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摘要

糖尿病及其相关血管并发症的发病率的增加已成为世界范围内失明和视力损害的根本原因。这种血管并发症是导致失明的主要原因;视网膜血管、神经元和神经胶质异常是糖尿病视网膜病变(DR)，一种1型和2型糖尿病的慢性并发症。也很清楚，人群中的“遗传”变异不能单独解释糖尿病及其并发症的发生和进展，包括DR。DR经历了糖尿病最重要的介质的参与，如高血糖、氧化应激和炎症因素，导致“表观遗传”机制失调，包括组蛋白乙酰化和组蛋白和DNA甲基化。一组复杂的压力调节和疾病相关基因的染色质重塑和表达。此外，葡萄糖浓度升高和胰岛素抵抗也对内皮细胞的表观遗传重编程产生了强大的影响，因为与眼睛相关的内皮有助于维持血管稳态。此外，对该疾病进行的几项研究表明，表观基因组的修改可能是所提出的“代谢记忆”的基本机制，即使在糖尿病患者达到血糖控制后，也会导致炎症和细胞功能障碍的基因表达延长。因此，本综述主要关注与dr相关的基因的遗传和表观遗传改变，如血管内皮生长因子和醛糖还原酶。此外，我们简要讨论了高糖和糖尿病强烈诱导的硫氧还蛋白相互作用蛋白TXNIP在细胞氧化应激和线粒体功能障碍中的作用，可能导致染色质重塑和糖尿病的眼部并发症。疾病相关基因及其表观遗传调控的鉴定将导致潜在的新药和基因疗法以及个性化药物来预防或减缓DR的进展。

关键字

遗传学，表观遗传学，糖尿病视网膜病变，血管并发症，线粒体功能障碍

背景

糖尿病、肥胖和前驱糖尿病在全球范围内急剧增加，发达国家和发展中国家的中产阶级家庭不断增加，这是由于现代久坐不动、与工作有关的身体活动不足，以及容易获得加工过的高热量食品。然而，糖尿病及其并发症的发病和进展不能完全由这些不同人群中已知的基因突变和多态性来解释，因此主张环境因素影响疾病相关的基因功能。因此，表观遗传学被认为是一种超越遗传学的现象，它与发育有关，涉及大量基因之间的相互作用以及与环境的相互作用，而不改变DNA序列。尽管如此，在迄今为止的50年里，“表观遗传学”一词的意义本身经历了一次进化，相当于我们对调控真核生物基因表达的分子机制的放大知识。沃丁顿在1942年创造了这个词“epigenotype”启动DNA甲基化、RNA调控和组蛋白改变等基本机制的研究。这些机制通过可遗传的基因沉默改变了常规的代谢过程，也不会引起核苷酸序列[3]的任何变化。在Holliday的一项研究中，在DNA中观察到胞嘧啶甲基化，在高级生物[4]中，由于这种表观遗传DNA修饰，暗示其对组织特异性和基因沉默和表达过程的显著影响，基因表达受到一致的抑制。同样，许多营养和环境研究证明了表观遗传修饰对生物体的影响。一项非裔美国人的研究表明，与心理压力和社会环境类似的表观遗传因素与心脏病和中风的肿胀和感染有关[5]。之前的研究证实了表观基因组学在乳腺癌[6]治疗中的贡献，研究观察到几种膳食化学预防制剂(类维生素A /维生素A、绿茶、维生素D等)作用于miRNA信号通路，从而阻断乳腺癌不受控制的代谢机制。当然，现有文献也得出结论，膳食补充剂和环境条件也有助于在肥胖的初始和晚期阶段表观基因组学所涉及的各种机制模式[7,8]。

同样，在90年代初，Hales和Barker描述了表观遗传修饰在疾病发展中的重要作用，阐明了2型糖尿病(T2D)是重大突破，因为T2D是与血管并发症相关的残疾和发病率的基础，这些并发症普遍存在于神经病变、视网膜病变、缺血性心脏病、肾病和周围血管病变的发病和发展。这是一个主要的假设，在各种流行病学案例研究中根深蒂固，这些研究进一步调查了胰岛素抵抗在出生后、儿童时期和成年时期的后果[10-14]。因此，迄今为止对疾病发展中遗传和环境因素之间关联的研究表明，表观遗传改变[15,16]在导致糖尿病并发症的持续代谢变化中起着重要作用。

作为上述研究的补充，DNA的稳定性是一个非常值得关注的问题，而表观遗传修饰本质上是动态的和可逆的，因此是药理学中介最有潜力和最有前途的靶点。根据国际糖尿病联合会(IFD)的统计[17,18]，2013年有超过3.82亿人患有糖尿病，其余的人未被诊断出来。据估计，到2035年，病例数量预计将增加到5.92亿，从而抑制个人的健康、寿命和生产力。这将对全球的医疗成本造成巨大负担，不仅如此;它会影响一个个体的生活质量、社会经济地位、生活方式和病理表现。糖尿病在大血管和微血管并发症中的进展作用已成为科学界的一大关注。糖尿病的特征是胰岛素分泌/抵抗不良，导致高血糖。最近，美国糖尿病协会(ADA)发布了糖尿病护理指南，对个性化治疗目标和计划的需求进行了思考和探索[19]。因此，对特定个体的遗传、表型和临床表现的诊断、治疗、预防构成了个性化或精准用药的基础，配合管理策略更有效地对抗疾病。

此外，ADA解释了糖尿病[19]的三种亚型，即1型糖尿病(T1D)、2型糖尿病和妊娠糖尿病。其中，T2D是主要和流行的糖尿病，占所有病例的90%，因此在发达国家和发展中国家都引起疾病和死亡。此外，这种新出现的疾病的并发症是可怕的，其后果可以在一个人的视网膜内皮组织和细胞、周围神经元、心脏和肾脏器官上进行识别和诊断。分子机制和葡萄糖丰富途径是复杂的，但可能包括升高的己糖胺途径通量、多元醇途径、二酰基甘油PKC途径、AGE-RAGE途径和线粒体功能障碍、氧化应激和生物能量衰竭(图1)。此外，硫氧还蛋白相互作用蛋白(TXNIP)与硫氧还蛋白(Trx)结合并抑制其硫醇还原和氧化剂清除能力，最近已被证明参与细胞氧化应激。糖尿病中NLRP3炎性小体的激活、炎症和胰腺b细胞及其他细胞类型的凋亡提示TXNIP在糖尿病及其并发症中起关键作用[20,21]。

图1所示。高血糖和潜在代谢途径参与糖尿病并发症包括视网膜病变的发病机制。迄今为止，在大多数检测的细胞类型中，TXNIP被糖尿病和高糖高度诱导，而增强的葡萄糖代谢产物如葡萄糖-6-磷酸、果糖-6-磷酸和葡萄糖胺-6-磷酸以及RAGE激活均可激活TXNIP基因的表达。TXNIP被定义为一种参与糖尿病及其并发症的促氧化应激、促炎症和促凋亡蛋白[20,21]。

此外，表观遗传机制也有各种各样的标志;其中一个主要的、可计数的和主要的标记是DNA甲基化，它涉及到在核苷酸胞嘧啶的DNA片段上添加一个甲基[16,22,23]。DNA甲基转移酶DNMT1和DNMT3A/B使用s -腺苷甲硫氨酸(SAM)作为胞嘧啶的甲基供体。胞嘧啶甲基化通常是通过染色质闭合来表达抑制性DNA[24-27]。

其次仍然突出的是组蛋白修饰，如精氨酸甲基化;赖氨酸甲基化和乙酰化[28,29]以及ncrna (mirna、piwi rna和长非编码rna)的改变。这些是参与[30]型糖尿病及其并发症表观遗传基因调控的主要成分。组蛋白乙酰转移酶(HAT)使用乙酰辅酶a作为底物，将乙酰基添加到组蛋白赖氨酸上，而组蛋白去乙酰酶(HDACs)则去除乙酰基。组蛋白乙酰化是染色质打开和基因转录的标志。

相反，组蛋白赖氨酸或精氨酸可以使用组蛋白甲基转移酶和SAM作为底物交替甲基化。组蛋白甲基化和DNA甲基化使染色质凝结，使其无法接触转录因子和辅因子，从而抑制基因转录或沉默[24]。Consitt等．[31]和刘et al。[32]研究了表观遗传和环境因素(生活方式和主要饮食习惯)在T2D及其并发症进展中的相互作用。

然而，糖尿病特异性的肾小球、视网膜和神经血管的宏观和微血管疾病具有类似的病理生理特征。在糖尿病发病初期，细胞内高血糖会引起血流异常，从而增加血管通透性。这揭示了血管扩张剂(如一氧化氮)的作用减弱，血管收缩剂(如血管紧张素II和内皮素-1)的活性增强，以及血管内皮生长因子(VEGF)等渗透性因子的扩增。同样，VEGF基因启动子区与醛糖还原酶(ALR) 2基因的多态性活性与糖尿病肾病[33]的发病机制平行，可能对视网膜病变也有影响。此外，缺氧和高血糖均可提高VEGF及其受体的表达，因此在糖尿病视网膜中VEGF升高导致慢性视网膜病变并发症[34-38]。除VEGF外，一些现有的数据库还提供了醛糖还原酶(又名醛还原酶)在大多数哺乳动物组织中表达，在坐骨神经、视网膜、精囊、晶状体和肾髓质[39]中高浓度表达，可在高血糖持续时引发并发症。因此，针对这些基因的药物抑制剂的开发和推广已经引起了相当大的兴趣，作为在视网膜病变进展之前避免与慢性高血糖相关的影响视觉功能障碍的并发症的一种方法。

因此，本综述的目的是概述糖尿病代谢途径及其并发症显著集中于糖尿病视网膜病变的遗传学和表观遗传学，从而导致个性化药物的概念，在结论中集中于以患者为中心的方法。本文还讨论了一些候选基因及其通路连通性。先前的研究结果表明，VEGF和ALR这两个候选基因属于与糖尿病及其并发症(视网膜病变)密切相关(突变/改变/修饰)的家族。此外，最近发现TXNIP在胰腺b细胞和包括视网膜在内的其他组织中被强烈诱导，这可能是糖尿病及其并发症的潜在靶点。TXNIP已被定义为糖尿病和高血糖条件下的促氧化应激、促炎症和促凋亡蛋白。简而言之，这篇文章围绕着候选基因的多态性描述，与环境的相互作用导致表观遗传变化，以及它们与视网膜病变[40]和相关并发症的易感性的有力关联。

胰岛素敏感性

胰腺β细胞分泌胰岛素以应对血糖波动的能力是正常机体调节血糖的主要特征之一。表1描述了一些有助于DR治疗和治疗的表观遗传分子，这些分子或具有抗炎作用，或延迟肾病和视网膜病变的发生，或启动或阻碍β细胞分化。在整个DR的开始和发展过程中，由于体内胰岛素抵抗的增加(如T2D中所见)或T1D中胰岛素缺乏，对胰岛素的需求增加。因此，胰岛素的产生、细胞活力和分泌潜能是影响胰腺β细胞及其功能的机制。研究还预测，改变的人类细胞DNA甲基化模式(全基因组)是从已故供体的胰岛获得的[41,42]。目前的研究结果表明，在总共1649个CpG位点中，对应于853个基因，糖尿病T2D患者与非糖尿病患者的胰岛DNA甲基化模式水平发生了改变。同样，有102个基因表现出不同的DNA甲基化，直接导致非糖尿病患者和糖尿病患者(T2D)之间mRNA表达的修饰，表明转录活性的表观遗传调控[41,42]。

表1。表观遗传分子对糖尿病治疗的潜在兴趣。

表观遗传分子	活动	效果	参考
Trichostatin一	HDACi	抗炎 胰岛素敏感性恢复 肾病发作延迟 视网膜病变发病延迟 β细胞分化 葡萄糖的吸收	[162] [163] [164] [165] [166] [167]
Vorinostat(萨哈)	HDACi	抗炎 肾病进展	[168] [160]
Givinostat (ITF2357)	HDACi	抗炎 胰岛素分泌增加	[170] [171]
黑色- 78 - 5	HDACi	Cyto-protective效应	[172]
Scriptaid	HDACi	胰岛素敏感性恢复	[173]
MS275	HDACi	胰岛素敏感性恢复	[174]
丁酸钠	HDACi	β细胞分化	[175]
MC1568	HDACi	β细胞分化	[176]
ANAC	HATi	葡萄糖的吸收	[177]
Garcinol	HATi	抗炎	[178]
姜黄素	HATi	糖尿病性血管并发症	[179]
SPV106	哈塔	糖尿病表型的挽救	[180]
5-Azacytidine	DNMT抑制剂 Ngn3诱导物	β细胞分化	[181]
Indolactam V	Pdx1诱导物	β细胞分化	[182]
视黄酸	Ngn3诱导物	β细胞分化	[183]
BRD7552	Pdx1诱导物	β细胞分化	[184]
WS6	IκB激酶激活剂	β细胞增殖	[185]

糖尿病性视网膜病变

DR已成为发达国家劳动者和发展中国家老年人致盲的首要原因。到2030年，糖尿病在世界范围内的主导地位预计将加剧到4.38亿人，糖尿病复发无疑将成为主要的公共卫生问题之一[43,44]。DR发生的警告信号有血糖升高、视力模糊、突然失明等[45]。视网膜中央肿胀[46]引起血液和液体渗入视网膜，DR可导致黄斑水肿。临床上，DR的发生主要表现为视网膜微血管病变的出现。

最初的改变包括硬渗出物、视网膜内微血管异常、出血、棉絮斑点、微动脉瘤和静脉内的珠子，从而说明非增殖性糖尿病视网膜病变(NPDR)。DR最严重的形式是增殖性形式，如增殖性糖尿病视网膜病变(PDR)，其显著特征是形成不规则脆弱易碎的新生血管，更容易出血流出，最终导致视力损害[44]。

随着糖尿病的发生及其持续时间的延长，DR不断增殖并伴有各种临床并发症，最初的血糖控制虽然可以延缓DR的作用和扩大，但并不能阻止DR的进展[44,47,48]。因此，有人提出，在特定时期的高血糖暴露后，即使血糖恢复正常，基因的异常表达仍存在代谢记忆或表观遗传记忆现象[24-27,49]。因此，候选基因方法是研究DR发病机制的必要手段[50-52]。

一直以来，许多参与DR途径的基因都被靶向为潜在的候选基因片段，包括血管内皮生长因子、血管紧张素- i转换酶、葡萄糖转运蛋白1、血管紧张素原、醛糖还原酶、转化生长因子b、血管紧张素II 1型受体、晚期糖基化终产物受体、诱导型和组成型一氧化氮合酶、内皮异构体等[53-62]。各种技术已用于DR的检测、评估和诊断，如b超、眼底镜摄影、光学相干层析成像和荧光血管造影[63]。

视网膜病变和候选基因

血管内皮生长因子基因(人6p12染色体)

参与血管活动的内皮生长因子作为信号蛋白，既用于胚胎循环系统的新生发育，也用于从已有的血管中生长新血管。机体视网膜中VEGF的分泌主要来自视网膜色素上皮细胞、Müller胶质细胞、星形胶质细胞、内皮细胞和周细胞。该生长因子由VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和PGF(胎盘生长因子)等几个成员组成[64,65]。在该基因的启动子区域被特异性识别和调控的大量多态活性也使其成为研究血管并发症和疾病相关性的有前途的基因模型。这些事件沉迷于与有机体的代谢规律和不规则性相关的信号通路。VEGF是研究DR的一个有吸引力的候选基因，与糖尿病黄斑水肿(DME)的发展相关。这一事件与C-634G的多态活性有关，C-634G在日本人[66,67]和印度人[62,67,68]中都存在。在转介研究中[66]，共检查了378例T2D患者，其中203例患者无视网膜病变，93例患者有NPDR, 82例患者有PDR。多态性研究显示，16例NPDR患者和47例PDR患者存在黄斑水肿[66]。其他研究也证实了其他vegf - snp在视网膜病变中的作用，该病变始于早期糖尿病[69,70]，并导致慢性并发症。 Moreover, at present several clinical trials are exploring and inspecting the effectiveness of anti-VEGF molecules to aid in the treatment of diabetic retinopathy.

VEGF分子的历史:1948年，Michaelson在他的研究中讨论了一个重要事件，“在病理性血管生成中，观察到一种被称为“X因子”的扩散因子通过缺血视网膜分泌和合成”[71]。后来在1971年，由Folkman进行的研究证明了抑制血管生成用于治疗癌症，这为发现抗血管生成因子铺平了道路[72]。Senger等人在1983年进行的外围研究发现，豚鼠肿瘤细胞系正在分泌一种蛋白质中介物，该蛋白质中介物积极参与血管生成。该蛋白具有诱导血管渗漏的功效，因此被命名为血管渗透因子(vascular Permeability Factor, VPF)[73]。

同样在1989年，Ferrara和Henzel承认牛垂体滤泡细胞中存在一种分子，并将其命名为血管内皮生长因子[74]。因此，通过克隆VEGF和VPF证实这两个因子具有相同的倾向，实际上是相同的蛋白质[65,75,76]。

既往临床研究的证据支持VEGF在眼部新生血管形成中的急性作用。此外，我们还得出结论，患者玻璃体标本中VEGF水平升高的原因是活动性增生性糖尿病视网膜病变[77]及其相关并发症。

VEGF行动:转磷酸化是一种激活酪氨酸激酶受体二聚体的机制。这些受体存在于内皮细胞表面，并与VEGF成员结合，进而刺激细胞反应。VEGF家族的第一个成员:VEGF- a有2种类型的受体，即VEGF受体1 (VEGFR-1)和2 (VEGFR-2)。VEGFR-1是一种存在于人体内的蛋白质，由Flt-1基因编码[78]，VEGFR-2是一种具有激酶插入结构域的受体，由KDR编码[79]。

促进细胞对VEGF-A反应的主要受体是VEGFR-2。几乎所有的受体都由三部分组成:

1. 细胞外部分，由7个免疫球蛋白样结构域组成(类似)
2. 跨膜疏水跨越区(单个)
3. 由酪氨酸激酶结构域(分裂)组成的细胞内部分[80]。

当分子(VEGF)与具有免疫球蛋白样结构域的受体的细胞外部分结合时，细胞信号被转导;这导致细胞内部分处理酪氨酸残基的磷酸化，进而导致信号通路中的级联效应[81]。

DR中的VEGF:VEGF在PDR的新生血管中起着动态作用，在糖尿病患者出现黄斑水肿时，也在血-视网膜屏障的坍塌中起着动态作用[67]，进而通过提高闭塞带等紧密连接蛋白的磷酸化含量，改变视网膜毛细血管的通透性[82]。值得注意的是，玻璃体VEGF分子水平升高已成为DR患者的主要障碍[67,83]。VEGF分子的诱导可激活丝裂原活化蛋白，引起内皮细胞增殖。该信号级联与VEGFR-2诱导后phophatidylinositol 3-kinase通路的刺激重叠[84]。

另一种VEGF分子是VEGF- a，它启动内皮细胞释放基质金属蛋白酶和尿激酶-纤溶酶原激活剂，导致膜的降解，正是基底膜的降解，有助于可能的细胞迁移[85]。血管内皮细胞的繁殖和传代是由最近形成的毛细血管基底膜的制造而完成的。这些新形成的毛细血管的稳定性是通过平滑肌细胞和周细胞来实现的，这些细胞和周细胞受血小板衍生生长因子的控制/调节[86]。

VEGF作为治疗靶点:VEGF分子的作用机制已被充分研究，目的是通过阻碍其作用来减少新生血管和血管渗漏。

细胞内转录物抑制剂:应用siRNA技术的领先药物:Bevasiranib (OPKO, FL, USA)被设计用于沉默参与VEGF产生的基因的表达。该药阻断VEGF分子的生成，从而抑制DME的生成。DME是DR的一种进行性、视力限制障碍，影响近30%的糖尿病患者20年以上，是DR增殖导致视力丧失的主要原因。DME的标准护理方法是黄斑激光光凝，可稳定视力并将视力损失率降低50%;然而，在接受治疗的患者中，只有15%的患者视力明显恢复。此外，慢性视网膜微血管损伤导致眼内VEGF-A水平升高，VEGF-A是一种有效的、可扩散的、内皮特异性有丝分裂原，介导各种重要的生理进展，包括血管的发育和穿透性。因此，发现VEGF是二甲醚的重要中介，提示抗VEGF治疗可能会增强和改善视力结果，作为疾病的反击[87]。

VEGF受体表达抑制剂:Aflibercept (Regeneron Pharmaceuticals Inc.和赛诺菲-安万特Inc.)是一种完全的人融合蛋白(重组蛋白)，能与所有VEGF-A分子混在一起[88]。该药物已由Regeneron公司和拜耳公司(勒沃库森，德国)开发用于眼病。此外，与激光光凝术相比，DA VINCI方法在二甲醚病例中显示出有希望的结论[89,90]。

抗vegf抗体:Bevacizumab (Avastin, Genentech Inc.)是一种人源化单克隆抗体，与所有VEGF-A分子相反，从而阻止受体结合。该单克隆抗体可有效阻断视网膜新生血管形成，导致各种视网膜疾病，如PDR、DME、黄斑水肿和新生血管性青光眼[91]。此外，Ranibizumab (Lucentis, Genentech Inc.)也是一种人源化单克隆抗体(mab)片段，从bevacizumab的亲本分子中提取，与VEGF-A形成对照[92]。该单抗旨在改善眼内穿透视网膜[93]。

细胞外VEGF抑制剂:RNA适体Pegaptanib钠(Macugen、Eyetech Pharmaceuticals Inc.和Pfizer Inc.)被认为是最早被批准通过结合和阻断VEGF家族165亚型来治疗新生血管疾病的抗VEGF药物[94]。

醛糖还原酶基因(ALR/ALR2/ AKR1B1，人染色体7q35)

醛糖还原酶(EC 1.1.1.21)是多元醇途径中的主要酶。ALR是一种胞质氧化还原酶(单体)，通过nadph依赖性还原，包括其主要目标葡萄糖，对各种羰基化合物进行催化。它具有晶体结构，单畴，8股可比较和平行α/β-桶基序(折叠)，底物结合位点位于β-桶的羧基端[95,96]。ALR基因编码位于7q35染色体上[97,98]，经历重复多态性(5 '端A-C)。在印度人[99]、中国大陆人[59]、智利人[100]、香港华人[101,102]、巴西人[103]和日本人[104-106]中，这种重复多态性与DR相关。在非糖尿病患者中，ALR对葡萄糖分子具有截断的亲和力，指导这些分子在总葡萄糖利用率的一小部分中的代谢。然而，当患者患有高血糖症时，细胞内葡萄糖的扩增导致酶促转化为多醇山梨醇，同时NADPH水平降低[96,107]。

规律行动:主要的代谢途径是连接高血糖和组织并发症的多元醇途径和醛糖还原酶。在这个过程中，ALR作为主要的和速率限制的生物催化剂[50,67,108]，其中葡萄糖在烟酰胺腺嘌呤磷酸二核苷酸的作用下被ALR还原为山梨醇分子，然后由山梨醇脱氢酶和烟酰胺核苷作为辅因子转化为果糖[109,110]。也可以推测，细胞内果糖可以磷酸化(果糖-6-磷酸)，并通过己糖胺途径通量，从而导致组蛋白、激酶和转录因子的UDP-GlcNAc水平和蛋白Ser/ thr - o - glcnac酰化升高[111]。

由于高血糖患者的细胞毒性，多元醇途径至少在一定程度上对糖尿病慢性并发症的发生负有责任。该通路主要在细胞内葡萄糖水平增加时活跃[110,112-113]。这种多元醇途径的生物催化剂存在于糖尿病及其并发症患者的组织中[114,115]。

讨论多元醇通路的通量机制，存在于生物体中的山梨醇不易扩散穿过细胞膜，这为渗透损伤微血管细胞铺平了道路[96]。在山梨醇的非扩散行为过程中，山梨醇开始在细胞内积累，导致渗透应激的发生[67116]。此外，通过对早期研究的详尽分析，发现山梨糖醇通过山梨糖醇脱氢酶转化为果糖，NAD+被还原为NADH。该途径的不利影响包括:山梨醇诱导的渗透应激、钠/钾(atp酶)活性降低、细胞质NADH激增和细胞质NADPH下降[96]。除此之外，在动物模型中形成微神经瘤，伴有周细胞损失和基底膜增厚[50]。有3个与DR相关的ALR SNP: SNP rs759853、(CA)n微卫星多态性和SNP rs9640883[38,117]。此外，考虑到过去研究的事实和结果，可以认为多元醇通路对糖尿病小结的影响可能是特定部位、组织和物种依赖的[96,107]。

ALR作为治疗靶点:多元醇通路的抑制作用在活的有机体内研究结果参差不齐。在对犬类进行的一项为期五年的研究中，观察到抑制ALR基因可以在一定程度上预防糖尿病症状和并发症，特别是在神经病变中，但在增生性糖尿病视网膜病变中不成功[96,118]。此外，ALR抑制对神经病变的这种积极作用已经产生了一种有效且有前景的抑制ALR机制作用的抑制剂Zenarestat[119]。

此外，合成的ALR抑制剂是羧酸抑制剂，例如Ponalrestat, Tolerestat和Zopolrestat。前者的目标渗透率较低，效果不明显在活的有机体内研究和后者除了具有增强的目标穿透能力外，还描述了皮肤反应和肝脏毒性[110,120-122]。ALR抑制剂的临床应用仍有待确定。

全基因组关联研究(GWAS)

DR的遗传学解释一直处于初级阶段，个体易患糖尿病的原因还没有完全探索，遗传风险变异的遗传及其对环境因素的脆弱性是理解这种疾病上升机制的关键因素之一。全基因组关联研究需要对常见人类基因变异进行高密度采样。在家族遗传的情况下，大规模的GWAS分析有助于识别许多对[18]糖尿病构成威胁的遗传变异。因此，GWAS研究是无限的，有充分的特定基因的事实和未来确定基因的生物学效应[123-125]。

除了GWAS外，连锁研究往往集中在致病基因在家族中的传播;而GWAS则在患病人群和健康人群中识别遗传变异。在T2D导致DR的情况下，其意义是深刻的，因为在HLA区域发现的多态性仅占疾病遗传率的5-10%[126]，这表明了T2D遗传易感性的很大组成部分，仍然需要鉴定组合。这表明，环境或表观遗传因素可能影响疾病易感性[18]及其倾向于触发的代谢和信号通路。T2D影响家族(进一步导致DR)的初步连锁研究确定CAPN10和TCF7L2为风险赋予基因[127]。

通过GWAS鉴定了50多个遗传风险变异(候选基因)，即KCNJ11、PPARG、HNF1B、IRS1、HNF1A和HNF4A。大多数致病变异与胰腺β细胞的功能缺陷有关，是T2D病理及其并发症的主要因素[128]。到目前为止，与不同人群的GWAS相关的重要基因包括IGF2BP2，SLC30A8，HHEX，KCNQ11 CDKN2A / B，HMGA2而且NOTCH2-ADAM30[129]。国家人类基因组研究所保存了所有主要GWAS研究的目录，可通过其网站(https://www.genome.gov/)访问，以进一步探索研究和开发。

糖尿病，线粒体应激和表观遗传学

线粒体是参与氧化磷酸化和生物能学的细胞的动力源，即通过其电子传递链(ETC)产生三磷酸腺苷(ATP)，这也会产生活性氧。此外，线粒体还参与生产表观遗传底物，如乙酰辅酶a和甜菜碱作为甲基供体在蛋氨酸循环和s -腺苷蛋氨酸(SAM)的生物合成。这些线粒体代谢产物，如ATP，乙酰辅酶a和SAM是已知的表观遗传底物。最近研究表明，组蛋白的Ser/Thr-O-GlcNAcylation表达了潜在的表观遗传组蛋白编码[111]。此外，线粒体三羧酸(TCA)循环代谢物和NAD+通过组蛋白乙酰转移酶和去乙酰酶的修饰对组蛋白重构有很强的影响。我们和其他研究人员已经证明，在高血糖和糖尿病情况下，TXNIP在胰腺b细胞和视网膜中被强烈诱导[201,130]。TXNIP结合硫氧还蛋白(细胞质和细胞核中的Trx1和线粒体中的Trx2)并抑制其硫醇还原和氧化剂清除活性，从而引起细胞氧化/亚硝化应激、NLRP3炎症小体激活、炎症和凋亡[131]。我们还发现TXNIP参与了高血糖状态下视网膜内皮细胞促炎基因的表观遗传组蛋白修饰[132]。此外，TXNIP启动子受组蛋白乙酰化(H4K8Ac)的控制，视网膜内皮细胞中TXNIP的表达由组蛋白去乙酰化酶抑制剂trichostatin A高度诱导，但DNA甲基转移酶抑制剂5-氮胞嘧啶(5-azacytidine)没有影响[130,132]。

如前所述，表观遗传学被区分为通过修饰组蛋白(乙酰化、甲基化、磷酸化和其他作为表观遗传组蛋白标记的翻译后修饰)以及DNA甲基化模式的改变[133]和染色质重塑[24,26]而在不改变核苷酸序列的情况下发生的基因功能的可遗传改变(参考文献24和图2)。这些组蛋白和DNA修饰是通过不同的酶表观遗传writer(添加标记)，erase(删除)和reader(结合蛋白)来实现的。因此，这些变化可能是可逆的，受毒素、饮食习惯、慢性高血糖(糖尿病)或药理学药物等细胞环境控制[134]。也有研究表明，非编码RNA序列，包括microRNAs、piwi-RNA和长链非编码RNA[135]参与表观遗传基因表达调控。

功能失调或去极化的线粒体产生较少的ATP，但产生更多的ROS，导致线粒体蛋白、mtDNA和脂质损伤[26136]。在这些条件下，线粒体代谢缺陷可能会对糖尿病及其并发症的表观遗传底物生成产生更大的影响，因此，在糖尿病及其并发症中，核和线粒体表观基因组的修改(图2)。因此，维持功能正常的线粒体可能对调节糖尿病的表观基因组和转录组谱以及预防或减缓眼部并发症的进展至关重要。线粒体是动态细胞器，独立于核DNA复制进行自身的DNA复制和生物发生。线粒体融合和裂变对于混合线粒体物质(蛋白质、RNA和mtDNA)和通过自噬去除受损线粒体至关重要，这一过程被称为线粒体自噬[137]。这些过程涉及线粒体细胞器质量控制和高效的生物能量学，以产生ATP和细胞代谢物，包括表观遗传机制。

图2。高血糖诱导的TXNIP上调、Trx1/Trx2抑制和线粒体应激可能通过改变DR[24]的组蛋白和DNA表观遗传底物来改变表观基因组调控。一些组蛋白H3和启动子DNA修饰的例子显示。一般来说，组蛋白乙酰化和磷酸化是激活标记，而赖氨酸甲基化是抑制标记，尽管H3K4Me是激活修饰。近端启动子CpG岛的胞嘧啶甲基化是一种抑制性DNA转录标记。饮食、运动和久坐生活方式等环境因素可以影响与衰老相关的疾病(包括糖尿病和神经退行性疾病)的表观遗传学和基因表达。

如前所述，线粒体ETC也产生ROS，引起蛋白质和mtDNA损伤。因此，线粒体质量控制还涉及线粒体到核的逆行信号，称为线粒体未完成蛋白反应(UPRmt)，在该信号中，线粒体靶向伴侣(mtHSP70, HSP60, HSP10)、蛋白酶(ClpXP, LONP1)和抗氧化剂(MnSOD, Trx2)被特异性合成并运输到线粒体以维持蛋白质功能[138]。然而，当应激水平超过质量控制水平时，受损的线粒体出现碎片化，包括动力相关蛋白1 (Drp1)和裂变蛋白Fis1，并被自噬体隔离，随后通过线粒体自噬通过溶酶体降解去除[139]。此外，线粒体氧化应激可能导致谷胱甘肽氧化和SAM消耗，试图合成更多的谷胱甘肽。最近，研究表明糖尿病患者血液循环中的SAM水平降低，并与DR有良好的相关性[140]。此外，Trx还原酶2 (TrxR2)突变和线粒体氧化应激与DR的进展有关[141]。此外，mtDNA本身经历表观遗传胞嘧啶甲基化和羟甲基化[26]。因此，线粒体氧化应激可导致参与线粒体氧化磷酸化和代谢功能的核编码基因和线粒体编码基因的表观遗传改变[142]。我们也知道mtDNA只合成13个自己的ETC蛋白，而>1300蛋白是在细胞质中的自由核糖体中核编码和合成的，并输入线粒体。因此，线粒体和细胞核中基因表达的协调水平对线粒体稳态和细胞存活至关重要。

总而言之，表观遗传学研究与转录组和/或蛋白质组(蛋白质基因组学)一起作为一个集成的研究领域，可以回答生物学和疾病中无法单独用遗传学解释的问题。通过DNA甲基化和组蛋白修饰的表观遗传修饰，以及miRNA和长非编码rna等非编码rna的表达，能够在不发生任何突变或缺失的情况下操纵核DNA中的基因表达。因此，表观遗传学研究已被纳入生物学研究，如发育研究;干细胞生物学和疾病机制。在糖尿病及其并发症的疾病发展和进展中，我们现在只涉及表观遗传学的表面知识，在dr中尤其如此。线粒体功能障碍和氧化应激在糖尿病并发症的表观遗传修饰和代谢记忆中的作用肯定需要进一步研究[26,27,143]。

未来前景

糖尿病并发症的发病机制反映了慢性高血糖相关氧化应激和低度炎症、细胞过早死亡和假定的代谢记忆的复杂过程，除了成功的临床试验尚未证明其对人类的有效性外，这些机制为未来的表观遗传学研究和开发提供了框架[27,96]。糖尿病并发症的分子和细胞生物学的完整理解有三个方面是非常值得关注的。首先，最主要的是代谢或表观遗传记忆现象，是指在正常稳态或血糖正常化后对高血糖发作诱导微血管改变的记忆[23,26,27]。第二，另一个方面是糖尿病患者大血管和微血管并发症易感性的遗传决定因素。因此，为了集中研究这一问题，基因定位研究应设计为识别并发症易感性以及这些基因与代谢因子的相互作用[96,144]。

第三，下一代DNA/RNA测序(NGS)可能通过识别对T1D和T2D患者有显著影响的异常遗传变异来提供帮助，这可能有助于早期发现糖尿病并发症[18]。表观基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学和系统生物学也在迅速发展，这些技术适用于个性化或精准医疗工具箱。此外，通过线粒体电子传递途径限制超氧化物的过量生产，以及激活NADPH和黄嘌呤氧化酶，将与控制多元醇途径、己糖胺通量、PKC激活、AGE形成和NF-kB激活、炎症和整体血糖控制具有同等地位[96,145]。功能研究也需要快速进展，以便将这些发现转化为临床实践。因此，线粒体细胞渗透性抗氧化疗法可能被证明在维持糖尿病线粒体生物能学、代谢和表观遗传学以及预防其并发症方面至关重要[146-148]。最后，新获得的CRISPR-Cas9或dcas9介导的基因组编辑方法[149,150]也将被证明是通过靶向组蛋白和DNA修饰酶及其结合蛋白来纠正代谢或表观遗传记忆疾病中的表观遗传和遗传畸变的强大方法，特别是在治疗糖尿病眼部并发症方面。视网膜是一个相对具有免疫特权和受限的器官，因此基因治疗方法最适合通过玻璃体内递送方法。因此，对于DR的表观遗传探索和眼部基因治疗来说，这是一个令人兴奋的时刻，而这只是冰山一角的开始。

治疗的机会

糖尿病并发症的激增需要新的治疗方法和基于证据和阶段特异性药物的开发。目前的药物库可用于治疗糖尿病并发症，特别是T2D，涉及许多机制，如:阻断碳水化合物消化;阻碍肝脏葡萄糖生成的;刺激胰腺胰岛素分泌等。部分抗糖尿病药物及其作用见表2。尽管如此，这些药物在表观遗传水平上的作用程度还有待确定。

表2。抗糖尿病药物及其作用。

药物	药物作用
二甲双胍	减少肝脏葡萄糖的产生和胰岛素抵抗
磺酰脲类药物	刺激胰腺β细胞分泌胰岛素
Thiazolidenediones	PPAR-γ激活剂，有助于降低甘油三酯和游离脂肪酸水平，以及胰岛素抵抗
Metiglinide	刺激胰腺释放胰岛素
阿卡波糖	抑制糖苷水解酶，从而降低餐后葡萄糖

先前的研究也指出了糖尿病与表观遗传修饰之间的因果关系[26,151 -154]。这些包括大量的分子抑制剂和/或酶机制的激活剂、信号传导因子以及生长因子及其snp的参与，这些都可以减缓糖尿病的早期或晚期发作及其相关的慢性并发症[155,156]。

个性化的药物

个性化药物具有至关重要的特点，以便为个人量身定制最适合的治疗方法。由于患者是不同的亚群，他们有不同的临床考虑和特点。影响治疗目标和策略的因素包括年龄、性别、糖尿病病程、表观遗传学、糖尿病并发症和合并症(心血管疾病、肥胖等)的存在。例如，治疗方法因人而异，对于早发性糖尿病并发症的患者，其治疗方案与由于长期暴露于高血糖状况而晚发性糖尿病的患者有所不同，而早发性糖尿病并发症的患者实际上风险更高[18,157]。

虽然疾病诊断的范围有限，但个体的遗传信息可能有助于确定所涉及的风险，并有助于区分是否受益于某种治疗的个体。例如，对于导致新生儿糖尿病的KCNJ11突变(atp敏感钾通道Kir6.2)的个体，磺酰脲类药物表现出比胰岛素治疗更强的活性[158]，而那些葡萄糖激酶(GCK)突变的个体，对控制血糖的抗糖尿病药物持续无反应[159]。

考虑到T2D的情况，改变高危个体的生活方式有助于预防或延缓T2D的发展[160]。这也可能与严重的糖尿病并发症以及视网膜病变和心血管疾病等问题密切相关[161]。表观遗传改变和标记(组蛋白和/或DNA修饰)的程度和范围也可能因人而异，因为其标记将取决于遗传和个人生活方式的维持——特别是饮食和体育活动。因此，表观遗传学研究与GWAS、蛋白质基因组学和代谢组学互补，将有助于实现适合个体表观遗传学和代谢组学特征的精准或个性化医疗。

确认

作者感谢拉吉夫甘地技术大学生物技术学院和韦恩州立大学医学院提供了一个准备和收集手稿数据的平台。美国国立卫生研究院(NIH) /NEI R01 EY023992和美国国立卫生研究院(NIH)核心基金P30EY004068对解剖和细胞生物学部门的资助以及对韦恩州立大学眼科部门的预防失明研究的无限制资助也得到承认。此外，我们向那些由于篇幅限制而没有在本文中引用其工作(尽管同样重要)的研究人员表示感谢和道歉。

利益冲突

所有作者声明没有利益冲突。

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