1(ICAM-1)有助于炎症细胞的后续积累。与这一建议一致，目前的研究结果[13]。这意味着IFN-ɤ的高表达也通过破坏表皮屏障来传播炎症过程。有趣的是，在AD和ACD病变的组织学切片中，大多数凋亡的KCs不是在海绵状区域，而是在保留正常表皮细胞凝聚力的区域。因此，可以推测细胞凋亡先于海绵样变，进一步，KCs的凋亡死亡通过使EC液体流入表皮促进海绵样变。

活化的转录因子，如核因子κB (NF-κB)、激活蛋白1 (AP-1)、活化T细胞核因子(NF- at)和信号转导和转录激活因子(STAT)，通过趋化因子和细胞粘附分子(如血管细胞粘附分子1和e -选择素)诱导炎症，并促进CLA+ T细胞招募到皮肤。在最后的迁移过程中，一些T细胞穿透基膜，到达表皮KCs的细胞间隙。多余和受损的T细胞通过细胞凋亡被清除，促进炎症的消退，而不是恶化。细胞凋亡水平的升高控制了外周血中活化的皮肤归巢T细胞的数量，但湿疹皮肤中的细胞因子(如IL-2、IL-4和IL-15)和EC基质成分(如纤维连接蛋白、层粘连蛋白、腱蛋白和IV型胶原)阻止了T细胞凋亡。因此，由于皮肤微环境的成分，T细胞的延长生存，导致更明显的组织损伤，并可能导致湿疹[48]的慢性。

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