高等学院Cuautitlán，国立大学Autónoma de México
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高等学院Cuautitlán，国立大学Autónoma de México
DOI: 10.15761 / JIC.1000180
心力衰竭(HF)是一个重大的公共卫生问题，它被定义为一种临床综合征，当心脏不能提供足够的血流量来满足代谢需求或容纳全身静脉回流时，就会导致心衰。一些系统参与代偿机制，包括神经体液，细胞免疫激活和肾素血管紧张素系统的变化，导致适应不良的情况。基于对这些代偿机制的理解，已经开发了几种治疗策略。本文综述了一般的代偿机制、它们导致的不适应状态以及肾素、血管紧张素、醛固酮系统各组成部分在心力衰竭发展中的作用。
心力衰竭，ACE，血管紧张素II, ACE2，血管紧张素(1-9)，血管紧张素(1-7)，apelin
在过去的二十年中，我们见证了肾素血管紧张素系统知识的进步。尽管最初被认为是一个经典的体液系统，其中生物活性分子由专用腺体分泌，通过血流到达其目标组织，但一些观察表明，局部肾素血管紧张素系统是完整的，相对于酶途径的所有成分，可能存在于单个器官或组织中。这部分是由于分子生物学方法的出现，首次允许明确确认局部合成的元素，证明了RAS在大脑、心脏、外周血管、肾上腺和肾脏中的重要性。
研究表明，在压力超载引起的心肌肥厚以及心肌梗死后的心脏中，心室血管紧张素原mRNA水平的显著升高被解释为表明壁应力的增加可能是血管紧张素原基因表达的一个触发器。在慢性压力过载大鼠和快速冠脉结扎后早期左心衰大鼠中，心脏血管紧张素原基因表达增强，提示心肌内局部生成的血管紧张素原在心脏肥厚和衰竭过程中可能更为重要[1-3]。
虽然心脏肾素mRNA表达极低，但在心脏[4]中很容易检测到肾素活性，但在大鼠梗死左心室边界区检测到肾素mRNA表达升高，提示在病理条件下[5]可能诱导心脏肾素表达。此外，使用一种特定的肾素抗体[6]在分离的心室肌细胞中证实了肾素，这表明合成发生在心肌细胞中。肾素一直被认为没有直接的生物作用。肾素受体是一种350个氨基酸的蛋白质，具有单一的跨膜结构域，可特异性结合肾素和prorenin。结合诱导了与丝氨酸和酪氨酸磷酸化相关的细胞外信号相关MAPKs (ERK1和ERK2)的激活，并使AGT向agi的催化转化增加了4倍。该受体位于肾小球系膜和冠状动脉和肾动脉的亚内皮层，与血管平滑肌细胞相关，与肾素[7]共定位。肾素/prorenin受体的直接功能作用可能有助于在心脏、肾脏和/或外周血管中产生组织ang。
Ang II是由局部转化产生的，而不是血液衍生的Ang I[8]。Ang II除了对血管收缩和高血压、心脏肥厚和重构的作用外，最近的证据表明Ang II还可以影响心力衰竭患者的心脏能量代谢[9,10];心脏效率的降低会导致能量不足的严重程度。研究表明，Ang II的慢性升高改变了心脏中脂肪酸和碳水化合物氧化之间的关系，导致从碳水化合物氧化向脂肪酸β-氧化[11]转变。心力衰竭时糖酵解可能增加，但随后的丙酮酸氧化(葡萄糖氧化)可减少，这一发现与Ang II治疗后发生的情况类似。为了支持这一观点，最近一项对因快速起搏而患有扩张型心肌病的猪的研究表明，心肌葡萄糖氧化率受损[12]。Ang II介导的线粒体呼吸酶损伤可能导致ROS的进一步产生，导致线粒体的进一步损伤，最终可能导致线粒体整体氧化磷酸化的降低。在Ang II诱导的高血压模型中，舒张功能障碍先于收缩功能障碍，并伴有线粒体损伤[13]。此外，心脏能量代谢紊乱，伴有心脏肥厚，先于舒张功能障碍的发展。相反，在他克莫司诱导的高血压大鼠(tac诱导的高血压大鼠)中，舒张功能障碍与线粒体功能障碍无关，线粒体损伤直到收缩功能障碍[14]发展才发生。
压力过载心室肥厚大鼠心肌及实验性心肌梗死后存活心肌中ACE表达增加[15-19]。此外，ACE在终末期心力衰竭患者[20]的心肌中已被证实上调。心肌梗死患者[21]后左心室动脉瘤中已检测到ACE活性增加。来自同一组的一份报告显示，ACE在瘢痕组织中的成纤维细胞、巨噬细胞和内皮细胞以及梗死瘢痕[22]邻近区域的心肌细胞中表达。另一方面，一些研究对ACE代表人类心脏中形成酶的市长Ang II的概念提出了挑战。Urata和同事[23,24]证实ACE抑制剂只能阻断人心脏制备的左心室膜中总Ang I到Ang II转化的10- 20%。
两个1受体亚型，称为AT1一个而在1B，已在啮齿动物中发现。在1一个而在1 b受体亚型由不同的基因编码，但在氨基酸水平[25]上有96%的同源性。在mRNA水平上，AT1一个受体亚型比AT亚型丰富得多1B大多数组织中的受体亚型，包括心脏[26]。Meggs和同事[27]证实，从梗死后左心室衰竭大鼠心肌细胞分离出AT增加1受体密度，可能与体外对Ang II的敏感性增强有关。在同一项研究中显示，与对照组心脏的心肌细胞一样，肥大的心肌细胞不表达AT2受体结合位点。海伍德[28]证明AT1受体mRNA表达降低，而AT2受体mRNA的表达在衰竭的人类心脏中没有变化。Asano[29]也得出了类似的结论，他分析了放射标记的Ang II与从终末期衰竭心脏和对照心脏制备的心膜的结合:在衰竭心脏中，AT1受体密度下调，AT2受体密度未发生变化。NFkB通路已被证明介导交感神经活动的增加，因为它的封锁减少了交感神经流出(AT)1在慢性心力衰竭(CHF)和高血压大鼠中的表达和氧化应激[30,31]。刘也et al。运动训练(ExT)可降低AT1吻侧腹外侧延髓和减少血浆Ang II的表达。在mi诱导的CHF[32]大鼠中也有类似的结果报道。实验性心力衰竭的运动训练已被证明可降低中枢性AT1同时增加一氧化氮的交感神经抑制作用，改善压力反射功能[33]
参与AT激活的细胞信号通路2受体尚未完全阐明，但似乎涉及G蛋白依赖和-独立的通路[33,34]。最近的证据表明该受体是通过G蛋白偶联的α2和G我α3[35]。目前的证据表明AT2受体刺激激活了磷酸酪氨酸磷酸酶，特别是丝氨酸/苏氨酸磷酸酶2A，蛋白激酶和磷酸酶，以及SHP-1酪氨酸磷酸酶，导致MAPKs失活，特别是p42和p44 MAPKs或ERKs[36]。AT的生理作用2在心血管系统的受体是第一次提出的观察小鼠缺乏AT2受体在基线血压上有轻微但显著的升高[37,38]。在2随后发现该受体可通过刺激BK、NO和cGMP的产生介导血管舒张[39,40]。在心中，AT2受体抑制生长和重塑，诱导血管舒张，并在病理状态下上调[41,42]。在对缺乏AT的小鼠的研究中，出现了关于其抗生长作用的相互矛盾的数据2受体(43、44)。然而，最近的研究有助于澄清AT的作用2在过量表达AT的小鼠心肌梗死后心肌重构以及Ang II输注后心肌肥厚和纤维化中的作用2心肌中的受体选择性。心肌梗死后，AT2受体过表达导致左心室整体和局部功能的保留，表明AT的有益作用2受体处于容量过载状态，包括心肌梗死后重构。AT的过度表达2心肌细胞受体被证明可以通过BK/NO/cGMP途径减弱ANG ii诱导的心脏间质纤维化，而对心肌细胞肥厚[45]没有影响。一个非常有趣的信息是AT1受体和BK B2受体之间可以直接交流。这两个受体可以在细胞膜上物理结合形成稳定的异二聚体，导致G蛋白G活化增加α问和Gα我，是介导AT的主要信号蛋白1受体反应[45]。在1而在2受体也被证明能异二聚[46]。因此,在2受体直接与AT结合1受体，从而拮抗AT的信号通路和功能1受体。AT的直接抑制1AT受体2受体结合不依赖于AT2受体刺激的G蛋白激活。此外,在增加1/在2孕妇肌层细胞受体异二聚与ANG II反应性降低相关。这些研究的结果与AT2受体稳定在1从而使它不再经历激活G蛋白所必需的构象变化。因此，看来AT2感受器可以直接指向1异质二聚的受体特异性拮抗剂[47]。在血管紧张素2受体是AT1受体拮抗剂。
在2000年，ACE2被发现，并被描述为一种类似于ACE[48]的酶。最近，通过遗传学方法，研究了心脏和肾内RAS中ACE2的功能意义。ACE2基因已被定位到人类的X染色体上，该区域先前已被证明是几个高血压大鼠模型[49]的数量性状位点。事实上，这些模型大鼠肾脏中ACE mRNA和蛋白水平下调，表明ACE 2可能是X染色体上数量性状位点的候选基因。实验性心肌梗死后心脏和血浆ACE2活性的增加与心力衰竭患者的研究一致，心脏ACE2基因[50]和蛋白质都增加了。ADAM 17(金属肽酶结构域17)，也被称为肿瘤坏死因子-α-转化酶(TACE)，是一种主要的蛋白酶，可以将ACE2从细胞膜上裂解，使其作为一种完全活性的可溶性糖蛋白脱落[68]。Donogueet al。报道ACE基因消融不改变血压，但严重损害心脏收缩能力，引起轻度心室扩张和ANG II水平升高，提示ACE2可能使ACE的生理作用无效。ACE和ACE2基因的消融完全阻止了心脏异常和ANG II生成[49]的增加。这些观察结果表明ANG II对心功能的直接影响，并表明ACE2可能平衡ACE的酶促作用，因为它提供了ANG(1-7)产生的潜在主要途径。ACE2在ANG II转化为ANG的过程中效率很高[1-7]，比ANG I转化为ANG的效率高400倍以上[1-9]。最近生物合成了一种有效的、选择性的ACE2抑制剂，这将为确定ACE2在心血管、肾功能和疾病[52]中的作用提供一种手段。另一方面，肖et al。[53]检测了转基因和野生型小鼠慢性心肌梗死和随后发生CHF的交感神经效应。虽然两组小鼠的心功能没有显著差异，但转基因小鼠的动脉压力反射功能有所改善。过度表达中枢ACE2的小鼠能够在血压升高时将肾交感神经活性(RSNA)抑制到零，而与之相反的是，患有CHF的野生型小鼠不能在血压升高时降低RSNA。对心率的自发压力反射控制的检查也表明，这些小鼠的交感神经抑制过程增强。在郑最近的一项研究中et al。结果表明，在大鼠CHF模型中，病毒过表达ACE2可减少RSNA。这种影响显然是由一氧化氮的增加介导的。另一个与安吉- ace -安吉- at轴相反的成分1受体是sACE2 (ACE2可溶性)，它可能提供血管保护/抗增殖机制，导致RAS[55]的反调节。在动物模型中，sACE2也被认为是确定心衰的生物标志物，缺乏sACE2会导致心功能严重受损。在人类心力衰竭中，有大量的信息表明心肌sACE2基因表达在左心室功能不全(包括左心室变薄和心脏收缩力严重降低)的患者中增加。伯勒尔et al。观察到在独立于AT1R阻断[51]的衰竭心脏中sACE2表达的增加。目前尚无RAS阻断与ACE2过表达或ACE2激活剂结合的报道。需要这样的研究来验证这样一个假设，即ACE2的增加超过心脏损伤本身的增加会有进一步的有益影响。尽管人们对这种治疗心血管疾病的新方法非常感兴趣，但由于ACE2过表达不一定总是有益的，因此还需要在实验性疾病模型中进行进一步的长期研究。在ACE2转基因小鼠中，与转基因表达水平相关的猝死发生率很高，且在中风易发SHRs心脏中持续过表达ACE2导致严重纤维化和心功能受损。此外，有报道称，室旁核过表达ACE2减弱了Ang ii诱导的TNF-a、IL-1b和IL-6表达的增加。自发性高血压大鼠经中等强度[55]运动后IL-10、ACE2和Mas表达上调。
Apelin是ACE2的第二催化底物，是一种肌力和心脏保护肽。虽然RAS和apelin之间的拮抗关系已经被提出，但这种功能的相互作用仍然难以捉摸。结果发现ACE2在apelin- deficiency小鼠中表达下调。Apelin是一种具有强正性肌力活性的内源性肽[56,57]。APJ是一种G蛋白偶联受体，与血管紧张素II型1受体(AT)具有显著的同源性1受体)[58 59]。在病理条件下，apelin信号通路调节心血管功能，包括血压、心脏收缩力和液体平衡[60,61]。Apelin可通过血管扩张增加冠状动脉血流，从而对衰竭心脏产生有益作用。在apelin和APJ的基因靶向研究中，Ashley EAet al。和其他人已经证明内源性apelin-APJ轴调节与衰老、运动和压力过载相关的心脏收缩力;在apelin或APJ表达缺失的情况下，突变小鼠的收缩心功能降低[62,63]。近期研究表明，不依赖配体但依赖拉伸的APJ信号通路可促进病理性心肌肥厚[65-66]。然而，内源性apelin信号在心脏功能中的确切作用仍不清楚。
ANG II的ANG(1-7)七肽片段于1988年首次被发现具有生物活性(51)。从那时起，一些研究证明ANG(1-7)是RAS的主要生物活性肽产物。ANG(1-7)可以通过几种肽酶的作用直接由ANG I形成，包括中性肽酶(NEP) 24.11或脯氨酰肽酶(PEP)，也可以通过PEP或脯氨酰羧肽酶直接由ANG II形成。目前的数据表明，NEP 24.11在循环和组织ANG(1-7)的形成中都起着重要作用[67]。在脑梗死后动物模型中，第一个Ang(1-7)类似物AVE0991可以促进血管舒张、降低血压和减弱重构。同样，在压力超载诱导的HF模型中，Ang(1-7)肽被证明可以挽救ace2缺失小鼠的收缩功能障碍[68]。山本证明了这一点et al。在ACE抑制剂或ARB抑制后，Ang(1-7)水平增加25倍。ACE2在冠状动脉循环中尤其丰富，在Ang的生成中起着重要作用(1-7)[67]。Ang(1-7)的作用主要是抗增殖，抑制蛋白质合成，并放大缓激肽的血管扩张剂作用，一氧化氮信号刺激cGMP/蛋白激酶G也具有抗心律失常的作用，保护心脏再灌注损伤的梗死后果[69]。De Mello在2004[70]，发现血管紧张素(1-7)激活钠泵，使心脏细胞超极化，通过再灌注恢复缺血引起的心律失常。也有报道称血管紧张素(1-7)可以抑制氧化应激，刺激组织纤溶酶原激活物1血小板聚集，并可作为抗炎剂。富尔维娅et al。评估了羟丙基中含有血管紧张素Ang(1-7)的配方对心脏的慢性影响β环糊精(惠普βCD)，在梗死大鼠。左冠状动脉闭塞诱发心肌梗死，每日一次口服HPβCD/Ang(1-7)可改善心功能，减少MI对TGF-的不良影响βI型胶原蛋白的表达，以及心肌纤维的速度和位移。这些发现证实了Ang(1-7)的心脏保护作用，并提示HPβCD/Ang(1-7)是一种可行的长期口服七肽配方。惠普βCD/Ang(1-7)在梗死前立即给予60天(76 μg/Kg/ 1次/灌胃)[71]，这与先前的研究一致，表明慢性Ang(1-7)对不同心血管疾病模型的有益作用[72]。慢性给药Ang(1-7)可改善Wistar大鼠[73]和糖尿病性自发性高血压大鼠(SHRs)全身缺血后的左室功能，减轻MI引起的心力衰竭，L-NAME治疗的SHR可防止严重高血压的发展和末端器官损伤，并可减少doca盐和Ang ii灌注大鼠的心脏重构。此外，在转基因动物中观察到抗纤维化作用，这些动物血浆Ang(1-7)水平长期升高[74]。Chappel在2007年根据Ang产生的作用描述了它的信号通路(1-7)。Ang(1-7)通过抑制NADPH氧化酶(NOX)参与氧化应激，而NOX是产生活性氧的主要酶，如超氧阴离子[74-97]。也抑制丝裂原激活蛋白激酶(MAPK) (ERK 1和2)，促进细胞增殖。最近，一些研究表明，反调节的ACE2/Ang (1-7)/Mas轴也可能影响炎症反应。事实上，现在有很多证据表明Ang(1-7)可以负向调节白细胞迁移、细胞因子表达和释放以及纤维化途径[97-106]。例如，Sukumaran和同事的研究表明，在自身免疫性心肌炎大鼠模型中，ACE2/Ang (1-7)/Mas轴被激活，并与arb替米沙坦和奥美沙坦的抗炎作用相关。ARBs增加ACE2、Ang(1-7)和Mas的表达，与促炎细胞因子TNF-α、IFN-ϒ、IL-1b、IL-6的减少和抗炎细胞因子IL-10的增加相一致[76]。 These anti-inflammatory effects were associated with less myocardial fibrosis and down-regulation of PI3K, phospho-Akt, phospho-p38 MAPK, phospho-JNK, phospho-ERK and phospho-MAPK-2, but formal demonstration of the role of the ACE2/Ang (1-7)/Mas axis was not provided. The anti-proliferative and anti-fibrotic effect of Mas activation in the heart may also involve modulation of several extracellular matrix proteins. Neonatal and adult Mas-deficient mice showed significantly higher levels of collagen types I and III and fibronectin and reduced levels of collagen IV in both right ventricle and AV valves. In mice lacking the angiotensin receptors, Ang (1–7) reduced mean arterial pressure, suggesting that the AT2R may not be responsible for the vasodepressor effect of Ang (1–7) [77]. As well as cardioprotective effects with regards to fibrosis and hypertrophy. Ang (1–7) has recently been shown to promote angiogenesis in infarcted rat hearts in a Mas-dependent manner via the up-regulation of VEGF-D (vascular endothelial growth factor D) and MMP-9 (matrixmetalloproteinase-9) (78). Ang (1–7) has also been demonstrated to reduce the production of cardiac ROS (reactive oxygen species) in response to cardiac injury, as well as increased NO production, thus further providing a cardioprotective effect [79]. Beneficial functional effects of Ang (1–7) were also observed in ACE2-knockout mice in pressure-overload-induced heart failure. Ang (1–7)-infused animals showed normalization of fractional shortening, LVEDPs (LV end-diastolic pressures) and+dP/ dtmax。这伴随着心脏重量和肥厚标记物表达水平的正常化，以及减弱的NADPH氧化酶激活。此外，观察到的疗效与在使用AT1R阻滞剂厄贝沙坦治疗的动物中观察到的疗效相当[80]。许多关于Ang(1-7)在心脏上的电学性质的研究都是用体外全心Langendorff制剂对缺血/再灌注损伤的抗心律失常作用已被明确证实[70,81,82]。Ang(1-7)通过渗透迷你泵在房颤(心房颤动)起搏犬模型中传递，减少了间质纤维化，从而降低了对诱发房颤的敏感性和持续时间。再次，这一效果被认为是由ERK1/2信号的减少调节的。在该模型中，Ang-(1-7)还可减弱AF期间心房肌细胞中动作电位持续时间的下降，并可防止的表达下降ICaL(l型钙通道)和伊藤(钾离子通道向外);然而，发生这种情况的机制仍有待澄清[83-86]。这表明Ang(1 - 7)不仅通过抗结构重构对心功能有潜在的益处，而且有可能改变离子通道和钙处理蛋白的表达，从而调节心功能(图1)。
图1所示。肾素血管内皮素在系统中的作用及其通过心肌梗死(MI)演变的调节直至心力衰竭(HF)
Ang(1-9)是ACE2代谢Ang I的产物。第一个证据表明Ang(1-9)在心脏引起独立的生物学效应是由Ocaranza报道的et al。[87]，使用MI大鼠冠状动脉结扎模型，在8周时出现心肌肥厚和功能障碍，并评估肽和酶水平。结果发现，与对照动物相比，mi后1周，循环Ang(1 - 9)水平、AngII、ACE和ACE2水平均升高;然而，在8周时，只有Ang II和ACE保持较高水平，循环中ACE2和Ang(1-9)水平下降到低于对照组。用ACE抑制剂依那普利治疗动物可以防止在8周观察到的变化，这表明通过ACE2产生Ang(1-9)能够反调节Ang ii介导的作用。超声心动图显示，与心肌梗死动物相比，慢性输注Ang(1-9)可防止左室壁增厚、LVESV(左室收缩末期容积)和LVEDV(左室舒张末期容积)[88]。然而，通过测量左室射血分数(LVEF)和左室分数缩短(LVFS)， MI和Ang(1-9)输注的心肌梗死动物的心功能没有观察到变化。Ang(1-9)也被报道通过刺激内皮细胞中缓激肽的释放，以及通过增加NO和花生四烯酸的释放增强缓激肽的作用，间接促进血管功能的改善。尽管Ang II被广泛认为是促血栓形成的，Ang(1-7)是抗血栓形成的，但Ang(1-9)的证据是不确定的。Florez-Munozet al。[89]首次有证据表明Ang(1-9)对血管功能有直接的有益作用。shsp中Ang(1-9)的输注通过AT2R改善了主动脉血管舒张和NO的生物利用度(117)。尽管相关机制目前尚不清楚，但Ang(1-9)可能通过刺激缓激肽释放(如前所述在心脏内皮细胞中)或通过增强eNOS活性(如Ang(1-7)所示)来增加NO的生物利用度。此外，Ang(1-9)输注和AT2受体刺激导致主动脉NOX4 (NADPH氧化酶4)的表达增加，该酶先前已被证实可通过H2O2．然而，NOX4的这种保护作用是血管床特异性的，因此需要进一步的研究来充分评估动脉中NOX4水平升高对Ang(1-9)输注反应的影响[90]。
本研究得到DGAPA PAPIIT IN224310-3、IN 212213-3 UNAM CATEDRA con -26 FES Cuautitilán、Universidad national Autónoma de México资助。
作者声明没有利益冲突
马西莫Fioranelli
古格里莫·马可尼大学
评论文章
收稿日期:2016年8月06日;
录用日期:2016年8月23日;
发表:2016年8月26日
©2016 Flores-Monroy Jazmin，这是一篇开放获取的文章，根据创作共用署名许可协议发布，该协议允许在任何媒体上不受限制地使用、发布和复制，前提是注明原作者和来源。
Jazmín FM, Diego LM, Luisa MA(2016)肾素血管紧张素系统在心力衰竭中的作用。J Integr Cardiol 2: DOI: 10.15761/JIC.1000180
墨西哥国立自治大学，墨西哥圣玛利亚拉斯托雷斯分校，Cuautitlan Izcalli，墨西哥，墨西哥，54740。
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图1所示。肾素血管内皮素在系统中的作用及其通过心肌梗死(MI)演变的调节直至心力衰竭(HF)
