肝脏中心。哈佛医学院贝斯以色列女执事医疗中心医学系，马萨诸塞州波士顿02215
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DOI: 10.15761 / JTS.1000182
肝硬化的存在增加了慢性肝病患者血栓形成和出血的风险。这种二元性是肝硬化患者促凝和抗凝状态之间动态不平衡的结果。肝硬化中这种失衡的机制尚不清楚。众所周知，肝硬化的进展导致合成功能下降和同时缺乏天然抗凝剂。其他被提出的导致止血不平衡的机制包括血小板生成减少，脾功能亢进导致血小板破坏增加，维生素k依赖性和独立凝血因子和抗凝血因子合成减少，嘌呤能信号通路的改变。
鉴于我们对肝硬化出血和血栓形成的认识目前处于不断变化的状态，对这些情况的治疗建议仍在发展中。
我们提供了关于肝硬化中改变的止血和血栓形成的病理生理学的最新进展。我们讨论了最近关于门静脉血栓形成(PVT)和静脉血栓栓塞(VTE)的研究，这是肝硬化常见的血栓形成后果，导致实质性的发病率和死亡率。为了解决这些问题，我们讨论了新的预防干预措施和当前的治疗方案，以管理肝硬化血栓形成的高风险，同时限制出血性并发症。
血栓、出血、出血、肝病、肝硬化、抗凝
肝硬化患者发生出血和血栓形成的风险增加。肝硬化可发生多种病理生理变化。肝脏从巨核细胞中合成凝血因子、抗凝血剂、参与纤溶的蛋白质和血小板生成调节剂促血小板生成素[1,2]。重要的是，肝功能障碍会干扰凝血过程[1,2]。门脉高压导致脾功能亢进和血液分流至外周循环，从而诱发消耗性凝血功能障碍，进一步加重血小板减少[3,4]。相关情况，如败血症、营养缺乏和其他共病疾病，可导致内皮功能障碍和代谢损害，这可进一步破坏止血和凝血反应。
这些机制因患者而异，风险应根据具体情况进行评估。不幸的是，在对肝硬化出血或血栓形成风险进行分层时，标准凝血试验并不可靠，而且可能不适用于肝功能正常的肝硬化患者[1,5-7]。但血栓形成的风险不容忽视，有必要时应采用抗凝治疗。
肝硬化可导致凝血病变和促凝状态[1]。维生素k依赖和独立的凝血因子和抗凝剂合成减少，血小板生成异常，血小板消耗导致脾功能亢进[1-4]。图1描述了肝硬化发生的病理生理变化。
图1所示。综述肝硬化发生的凝血级联及相关病理生理变化[1,11-17]。绿色箭头表示产品增加，而红色箭头表示产品减少。
肝硬化患者缺乏维生素k依赖性凝血因子(II、VII、IX和X)会导致国际标准化比值(INR)升高。尽管INR升高被解释为出血风险增加，但肝硬化患者并非如此，其可靠性不如肝功能正常的患者[8]。同样，延长的INR并不能说明在医院获得性深静脉血栓形成(DVT)的发展中具有保护作用，凝血酶原时间(PT)也不能预测肝硬化[5]患者的胃肠道出血。表面出血与INR之间存在相关性，但[9]不充分。此外，几乎没有证据支持维生素K可以改善肝硬化患者的出血率或输血需求[6,9]。
某些用于改善凝血功能障碍的常见医疗干预是有争议的。在临床实践中，新鲜冷冻血浆(FFP)输血常用于手术前，以尽量减少出血风险。然而，几乎没有证据表明FFP可以改善凝血功能。较大的输血量只会导致短暂的改善[7,10]。去氨加压素已被证实可提高肝硬化患者的血凝素(VIII)和血管性血友病因子(vWF)水平，并改善出血时间和PT，但没有证据表明它能降低出血率或减少输血需求量。因子VIIa已被发现可以暂时纠正PT，但不能可靠地预防或控制出血。需要更多的随机对照试验来更好地确定凝血因子和重组激活因子VII在预防和治疗肝硬化出血中的作用。
肝硬化患者的凝血和溶栓调节发生改变。当凝血酶与凝血酶结合时，凝血调节蛋白使凝血酶不易裂解纤维蛋白原。蛋白质C和蛋白质S也是维生素k依赖性的酶原，它们与血栓调节蛋白和其他因子结合，使因子V和因子VIII[1]失活。这种相互作用减缓了凝血酶的作用，减少了血栓形成[1,12]。
随着胆汁淤积症和其他肝病患者缺乏维生素k依赖性凝血因子，他们也会缺乏蛋白C和蛋白S[13-17]。Child-Pugh C类肝硬化患者[13]蛋白C浓度较非肝硬化患者低40%。在Tripodi的一项研究中et al .,结果显示，随着Child-Pugh评分的升高，VIII因子增加，在Child-Pugh C肝硬化患者[13]中可能增加200%。El Boki等人发现了类似的结果，进一步验证了这些发现[14]。唐et al .,发现随着Child-Pugh分级[15]严重程度的增加，蛋白C、蛋白S和抗凝血酶水平逐渐降低。然而，他们没有发现因子VIII水平[15]的差异。尽管蛋白C、蛋白S和抗凝血酶发生变化，但在调整Child-Pugh评分[15]时，门静脉血栓形成率没有差异。然而，其他证据表明，与没有[16]的肝硬化门静脉血栓患者相比，C和S蛋白水平较低。
Singhalet al .,我们还观察了47名终末期肝硬化患者的C蛋白、S蛋白、抗凝血酶和V因子Leiden突变:89%的患者至少一种[17]水平较低，70%的患者所有[17]水平均较低。这些缺陷在MELD >15和丙肝感染[17]的患者中更严重。
纤溶酶原和组织纤溶酶原激活物(t-PA)有助于血栓的降解。纤溶蛋白降解因子VIII、因子V、vWF和因子XIII以阻碍凝血，也溶解纤维蛋白产生降解产物，如d -二聚体，纤维蛋白周转和炎症[1]的标记物。组织纤溶酶原激活物被内皮细胞产生的纤溶酶原激活物抑制剂-1 (PAI-1)抑制[1,12]。凝血酶活化纤溶酶抑制剂(TAFI)是肝脏中产生的一种酶，可阻止纤溶酶原的结合和激活，从而抑制纤溶[1,12]。
在肝硬化患者中，高水平的d -二聚体和t-PA是第一次胃肠道出血[12]发作的预测因子。肝硬化患者血浆中纤溶酶原、α -2抗纤溶酶、富组氨酸糖蛋白和因子XIII水平降低，同时t-PA[12]水平升高。尽管TAFI已被发现在肝硬化中降低，假设这将导致纤维蛋白溶解增加，但研究显示出相互矛盾的结果[12]。这可能是原纤维蛋白溶解因子[12]减少的继发原因。也有人认为腹水通过淋巴引流促进全身纤维蛋白溶解[18]。高水平的内毒素和DIC标志物之间存在关联，提示凝血激活和内毒素血症[12]之间存在关系。
肝硬化时血小板减少是脾消耗增加和血小板产生减少的结果。血小板减少与出血风险增加有关，特别是计数低于50,000和静脉曲张[3]的患者。血小板生成素是血小板产生的主要调节剂。Eltrombopag是一种通过作用于血小板生成素受体c-Mpl促进血小板生成的药物[3,19]。它的创建是为了促进干扰素和其他抗病毒药物治疗丙型肝炎[19]。Afdhal,et al。(2012)研究了在接受择期手术的肝硬化和血小板减少症患者中使用eltrombopag，发现大量(145例中104例)接受eltrombopag的患者能够避免血小板输注，而在147例接受安慰剂的患者中只有28例(p<0.001)[19]。尽管出血率无差异(eltrombopag组为17%，安慰剂组为23%，p值未报告)，但门静脉血栓形成率有差异(eltrombopag组为6，安慰剂组为1，优势比为3.04，可信区间为0.6-14.8)。由于该不良反应，研究提前终止[19]。
avatromboopag和romiplostim是两种血小板生成素受体激动剂，目前正在研究中，可促进巨核细胞增殖和分化，从而增加血小板生成[20]。这两种药物还没有被批准用于[20]。需要进一步的研究来验证这些疗法。
细胞外核苷酸、三磷酸腺苷(ATP)、二磷酸腺苷(ADP)、三磷酸尿苷(UTP)和二磷酸尿苷(UDP)在肝脏介导的止血中很重要。这些核苷酸结合血小板、内皮、血管平滑肌和白细胞[21]上的各种2型嘌呤能/嘧啶能(p2y -14和P2X1-7)受体。ATP和ADP通过激活血小板P2受体P2Y12和P2Y1介导止血。此外，ADP作为血小板招募因子。另一方面，ATP可能是ADP对血小板P2Y受体的竞争性拮抗剂[22-24]。内皮细胞P2Y1和P2Y2被ATP和UTP激活后会释放前列环素(PGI2)和一氧化氮(NO)，从而导致血管舒张和抑制血小板聚集[25-27]。
外核苷酸酶是调节p2受体介导作用的外酶;特别是外核苷酸酶的CD39家族。CD39导致ADP和ATP的磷酸水解，从而产生单磷酸腺苷(AMP)和腺苷。这导致血栓部位血小板活化减少。当血管损伤发生时，血管CD39生物活性丧失，导致局部血小板活化[28]。另一方面，CD39L1/NTPDase2导致血小板活化[28]。在肝脏中，CD39是一种血栓调节因子，而CD39L1可能是一种止血因子[29]。
嘌呤能信号的改变可能导致内皮依赖性血管舒张减弱或受损，这可能是肝硬化进展中门脉高压发生或恶化的部分原因。门静脉阻力增加的正常反应是肝动脉阻力的降低，但在肝硬化时这种反应是降低的。血管扩张剂分子(如一氧化氮)的产生增加，有助于全身和内脏动脉循环中内皮依赖性弛豫的增加，导致肝动脉对腺苷的血管扩张性反应增强[30,31]。
肝硬化患者静脉血栓栓塞，特别是门静脉血栓形成的风险增加。肝硬化患者中自发性门静脉血栓形成的发生率各不相同，可能高达26%，据估计每年发生率约为5-10%[32,33]。肝硬化患者的非门静脉系统血栓栓塞发生率在0.5-8.1%之间，随着child - pugh评分的恶化，风险增加[18,34]。门静脉血栓形成患者移植后静脉曲张出血、腹水、肠缺血和死亡的风险增加[32,35]。
门静脉血栓有两种类型:急性和慢性。急性门静脉血栓形成是由于血栓引起门静脉闭塞的突然发作。患者可能表现为腹痛、静脉曲张出血、肠梗死或无症状[36]。慢性门静脉血栓形成发生在急性门静脉血栓不解决[36]的患者。这些患者会形成侧支循环，将血液带到阻塞区域周围，这种机制被称为海绵状转化[36]。
尽管肝硬化患者血栓形成的风险很高，但对于如何预防或治疗抗凝治疗，目前尚无共识。大多数人如果被诊断为急性症状性PVT，存在另一种类型的DVT，血栓的危险因素，或如果他们是肝移植前患者[33]，就会接受治疗。在治疗方面，可选择不治疗、药物抗凝和经颈静脉肝内门静脉分流术(TIPS)。表1描述了下面描述的抗凝药物的机制和本文综述的文章。
表1。介绍了抗凝剂及其作用机制，并对本文的相关文章进行了综述[38,42-45,47]。
维生素K拮抗剂(vka)，如华法林，可用于治疗肝硬化患者的PVT。由于方便和医生的舒适，它们比其他抗凝剂更被鼓励使用。此外，在这种临床背景下，缺乏直接口服抗凝剂的证据。
华法林可有效预防血栓进展和提高再通率[37]。然而，没有证据表明它能提高肝脏失代偿率或提供死亡率效益[37]。一项研究比较了使用华法林治疗门静脉血栓的患者与未接受药物治疗的患者。治疗组平均INR为1.38，对照组为1.43;两组间INRs无显著性差异(p=0.571)。当比较华法林治疗组中血栓解决的患者与未解决的患者(称为“无反应者”)，无反应者从发现PVT到治疗PVT的时间更长(p=0.03)，脾脏更厚(p=0.04)，血小板计数更低(p=0.06)，但INR值无差异(p=0.291)[38]。
肝硬化患者的一个警告是INR升高，这使得华法林给药具有挑战性。评估肝硬化华法林患者的目标INR的研究有限，这使得在选择抗凝药物时管理困难。我们制定了一个四分制量表来确定使用[39]华法林的肝硬化患者的高风险。如果白蛋白在2.5-3.49 g/dL或肌酐在1-1.99 mg/d，则得1分;如果白蛋白低于2.5 g/dL或肌酐大于或等于2mg /dL[39]，则得2分。那些得分为0的人在治疗范围内的时间较短，出血[39]也没有增加。然而，那些肝硬化和4分的患者INR控制较差，[39]出血风险较高。因此，建议从1毫克开始，以2-3[39]的INR为目标。欧洲肝脏研究协会(EASL)建议当基线INR水平升高时减少华法林剂量，目标INR为2-3[40]。
在过去的几年里，关于肝硬化患者使用低分子肝素(LMWH)的数据已经出现。低分子肝素治疗可导致高达45%的患者完全再通，并降低血栓进展率[33,34,41]。低分子肝素用于PVT的预防和治疗与较高的出血率无关，但使用未分离肝素治疗可能与较高的出血率相关[41-43]。
值得注意的是，研究发现，预防性使用低分子肝素预防门静脉血栓形成是有效的，而不会增加出血率。预防性使用还可降低肝失代偿和细菌易位率，提示可能具有抗炎作用[44,45]。其他研究表明预防性抗凝并不能降低静脉血栓栓塞的发生率，但作者没有评论PVT的发展或是否进行了PVT的筛查。一些研究报告肝硬化患者的血栓预防增加了轻微出血的风险，但没有增加大出血或对死亡率的影响[46]。这些研究纳入的患者年龄较大，住院时间较长。目前还没有关于在肝硬化中广泛使用低分子肝素的预防性建议。
尽管近十年来已经有证据表明直接口服抗凝剂(DOACs)的有效性和安全性，但在肝硬化中使用DOACs的证据仍然缺乏。多项研究表明，达比加群、阿哌沙班和利伐沙班在预防中风方面的效果并不亚于华法林，而且不会增加大出血的风险。然而，Connoly等人(2009)确实表明，当用于房颤中风预防时，每日剂量为150 mg的达比加群比华法林有更高的胃肠道出血率(p<0.001)。值得注意的是，许多评估DOACs使用的研究排除了丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶高于正常上限两倍、总胆红素>1.5、血红蛋白<10克/分升、血小板<10万/立方毫米或6个月至1年内消化道出血的患者[47-50]。
最近的一项研究将阿哌沙班和利伐沙班与华法林和低分子肝素的传统抗凝药物进行了比较，发现在大出血率和出血发生次数上没有显著差异(p=0.9)[51]。本研究仅包括Child-Pugh A和B患者，研究规模较小，只有39例[51]病例。有人担心利伐沙班的肝脏和肾脏代谢使肝硬化患者有更高的出血风险，但这尚未在临床试验中得到验证。在肝病中使用DOACs的累积证据不足，目前还不能就其在慢性肝病患者中的使用提出具体建议。
经颈静脉肝内门静脉分流术(TIPS)已被采用作为PVT的一种可能的治疗方案。对肝硬化患者的TIPS进行评估的大多数研究都是针对静脉曲张出血和难治性腹水，而不是针对PVT[53]的主要指征。然而，在过去十年左右的时间里，TIPS已被证明对PVT[53]患者是安全有效的。
在有PVT和静脉曲张的患者中，TIPS与内镜下结扎术在预防静脉曲张出血[54]方面进行了研究。在一项25名患者的小型研究中，TIPS患者的PVT得到改善，静脉曲张再出血的发生率较低(p=0.002)。不同组之间的生存率无差异。
卢卡的研究et al .,观察接受TIPS治疗的门静脉高压[55]并发症的患者。这些患者被随访至最后一次临床评估、肝移植或[55]死亡。TIPS后，57%的患者PVT完全再通，30%的患者血栓减少，13%的患者[55]无改善。在那些实现再通的患者中，95%保持门静脉通畅[55]。
在Senzolo的研究中et al .,对28例患者进行了TIPS治疗，其中13例为肝硬化[56]。对移植前、难治性腹水、静脉曲张出血、门静脉胆道病和合并Budd-Chiari综合征[56]的门静脉血栓进行TIPS治疗。本研究报道，大多数肝硬化患者的Child-Pugh评分在TIPS后均有改善，但未见统计学意义[56]。与成功相关的主要因素与手术本身、操作者依赖性和可见的肝内门静脉[56]有关。这突出了手术人员和他们的经验对这些患者的重要性。
出现的一个问题是，有TIPS的PVT患者在TIPS后是否也需要抗凝。王et al .,评估了64例接受TIPS治疗PVT的患者，其中31例患者在TIPS后接受抗凝治疗，33例未接受[57]治疗。对PVT进行横断面CT扫描，为期12个月。在这些患者中，96.8%的患者在TIPS[57]后血栓得到改善。与未接受[57]治疗的患者相比，接受抗凝治疗的患者再通率分别为83.9%和71.8%。然而，这一结果在统计学上并不显著(p=0.25)[57]。两组间胃肠道出血(p=0.67)、分流功能障碍(p=0.99)、肝性脑病(p=0.71)和生存(p=0.99)的临床结果相似。值得注意的是，这些患者中的大多数接受了华法林治疗，该研究的样本量相对较小。在这一患者队列中使用低分子肝素仍需进一步研究。
关于PVT36在肝硬化中的抗凝治疗的指南缺乏。2009年美国肝病研究协会(AASLD)的实践指南没有对肝硬化和慢性PVT36患者的抗凝治疗提出建议。然而，如果要使用抗凝治疗，他们建议在抗凝治疗前先治疗静脉曲张和胃肠出血预防。
2012年，美国胸科医师学会建议对有症状的内脏血栓形成的肝硬化患者使用抗凝治疗，但不建议对偶然出现的无症状血栓[58]患者使用抗凝治疗。EASL 2016实践指南建议血栓形成患者开始抗凝治疗至少6个月，如果PVT已经延长，或如果患者正在等待肝移植[40]，则应增加治疗时间。与2009年AASLD指南相似，EASL建议在抗凝使用[40]之前预防静脉曲张出血。EASL指南支持使用低分子肝素或华法林作为抗凝血[40]的选择。更新的指南现在也推荐移植前患者使用TIPS。然而，对于任何肝硬化患者，包括移植前患者，目前尚无预防指南。对阿司匹林的使用缺乏建议。
对于肝硬化和血栓形成的患者，我们的建议是:所有患者都应通过计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)的横断面成像确诊PVT。在开始抗凝之前，患者应进行食管胃十二指肠镜检查，以治疗潜在的胃食管静脉曲张，以减少首次或复发出血的风险。内镜下结扎可用于食管静脉曲张的治疗，而内镜下硬化疗法或TIPS可用于胃静脉曲张减压，然后再进行抗凝治疗。除了PVT，我们也建议那些患有其他血栓性疾病的患者，包括DVT、稳定的肺栓塞或心房纤颤。然而，EGD延迟抗凝的风险应该根据具体情况考虑。
如图2所示的算法所示，如果PVT是急性的，那么应该使用低分子肝素或华法林开始抗凝。重复CT或MRI成像，无论最初诊断使用哪一种，应在3个月后进行。如果未实现再通或患者是移植候选者，应继续进行抗凝治疗。如果存在TIPS的其他指征，如难治性腹水、无法控制胃肠道静脉曲张出血等，可考虑TIPS。但在这种情况下，TIPS后仍应继续抗凝。可以考虑送促凝剂检查作进一步的诊断和预后评估和管理。
图2。治疗急性门静脉血栓的推荐算法。*TIPS仅适用于TIPS的其他指示。
对于慢性PVT的治疗，如图3的算法所示，我们建议将治疗组分为症状性PVT(即由PVT引起的急性疼痛、出血、腹水或脑病)、无症状性PVT和移植候选者。对于有症状性PVT的患者，应使用低分子肝素或华法林治疗至少6个月。抗凝治疗6个月后应重复横断面成像以评估再通情况。对于未实现再通或移植候选者，抗凝治疗应予以扩展。无症状PVT患者可以接受与有症状PVT患者类似的治疗，也可以在PVT延长时进行监测和开始治疗。移植候选者在移植前应使用低分子肝素或华法林治疗。如果有TIPS适应症，也可以在该人群中使用TIPS +抗凝。
图3。治疗慢性门静脉血栓的推荐算法。*TIPS仅适用于TIPS的其他指示。
目前，由于数据仍然缺乏，我们无法对直接口服抗凝剂的使用提出建议。我们不建议使用这些药物对PVT进行药物预防，但建议住院患者继续使用标准的DVT预防。
2021年版权燕麦。所有权利reserv肝硬化患者发生出血和血栓形成的风险增加。很难预测肝硬化患者可能会有什么样的结果。肝硬化的情况下会发生多种病理生理变化，每个患者的风险应在个体化的基础上进行评估，并作出相应的决策。重要的是，不应忽视凝血和重大并发症的风险，有必要时应使用抗凝治疗。
作者在本综述中引用的工作得到了美国国防部、W81XWH-16-1-0464和美国国立卫生研究院(P01 HL107152, R21 CA164970)的资助。
财务信息披露:SCR有Tizona的研究资金。
特里Lichtor
研究文章
收稿日期:2017年1月30日
录用日期:2017年2月28日
出版日期:2017年3月4日
©2017 Bonder A.这是一篇开放获取的文章，根据创作共用署名许可条款发布，该许可允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是注明原作者和来源。
Bonder A, Trivedi HD, Robson SC, Bonder A(2017)肝脏疾病的止血、出血和血栓形成。科学通报3:DOI: 10.15761/JTS.1000182
肝脏中心。贝丝以色列女执事医疗中心，弗朗西斯街110号8E室。波士顿。妈美国02215，电话:617-632-1070;传真:617-632-1065
图1所示。综述肝硬化发生的凝血级联及相关病理生理变化[1,11-17]。绿色箭头表示产品增加，而红色箭头表示产品减少。
图2。治疗急性门静脉血栓的推荐算法。*TIPS仅适用于TIPS的其他指示。
图3。治疗慢性门静脉血栓的推荐算法。*TIPS仅适用于TIPS的其他指示。
表1。介绍了抗凝剂及其作用机制，并对本文的相关文章进行了综述[38,42-45,47]。
