营养科学系，俄克拉荷马州立大学，斯蒂尔沃特，美国
营养科学系，俄克拉荷马州立大学，斯蒂尔沃特，美国
美国肯萨斯州曼哈顿堪萨斯州立大学食品、营养、饮食与健康系
密苏里大学堪萨斯城分校研究生院，美国密苏里州堪萨斯城
营养科学系，俄克拉荷马州立大学，斯蒂尔沃特，美国
营养科学系，俄克拉荷马州立大学，斯蒂尔沃特，美国
营养科学系，俄克拉荷马州立大学，斯蒂尔沃特，美国
Winyoo Chowanadisai
营养科学系，俄克拉荷马州立大学，斯蒂尔沃特，美国
电子邮件:Dingbo.lin@okstate.edu>
DOI: 10.15761 / IMM.1000209。
肥胖，主要是由于能量不平衡，已经成为世界上最严重的健康问题之一。下丘脑是调节摄食行为和能量消耗的最重要的器官，通过营养感知和来自中枢和外周通路的信号整合。线粒体作为产生能量的主要细胞器，从细胞器水平起着至关重要的能量内稳态作用。除了为燃料基质的氧化提供平台外，线粒体还参与多种细胞信号通路，并通过线粒体动力学调节能量稳态。线粒体功能障碍可能导致肥胖，由于ATP生产不足，氧化应激，内质网应激和炎症。β， β-胡萝卜素-9 '，10 ' -氧合酶2 (BCO2)是一种线粒体酶，催化维生素a原和非维生素a原类胡萝卜素的不对称切割。这种酶定位于线粒体内膜，也就是电子传递链所在的地方。除了酶的功能，BCO2对线粒体功能也很重要，并且在基因上与白细胞介素-18相关。此外，在肥胖和糖尿病小鼠中，BCO2蛋白表达受到抑制。考虑到BCO2在线粒体结构和功能中的重要作用，以及下丘脑在能量平衡中的关键地位，BCO2可能在维持代谢稳态方面发挥了以前被忽视的新作用。 The mutation of BCO2 might lead to the impairment of whole body energy homeostasis through hypothalamic mitochondrial dysfunction. Here we will be presenting the updates on hypothalamic mitochondria in cellular energy homeostasis and discussing the potential of BCO2 in regulation of hypothalamic mitochondria in health and obesity.
β， β-胡萝卜素-9 '，10 ' -氧合酶2 (BCO2)，类胡萝卜素，能量稳态，下丘脑，线粒体，肥胖
4-PBA: 4-phenylbutyrate;ACS:乙酰辅酶a合成酶;AgRP: ag古提相关蛋白;AKT:蛋白激酶B;AMP:单磷酸腺苷;AMPK:单磷酸腺苷活化蛋白激酶;弧形核;BAT:棕色脂肪组织;BCO2: β， β-胡萝卜素-9 '，10 ' -氧合酶2;BMP7:骨形态发生蛋白7; CART: cocaine- and amphetamine-regulated transcript; CNS: central nervous system; DMH: dorsomedial hypothalamic nucleus; ER: endoplasmic reticulum; ETC: electron transport chain; FFA: free fatty acid; GLP-1: glucagon-like peptide-1; IKK: IκB kinaseβ; IKKβ: inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase; InsR: insulin receptor; IRS: insulin receptor substance; JAK: Janus kinase; JNK: c-Jun N-terminal kinase; KATP: ATP-sensitive potassium; LCFA: long-chain fatty acid; LepR: leptin receptor; LHA: lateral hypothalamic area; MAMs: mitochondrial-associated membranes; MAPK: mitogen-activated protein kinase; MC4R: melanocortin 4 receptors; Mfn: mitofusins; mTOR: mammalian target of rapamycin; NF-κβ: nuclear factor kappa–B; NMDA: N-methyl-d-aspartate; NPY: neuropeptide Y; NRFs: nuclear respiratory factors; OXM: oxyntomodulin; OXPHOS: oxidative phosphorylation; PDK1: 3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1; PGC: peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator family; PI3K: phosphoinositide 3-kinase; PIP3: phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate; PKCτ: protein kinase C iota; POMC: proopiomelanocortin; PRDM16: PR Domain Containing 16; PTP1B: protein tyrosine phosphatase 1B; PVN: paraventricular nucleus; ROS: reactive oxygen species; SOCS3: suppressor of cytokine signaling 3; SOD2: superoxide dismutase; STAT: signal transducers and activators of transcription; TCA: tricarboxylic acid; TGF-β: transforming growth factor beta; TLR4: toll-like receptor 4; TNFα: tumor necrosis factor alpha; TUDCA: tauroursodeoxycholic acid; UCP2: uncoupling protein 2; VMH: ventromedial hypothalamus; α-MSH: α-melanocyte stimulating hormone.
肥胖已成为世界上最严重的健康问题之一，与2型糖尿病[1]、神经退行性疾病[2]、心血管疾病[3]和某些形式的癌症密切相关[4,5]。肥胖是能量摄入超过能量消耗的结果。这是一种能量平衡紊乱，通常由过量食物摄入、缺乏身体活动和遗传易感性共同引起。
下丘脑是大脑中的一个关键区域，通过营养感知和来自中枢和外周通路的信号整合来调节进食行为和能量消耗[8-10]。下丘脑弓状核(ARC)中的两组神经元在维持能量平衡中起着重要作用。一组神经元表达厌食原黑色素皮质素(POMC)，另一组表达厌食刺激相关蛋白(AgRP)/神经肽Y (NPY)。POMC和NPY/AgRP神经元可对瘦素和胰岛素产生反应，并与胃饥饿素、胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)、YY3-36肽、胆囊收缩素、胰腺多肽等肠道激素相互作用，维持能量平衡[10,11]。
下丘脑线粒体通过线粒体动态参与调节能量平衡，调节AGRP和POMC神经元活性[12,13]。线粒体可以通过融合和裂变改变其数量和大小，以适应能量环境[12]。据报道，线粒体可以在AgRP神经元中融合，在POMC神经元中裂变，在正能量平衡时，使神经元持续活动和最大限度地吸收能量。肥胖小鼠和瘦弱小鼠的线粒体形态也不同。线粒体长度减少，线粒体丢失在饮食诱导的肥胖小鼠中观察到内质网(ER)相互作用，与瘦对照[13]比较。
线粒体通过电子传递链(ETC)/氧化磷酸化(OXPHOS)负责细胞内大部分ATP的产生。这些过程发生在线粒体的内膜中。线粒体产生ATP的能力是影响能量内稳态的另一个因素。下丘脑中ATP水平的降低导致持续的AMPK刺激。瘦素可能通过抑制下丘脑AMPK信号来增加能量消耗和降低食物摄入量。因此，持续的AMPK刺激需要高水平的瘦素来抑制AMPK对AgRP和NPY[14]的影响。这种ATP形成的障碍会导致吃得多于身体需要的倾向，并通过降低能量消耗来保存能量。
BCO2 (β， β-胡萝卜素-9 '，10 ' -氧合酶e2)是一种催化类胡萝卜素在线粒体[15]内膜不对称切割的酶。最近有争议的研究结果表明，BCO2可能不会在类胡萝卜素优先积累的人类黄斑中被激活[16,17]，这表明BCO2可能不仅仅是作为类胡萝卜素裂解酶的作用，这值得进一步研究。例如，BCO2通过调节IL-18基因[18]的转录参与炎症。它还参与人类的黄斑变性[16]和斑马鱼[19]的贫血和红细胞凋亡过程。此外，肥胖[20]和糖尿病[21]小鼠中BCO2蛋白表达降低。然而，BCO2是如何直接或间接影响这些过程的，仍是未知的。
BCO2的表达和活性已在人类[22]、小鼠[23]、大鼠[24]、牛[25]、鸡[26]和羊[27]中得到证实。BCO2在多种细胞中表达，如肝肝细胞、绒毛上皮细胞和小肠十二指肠内皮细胞，以及肾脏和肺等其他组织[28-30]。最近，BCO2被发现在线粒体内膜[31]中，那里是ETC/OXPHOS的复合体。根据这一发现，类胡萝卜素被发现在BCO2敲除小鼠的线粒体中积累，这进一步导致线粒体功能障碍，表现为锰超氧化物歧化酶(SOD2)水平升高和呼吸活动[23]下降。鉴于下丘脑在能量平衡中的关键地位和BCO2在线粒体功能中的潜在作用，BCO2可能在维持下丘脑代谢稳态方面发挥新的功能。
肥胖是指多余的脂肪在周围组织如白色脂肪组织、肝脏和肌肉[32]中积累的代谢状态。肥胖对生命质量和寿命都有负面影响，通常是由过多的食物摄入、缺乏身体活动和遗传易感性共同导致的[7,33]。下丘脑在控制能量消耗和食物摄入方面起着重要作用，这是代谢表型的决定因素。
下丘脑被组织成解剖上分离的核:室旁核(PVN)、下丘脑外侧区(LHA)、下丘脑背内侧核(DMH)、下丘脑腹内侧核(VMH)和ARC[34]。这些神经元簇形成相互连接的神经元电路，以感知来自进食、摄入、吸收和代谢过程的信息输入，以及能量储存的变化[34]。早期下丘脑损伤实验表明LHA是“饥饿中心”，与暴食和体重下降有关，而VMH是“饱腹中心”，与暴食和肥胖有关。ARC位于下丘脑的基底部，与中隆起密切接触。ARC可以感知血液中运输的激素、营养物质和其他分子信号的波动[8]。因此，ARC被认为在感知生物体的整体能量状态[8,9]和整合来自中枢和外周通路[10]的信号方面发挥着重要作用。
POMC和AgRP/NPY是由ARC中对食欲有相反影响的两个关键神经元群体表达的。POMC神经元通过共同表达POMC和可卡因和安非他明调节转录本(CART)[34]发挥厌食诱导作用。POMC是α-黑素细胞刺激激素(α-MSH)的前体，可激活黑素皮质素4受体(MC4R)。MC4R的激活最终会抑制食欲并增加能量消耗。另一组神经元共同表达促食性NPY和AgRP。NPY通过不同亚型的NPY受体作用于下游神经元，而AgRP可直接阻断α-MSH作用[36]。这两组神经元都作用于PVN, ARC也与其他下丘脑核相互作用，如LHA、VMH和DMH[37]。
NPY/AgRP和POMC/CART神经元响应多种循环激素来调节能量平衡。胰岛素和瘦素是两种最关键的厌食激素，参与能量稳态[38]。瘦素和胰岛素的激活由它们在中枢神经系统(CNS)中的受体介导。瘦素受体(Leptin receptor, LepR)和胰岛素受体(insulin receptor, InsR)在ARC[39]的AgRP和POMC神经元中高度表达。
瘦素是一种从白色脂肪组织中分泌的激素，并按身体脂肪量的比例在全身循环。它通过抑制食物摄入、促进脂肪分解、减少脂肪生成和提高能量消耗，在能量稳态中发挥重要作用。瘦素通过下丘脑(主要是VMN和ARC，但也包括脉络膜丛)中的LepR起作用，调节能量平衡和神经内分泌功能[40-42]。POMC神经元被瘦素激活，导致POMC轴突末端α-MSH释放。α-MSH可进一步激活MC4R，增加能量消耗，抑制食物摄入[43]。同时，瘦素[44]抑制了NPY/AgRP神经元的活性。否则，它会通过释放AgRP[45]来拮抗α-MSH对MC4Rs的作用。除了瘦素通过大脑的作用外，能量消耗和食物摄入也可以通过LepRs对外周靶点的直接作用而改变，包括胰腺、肝脏、肌肉和脂肪[46]的β细胞。
胰岛素是由胰腺β细胞分泌，以应对血浆葡萄糖水平的升高。它通过调节葡萄糖摄取和脂肪酸代谢来促进能量的利用和储存。在骨骼肌中，胰岛素通过刺激含有GLUT4的胞内囊泡从胞浆到质膜的运动来促进葡萄糖的吸收，从而增加葡萄糖的运输能力。在脂肪组织中，胰岛素减少了脂肪细胞游离脂肪酸(FFA)的流出，从而减少了脂肪分解，促进了脂肪的储存。此外，胰岛素促进葡萄糖作为糖原和/或三酰甘油在肝脏的储存，并通过降低糖异生酶[47]的活性来抑制肝脏葡萄糖的产生。
下丘脑瘦素和胰岛素信号参与短期和长期能源调节(图1(由[9]修订))。当瘦素与LepR-b的胞外结构域结合时，Janus激酶(JAK)被募集并激活。激活的JAK反过来帮助使磷酸化LepR-b[48]。在这个过程中，信号换能器和转录激活器3 (STAT3)被激活。磷酸化的STAT3可以刺激POMC，抑制AgRP[49]。STAT3的激活与细胞因子信号传导抑制因子3 (SOCS3)的表达升高有关。SOCS3将与LepR-b-JAK-2复合物结合，从而抑制瘦素信号[50]。胰岛素信号通路是由胰岛素与InsR[51]的α亚基结合而启动的。α亚基的构象变化表现出固有的酪氨酸激酶活性，可以激活InsR[52]。胰岛素受体物质(IRS)通过InsR引起的磷酸化过程被激活。瘦素信号转导和胰岛素信号转导通过磷酸肌醇3-激酶(PI3K) -磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸(PIP3.) - 3-磷酸肌素依赖性蛋白激酶1(PDK1) -叉头盒蛋白O1 (FoxO1)信号通路[9]。经瘦素或IRS激活的PI3K可促进PIP3[53]的合成。随着PIP3的积累，PDK1被激活，导致蛋白激酶B (PKB，也称为AKT)的激活。细胞核内FoxO1可激活AgRP，抑制POMC表达[54]。AKT的激活诱导FoxO1的磷酸化，进一步导致FoxO1输出到细胞质中。这将有助于STAT3与POMC/AgRP绑定。AKT还能激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)， mTOR的激活涉及到磷酸化和抑制单磷酸腺苷(AMP)激活蛋白激酶(AMPK)。mTOR和AMPK都作为营养状态的传感器，涉及到食物摄入和能量消耗的调节，这将在下面讨论。
图1．下丘脑中的瘦素和胰岛素信号通路(由[9]修订)．瘦素和胰岛素分别由白色脂肪组织和胰腺分泌。它们通过下丘脑中的受体被激活。激活LepR - b和InsR可进一步激活PI3K-PIP3.-PKD1-FoxO1信号通路。JAK2对LepR-b的磷酸化也会导致STAT3的募集和磷酸化。SOCS3将通过抑制STAT3激活来脱敏瘦素信号。
大多数肥胖患者与高血清瘦素水平有关。这种情况被称为瘦素抵抗。同样，胰岛素抵抗的特征是对胰岛素反应能力的下降。在大多数情况下，最终导致的是靶器官的胰岛素敏感性受损，而不是体内胰岛素水平低2型糖尿病．IκB激酶β (IKK)、C - jun n端激酶(JNK)和蛋白激酶C iota (PKCτ)信号通路的激活和SOCS3和PTP1B表达的增加是诱导下丘脑瘦素抵抗和胰岛素抵抗的主要分子机制[55-59]。
下丘脑还可以与多种肠道激素相互作用。例如，YY3-36肽、胆囊收缩素、GLP-1、oxyntomodulin (OXM)和胰多肽协同作用抑制食欲，而ghrelin则刺激食物摄入[10,11]。NPY/AgRP和POMC/CART神经元通过将营养水平和能量状态的信号从肠道传递到中枢神经系统，与肠道激素相互作用在调节食物摄入中起着至关重要的作用。
除了来自激素的信号，下丘脑对循环的代谢物也很敏感。当血糖水平波动时，两种葡萄糖感应神经元要么被抑制，要么被激发。葡萄糖感应神经元通过调节细胞膜电位、放电速率和离子通道功能来感知周围的葡萄糖。当葡萄糖可用性下降时，葡萄糖感应在刺激食欲方面尤为重要[61-63]。
循环中的脂类如甘油三酯和长链脂肪酸(LCFAs)通过提高下丘脑中LCFA-CoA的水平发挥与胰岛素类似的作用[64]。LCFA通过被动扩散或通过载体蛋白易位进入大脑。在进入神经元后，LCFA通过乙酰辅酶a合成酶(ACS)酯化为LCFA- coa。LCFA-CoA信号营养含量和在大脑中表现出胰岛素样作用，包括下丘脑ARC，以调节能量内稳态[65]。大脑脂肪酸作为饱腹信号抑制食欲[66]。外周和中枢给药脂肪酸合酶抑制剂都能显著抑制食欲[67,68]。一项体内研究表明，脑室内灌注油酸3天后，食物摄入和肝葡萄糖生成受到抑制[69]。在特定的CNS神经元中积累LCFA-CoA可以激活分解代谢神经通路，抑制食欲和肝脏葡萄糖的产生[70]。LCFA-CoA积累的厌食作用可能位于瘦素诱导的下丘脑AMPK抑制的下游[71]。脑内LCFA-CoA激活蛋白激酶C，进一步磷酸化并激活atp敏感钾(KATP)通道。这个下丘脑的脂质感应通路激活n -甲基-d-天冬氨酸(NMDA)受体，触发肝脏迷走神经调节葡萄糖的产生。通过这种方式，神经信号通过肝脏迷走神经传递到肝脏。
与细胞内LCFA-CoA积累相比，AMPK是一种营养丰富度的传感器营养不足传感器．在外周水平，AMPK激活导致氧化增加，以维持细胞能量的可用性。在ARC中，AMPK激活导致食物摄入量增加，并有保存能量的趋势[72]。当细胞感知到AMP/ATP比值增加所表示的低燃料可用性时，AMPK的激活增强底物氧化，以补充耗尽的ATP水平[65]。在小鼠身上进行的研究表明，在中基底下丘脑内，AMPK的激活会增加食物摄入量和体重，而抑制AMPK则会导致相反的结果[72]。下丘脑AMPK活性受葡萄糖、胰岛素和瘦素抑制，受胃饥饿素刺激[72,73]。AMPK信号的变化也可能改变由这些激素控制的食欲。AMPK活性增加的一个后果是LCFA-CoA的氧化，这可能诱导食源性效应。此外，AMPK可以抑制另一种营养传感器mTOR的活性，这将在下面讨论。
mTOR是一种进化保守的丝氨酸-苏氨酸激酶，通过感知能量状态参与调节细胞周期进程和生长[74]。研究表明，在外周组织中，mTOR参与耦合细胞能量状态并促进细胞合成过程，如响应生长因子、氨基酸、葡萄糖和应激[10]的蛋白质合成。后来，研究发现mTOR在下丘脑中也有表达，并在下丘脑响应营养可得性而调节能量稳态中发挥重要作用。科塔et al。发现给大鼠注射亮氨酸会导致下丘脑mTOR信号升高，减少食物摄入量和体重[74]。他们还发现，瘦素可激活下丘脑mTOR活性，抑制mTOR信号通路可阻断瘦素诱导的食物摄入抑制[74]。mTOR和AMPK都是激素和营养传感的潜在收敛点。
我们讨论了下丘脑是调节大脑能量稳态的最重要的器官。当我们仔细观察细胞的细胞器水平时，线粒体是维持细胞能量代谢的关键细胞器。线粒体在大多数真核细胞中是一种双膜结合的细胞器[75]。它由外膜、膜间空间、内膜和基质组成。线粒体基质中有多种酶参与不同的代谢过程。线粒体的一个主要作用是通过三羧酸(TCA)循环和ETC/OXPHOS产生能量。除了利用碳水化合物衍生的底物外，脂肪酸的β氧化也是产生ATP的另一种来源，主要发生在线粒体中。此外，还为燃料基板的氧化提供了平台在美国，线粒体还参与多种细胞信号通路，如在细胞死亡、先天免疫和自噬过程中充当转导器和效应器(76、77)。此外，线粒体还充当钙缓冲液和自由基来源[78,79]。
下丘脑线粒体动态通过调节AgRP和POMC神经元活动参与能量稳态(12、13)。线粒体动力学是指线粒体响应环境特别是能量状态的动态裂变和融合行为及形态变化[80]。Mitofusins (Mfn)，即Mfn1和Mfn2，协同调节线粒体融合。小鼠AgRP神经元中Mfn1和Mfn2的缺失导致AgRP神经元活性降低，伴随体重减轻。[12]。当小鼠被剥夺食物时，在AgRP神经元[12]中观察到线粒体数量增加和大小减小。当禁食的小鼠接触过量食物时，AgRP神经元中的线粒体数量减少，但它们的大小增加。而在POMC神经元中观察到相反的裂变样动态现象，表现为线粒体密度和[12]覆盖率降低。同样，当老鼠被喂食高脂肪食物时，AgRP神经元中的线粒体也发生了融合。这些结果表明，在正能量平衡过程中，AgRP神经元内的线粒体可以融合，POMC神经元内的线粒体可以分裂，从而使神经元能够持续活动，最大限度地吸收能量。
肥胖小鼠和瘦弱小鼠的线粒体形态也不同。有报道称POMC中的线粒体网络和线粒体-内质网(ER)接触对能量稳态[13]很重要。线粒体在细胞中形成管状结构或网络。线粒体网络的分支结构由独立的线粒体组成[81]。与对照组相比，饮食诱导的肥胖小鼠线粒体长度和分支减少。饮食诱导的小鼠POMC神经元中线粒体-内质网的接触也显著减少。
一些脂肪细胞转录因子在调节线粒体功能和生物发生中起着关键作用[82]。过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子(PGC)家族是一组转录共激活因子。在肥胖患者的脂肪组织[83]和基因或饮食诱导的肥胖小鼠[84]中观察到PGC-1α水平降低。PGC-1α和PGC-1β不仅参与调节糖代谢、脂肪酸代谢和脂质积累，还影响线粒体生物发生基因的表达，参与肥胖的发生[85]。PGC-1通过诱导解偶联蛋白2 (UCP2)和调节核呼吸因子(NRFs)来刺激肌肉肌管中的线粒体生物生成和呼吸。棕色脂肪组织(BAT)前脂肪细胞缺乏PGC-1α或PGC-1β会导致线粒体基因表达、密度和呼吸活性受损[86]。
PR域含16 (PRDM16)是PGC-1α和PGC-1β的共激活物，对线粒体生物发生和非偶联细胞呼吸很重要[87,88]。BAT中PRDM16表达的降低导致线粒体基因表达的抑制和肌源性标记物的刺激[88,89]。另一个重要的转录辅激活因子是骨形态发生蛋白7 (BMP7)，它是转化生长因子β (TGF-β)超家族的一个亚群，通过激活p38丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)和ppg -1a增加线粒体密度和线粒体生物发生基因的表达[90]。
线粒体研究在过去十年中出现了复兴。除了产生能量的功能外，线粒体还参与许多过程，包括细胞信号、细胞分化和凋亡[81]。线粒体还参与活性氧(ROS)、内质网应激和炎症的产生。线粒体功能障碍被认为会引发许多慢性疾病，包括神经退行性疾病，如帕金森病和阿尔茨海默病，肝肾疾病，糖尿病，以及衰老过程[91]。通过整合ATP水平、氧化应激、内质网应激、炎症和细胞信号等代谢信息，线粒体在肥胖的发展过程中发挥了重要作用。
瘦素抵抗的一个可能的来源是线粒体ATP生产受损。研究表明，线粒体能量产生的改变，尤其是骨骼肌，是破坏导致肥胖的一系列代谢事件的主要因素[14]。在下丘脑，线粒体产生能量的能力下降导致持续的下丘脑AMPK高刺激。瘦素可能通过抑制下丘脑AMPK信号来增加能量消耗和降低食物摄入量。因此，持续的AMPK刺激需要高水平的瘦素来抑制AMPK对AgRP和NPY[14]的调控。这种ATP形成的障碍会导致吃得多于身体需要的倾向，并通过降低能量消耗来储存更多的能量。
能量由线粒体中的TCA循环、ETC/OXPHOS和脂肪酸的β-氧化产生。细胞中大约90%的氧气被线粒体消耗[92]。线粒体呼吸链是活性氧的主要来源之一。当线粒体通过ETC/OXPHOS产生ATP时，ROS作为副产品产生[93]。电子从NADH和FADH2转移到复合物III，然后再转移到复合物IV。最终，电子转移到氧，生成H2O.然而，有些电子可能从ETC中逸出。一旦这些电子泄漏到线粒体基质中，不完全的电子转移将导致超氧化物(O2−⋅)。有报道称复合体I是大脑中产生ROS的主要电子供体[94]。即使在正常的生理条件下，大约1-5%的O2被线粒体消耗后转化为ROS[81]。ROS是指各种氧自由基，如超氧阴离子自由基(O2−⋅)，羟基自由基(·OH)和非自由基氧化剂，如过氧化氢(H2O2)和单线态氧(1O2)[95]。大多数细胞内ROS来源于超氧化物。
ROS对各种细胞功能都很重要，并作为细胞内信号级联的中介。然而，过量产生ROS会对细胞造成损伤，最终导致细胞凋亡或坏死[96]。生物体需要在能量产生过程中产生的ROS与ROS的破坏作用之间保持平衡，这被称为氧化应激[81]。氧化应激通常与肥胖、2型糖尿病、癌症和许多其他慢性疾病的病因有关[97,98]。细胞中存在各种抗氧化酶，如超氧化物歧化酶、铜/锌超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶等，以处理ROS的持续产生[99]。
肥胖人群中过多的脂质堆积代表了能量的过剩，但肥胖人群容易疲劳，耐力较低，反映出能量不足[14]。持续的线粒体燃料过载和不完全的脂肪酸氧化可能导致活性氧产生的增加[100,101]。氧化应激也损害线粒体功能，导致活性氧产生升高和线粒体功能障碍。这种线粒体功能障碍可能反过来诱导胰岛素抵抗这导致了一个恶性循环，导致了肥胖相关的发病机制．线粒体功能障碍导致的ROS水平升高刺激了多种下游通路，包括JNK/信号转导和转录激活因子(STAT)通路JNK/核因子kappa-B激酶(IKKβ)和MAPK的抑制剂，这可以干扰瘦素和胰岛素通路[52,102-104]。线粒体数量的减少也可能导致胰岛素抵抗[52]。Petersen及其同事证实，胰岛素抵抗是由细胞脂肪酸代谢失调引起的，这是线粒体氧化磷酸化遗传缺陷的结果[105]。
ER是一种重要的细胞器，形成相互连接的网络，负责分泌蛋白和跨膜蛋白的合成、折叠和成熟;脂类的生物合成;钙的储存2 +(106、107)。内质网应激源于蛋白质折叠能力和蛋白质负荷[55]之间的不平衡。内质网应激的直接结果是错误折叠蛋白的积累。内质网通过称为线粒体相关膜(MAMs)的内质网结构域与线粒体建立直接联系。MAMs允许信号分子的双向通信和运输[108]。这种联系对于线粒体和ER功能都是必不可少的。ER和线粒体之间的相互作用部分由线粒体融合和裂变调节[108]。线粒体功能障碍是内质网应激的一个触发器，通过ATP的减少和线粒体膜电位和通透性的改变。小鼠的饮食诱导肥胖和遗传肥胖都与下丘脑内质网应激的增加有关[56,109,110]。下丘脑内质网应激通过诱导瘦素抵抗和胰岛素抵抗成为肥胖发展的一个诱因。
增强的下丘脑内质网应激可能在瘦素抵抗的发展中起主要的致病作用。Schneebergeret al。提出POMC中的MFN2是下丘脑内质网应激与瘦素抵抗[13]之间的分子链接假说。为了探索抑制内质网应激是否可以逆转瘦素的敏感性，我们采用了不同的方法来减轻下丘脑内质网应激。以4-苯基丁酸盐(4-PBA)或牛磺酸去氧胆酸(TUDCA)为伴侣对饮食诱导的肥胖小鼠进行治疗。结果显示内质网应激表达正常化，瘦素敏感性增强，食物摄入量和体重减少[56,109-112]。此外，内质网应激诱导试剂可以通过阻断STAT3的磷酸化来抑制瘦素信号通路[113]。研究还发现内质网应激通过蛋白酪氨酸磷酸酶1B (PTP1B)介导瘦素抵抗[112]。
除了瘦素抵抗外，内质网应激也可能诱发胰岛素抵抗。内质网应激激活JNK可导致IRS丝氨酸磷酸化的增加。IRS在特定丝氨酸残基处的磷酸化会干扰IRS与InsR的相互作用[114]。此外，胰腺β细胞内质网应激导致β细胞凋亡[115]。内质网应激也可以通过升高下丘脑[55]的炎症来诱导瘦素/胰岛素抵抗。下面将讨论肥胖发展过程中炎症的机制。
线粒体持续过量的营养暴露可激活外周代谢器官和中枢神经系统的炎症通路。下丘脑炎症的特征是白细胞介素和细胞因子水平升高。例如，在肥胖大鼠的下丘脑中观察到IL-1、IL-6和肿瘤坏死因子α (TNFα)等促炎细胞因子的表达增加，以及IKKβ的表达升高，IKKβ是核因子kappa-B (NF-κβ)的重要上游激酶调节剂[116,117]。
脂质灌注和高脂饮食喂养都可能通过激活下丘脑炎症信号通路导致肥胖，从而导致食物摄入增加和营养储存增加。饱和脂肪酸激活神经元JNK和NF-κB信号通路，直接影响瘦素和胰岛素信号[56]。神经元促炎信号可通过IRS磷脂酰肌醇3-激酶途径干扰胰岛素受体下游的胞内信号转导[118]。下丘脑炎症通过JAK/STAT信号通路破坏瘦素信号[119,120]，并通过上调IKKβ抑制剂、丝氨酸激酶、JNK、toll样受体4 (TLR4)、神经酰胺生物合成通路和/或内质网应激通路[121,122]等分子和通路诱导肥胖。下丘脑炎症的诱导与toll样受体(TLR)信号的激活有关[121]。TLR表达增强激活JNK和IKK信号，刺激炎症基因，如TNFα和IL1β的表达，这可能是瘦素抵抗和胰岛素抵抗的主要贡献者。当TLR4信号被阻断时，瘦素抵抗和胰岛素抵抗就会逆转[121]。
类胡萝卜素是一组脂溶性色素，来源于一个40碳的基础结构。它们含有多个共轭双键，并携带可被含氧基团取代的环端基。根据化学结构，类胡萝卜素可分为两类:(1)仅含有碳原子和氢原子的胡萝卜素(胡萝卜素)和(2)至少含有一个氧原子的氧类胡萝卜素(叶黄素)[123]。
类胡萝卜素对大脑和视觉功能至关重要。叶黄素和玉米黄质是人类脑组织中占主导地位的类胡萝卜素，占大脑总类胡萝卜素浓度的66-77%[124,125]。它们被认为可以通过猝灭自由基和吸收蓝光来预防导致老年性黄斑变性的损伤[126,127]。老年人黄斑色素密度与整体认知功能之间存在显著相关性[128,129]。有报道黄斑叶黄素和玉米黄质与脑组织中叶黄素和玉米黄质的含量显著相关[130]。因此，黄斑色素也可作为脑组织叶黄素的生物标志物[131]。大脑代谢活性高，多不饱和脂肪酸含量高，易受自由基攻击。叶黄素和玉米黄质是主要的类胡萝卜素，在人的一生中被脑组织选择性吸收，在脑功能中起着重要的神经保护作用[132]。类胡萝卜素在脑功能方面最广为人知的好处是改善认知功能[131]。这些类胡萝卜素还被认为可以调节突触膜的功能特性，并参与细胞膜的某些理化和结构特征的变化[133]。 Most of these functions are attributed to their anti-oxidative and anti-inflammatory properties [131].
考虑到类胡萝卜素在大脑功能中的重要作用，良好的类胡萝卜素代谢对大脑和全身健康都是必要的。BCO2是一种参与类胡萝卜素裂解的线粒体酶。与β-胡萝卜素- 15,15 ' -单加氧酶(BCO1)相比，BCO2具有更广泛的底物特异性。它催化维生素A原和非维生素A原类胡萝卜素9 '，10 '双键的不对称裂解，形成β-ionone和β-apo-10 ' -胡萝卜素[15]。类胡萝卜素的代谢物也具有重要的生物学功能。NF-κB转录系统的激活与骨骼健康的有害影响有关，并有助于癌症的发展。据报道，番茄红素在BCO2作用下的切割产物10,10 ' -异花红素-10,10 ' -dial可抑制NF-κB转录系统，并降低NF-κB靶基因的表达[134]。这一过程是由类胡萝卜素衍生物与关键激酶IKKβ和p65亚基直接相互作用介导的。只有类胡萝卜素衍生物，而不是完整的类胡萝卜素表现出对NF-κB的抑制作用，这一事实强调了BCO2在类胡萝卜素的健康益处中的关键作用。
版权所有OAT。版权所有此前，有关BCO2的研究大多集中在BCO2的酶促功能上。例如，Amengualet al。据报道，当用类胡萝卜素饲料[23]喂养小鼠时，BCO2的缺失导致类胡萝卜素稳态中断，伴随氧化升高和呼吸活动减少。然而，我们实验室最近的研究发现，小鼠体内BCO2基因的缺失会导致食欲增加，导致肥胖的风险增加，即使是给小鼠喂食不含类胡萝卜素的周粮或高脂肪饮食。这一观察结果带来了一种可能性，即BCO2可能在维持线粒体功能以调节全身能量稳态方面发挥着更复杂的作用，而不仅仅是显示酶的功能。我们实验室的蛋白质组学和代谢组学分析进一步揭示了BCO2缺失引起的下丘脑能量代谢紊乱、线粒体功能障碍和氧化应激升高。
下丘脑和线粒体分别是调节器官和细胞器水平能量稳态的两个重要中心。下丘脑线粒体作为维持细胞能量代谢的关键细胞器，参与多种细胞信号通路，通过线粒体动力学调节能量稳态。线粒体通过ATP生产不足、炎症增强、氧化应激升高和内质网应激参与了肥胖的发展。因此，线粒体的完整性对整个身体和下丘脑的能量稳态至关重要。脑中的类胡萝卜素最近被鉴定出来。然而，类胡萝卜素及其代谢产物在下丘脑中的功能尚不清楚。
考虑到BCO2在线粒体结构和功能中的潜在作用，以及下丘脑在能量平衡中的关键地位，BCO2可能通过调节线粒体动态在维持下丘脑代谢稳态方面发挥新的功能。然而，BCO2调节线粒体动态和下丘脑调节能量平衡的确切机制仍不清楚。阐明BCO2和类胡萝卜素代谢物如何保护线粒体活性，进而有助于维持下丘脑功能，将为肥胖的预防和治疗提供新的视角。
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音)山口
埃默里大学医学院
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收稿日期:2016年3月08日
录用日期:2016年3月21日
出版日期:2016年3月24日
©2016 Guo X.这是一篇基于创作共用署名许可协议(Creative Commons Attribution License)发布的开放获取文章，该协议允许在任何媒体上不受限制地使用、发布和复制，前提是注明原作者和来源。
郭霞，吴琳，王伟，Medeiros DM, Clarke S，等(2016)下丘脑线粒体在能量稳态与肥胖中的作用。整合分子医学3:DOI: 10.15761/ im .1000209。
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该项目的实现部分得益于美国农业部国家食品和农业研究所2015-67018-23176、美国农业部国家食品和农业研究所孵化项目OKL02992、美国国立卫生研究院国家普通医学研究所资助项目编号P20GM103648以及俄克拉荷马州立大学启动项目(对DL)的支持。
