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摘要

在过去的几十年里，人们对原发性血小板增多症(ET)的病因、诊断和治疗的认识取得了重大进展，但需要更详细地了解该病在ET患者中的病理生理机制。慢性骨髓增殖性疾病(MPDs)中Janus激酶2 (JAK2) -V617F和MPLW515突变的鉴定导致了临床应用特异性抑制剂的开发。然而，为了获得更好的患者结果，如改善生活质量和有效的治疗决策，应探索结合不同免疫疗法的可能性。

关键字

原发性血小板增多症，免疫疗法，激酶抑制剂，JAK 2

缩写:ADP:二磷酸腺苷;AMP:单磷酸腺苷;共识干扰素;CMML:慢性髓细胞白血病;CYPIA2:细胞色素P450 1A2;促红细胞生成素受体;ET:原发性血小板增多症;FDA:食品和药物管理局;粒细胞集落刺激因子受体;干扰素:干扰素; JAK: Janus Kinase; JAK-STAT: Janus kinase/signal transducers and activators of transcription; MMM: Myeloid Metaplasia; MPDs: Myeloproliferative disorders; MPL: Thrombopoietin Receptor; MPNs: Myeloproliferative Neoplasms; Pharmacokinetics and Pharmacodynamics (PD/PK); PV: Polycythemia Vera; QoL: Quality of Life.

介绍/流行病学

骨髓增生性疾病(MPDs)是根据最受影响的血细胞类型分类的。MPDs主要有四种类型，即真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、髓样化生症(MMM)和慢性髓单细胞白血病(CMML)。原发性血小板增多症(ET)是一种罕见的慢性血液疾病，其特征是循环血液中血小板数量增加。该病主要影响女性，常见于60岁及以上的人群[1,2]。在全球范围内，研究表明，所有种族和族裔的ET发病率(新诊断病例)约为每10万人年2.2例。虽然，这种疾病大多在成年人中被诊断出来;偶尔也会发生在年龄较大的儿童身上。世界范围内的估计表明，ET的患病率(诊断出该疾病的人群中在某一日期存活的估计人数)约为每10万人24例[3]。

病因/易感因素[4-7]

慢性MPDs的确切病因尚不清楚;然而，研究表明，一种被称为Janus kinase 2 (JAK 2)的特定基因的突变据说在很大一部分mpd患者中发现。尽管许多因素在患mpd的风险中起着关键作用，但根据已发表的流行病学研究，最重要的风险因素包括:年龄、性别、癌症治疗和接触石化产品。

年龄和性别

ET主要影响女性，通常在60岁及以上的人群中被诊断出来。相反，PV在男性中比在女性中更常见。这种情况很少发生在40岁以下的人群中，但在儿童中也有少数病例被诊断出来。CMML的风险随着年龄的增长而增加。这种疾病很少发生在40岁以下的人群中，大多数病例发生在60岁及以上的人群中。cml在男性中的发病率是女性的两倍。

癌症治疗

先前的化疗似乎会增加CMML的风险。然而，癌症化疗后CMML的风险并不像其他血液问题(如骨髓增生异常综合征和急性骨髓性白血病)的风险那么高。

接触石化产品

苯和甲苯以及电离辐射会增加患MMM的风险。

ET的病理生理/分子基础

ET中的JAK2-V617F突变

一些证据表明，JAK2-V617F在不同骨髓增生性肿瘤(mpn)中的定量和/或定性信号传导可能存在差异。首先，纯合子JAK2 - v617f突变是由染色体区域(9p24)(包括JAK2)的获得性单亲二体性引起的，[8-12]在PV中比在ET中更常见。JAK2 - v617f纯合子是PV中常见的发病事件，但在ET中并不常见，这表明JAK2活性水平(PV高，ET低)可能决定MPN表型。

数据表明，额外的遗传和表观遗传因素，包括种系修饰因子[13]和JAK-STAT通路基因的表观遗传沉默，有助于MPN的发病。也有可能存在其他体细胞突变(仍有待鉴定)区分jak2 - v617f阳性PV、ET和PMF，并在指示jak2 - v617f阳性造血祖细胞表型中发挥重要作用。高度全面的基因组学和表观基因组学技术的出现将有助于研究ET的发病机制，并使研究人员能够阐明MPN表型差异的分子基础[14]。

ET中的MPLW515突变

对编码促红细胞生成素受体(EPOR)、血小板生成素受体(MPL)和粒细胞集落刺激因子受体(GCSFR)跨膜-近膜结构域的外显子的序列分析发现，在jak2 - v617f阴性ET和骨髓纤维化中，MPL密码子515处存在体细胞突变[15-17]。

Beer及其同事进行的一项分析显示，PT-1研究队列中MPL外显子10突变[18]，并在4.1%的ET患者中发现了体细胞MPL突变，其中包括8.5%的jak2 - v617f阴性ET患者。值得注意的是，其中包括MPLW515L、MPLW515K患者和3名体细胞MPLS505N突变患者，体细胞MPLS505N突变在家族性血小板增加症中被确定为一种遗传性疾病等位基因[19]。此外，Vannucchi及其同事对994名ET患者进行了MPLW515L/K突变筛查，发现3%的ET患者存在MPL突变，其中包括5%的jak2 - v617f阴性ET患者[20]。

尽管MPL突变仅在JAK2 - v617f阴性ET患者的一个子集中被鉴定出来，但在ET/PMF患者中鉴定出JAK2上游突变表明，JAK2 - stat信号的激活有助于JAK2 - v617f阳性和JAK2 - v617f阴性ET的发病机制。然而，JAK2/MPL阴性MPN的JAK2通路中是否存在其他突变仍有待观察。此外，在jak2 - v617f阴性ET中观察到STAT3磷酸化降低[21]，这表明可能有其他信号通路参与了这一ET亚群的发病机制。

ET的免疫治疗

磷酸二酯酶抑制剂

Anagrelide (Agrylin) [22]:Anagrelide被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗ET。Anagrelide是一种合成喹唑啉衍生物，通过减少巨核细胞成熟来减少血小板的产生。阿纳格列特抑制环磷酸腺苷(AMP)磷酸二酯酶，以及二磷酸腺苷(ADP)和胶原诱导的血小板聚集。它不影响白细胞计数或凝血参数。阿那格列特用于治疗ET，以降低血小板计数升高和血栓形成的风险。

适应症及用途:阿那格列特是一种血小板减少剂，用于治疗继发于mpn的血小板增多症，以降低血小板计数升高和血栓形成的风险，并改善相关症状，包括血栓出血事件。

药代动力学和药效学(PD/PK):口服后胃肠道吸收70%，经细胞色素P450 - 1A2 (CYP1A2)代谢为活性代谢物3-羟基阿纳格列酯，随后经CYP1A2代谢为无活性代谢物RL603，血浆半衰期约为1.5小时。

禁忌症:没有一个

警告:心血管毒性和出血风险。

不良事件:最常见的不良反应是头痛、心悸、腹泻、虚弱、水肿、恶心、腹痛、头晕、疼痛、呼吸困难、咳嗽、胀气、呕吐、发热、周围水肿、皮疹、胸痛、厌食、心动过速、不适、感觉异常、背痛、瘙痒和消化不良。

细胞因子治疗

干扰素α (IFN α) [23]:它是共识干扰素的类似物，它含有额外的甲硫基氨基酸残基。共识干扰素(也被称为干扰素α -1、rCon-IFN和CIFN)是一种基因工程合成干扰素，由自然产生的α干扰素中最常见的氨基酸序列产生。α干扰素与特定的细胞表面受体结合，导致基因的转录和翻译，其蛋白产物具有抗病毒、抗增殖、抗癌和免疫调节作用。

适应症及用途:IFN α抑制造血祖细胞的增殖，对骨髓成纤维祖细胞有直接抑制作用，并拮抗血小板源性生长因子、转化生长因子-β等可能参与骨髓纤维化发生的细胞因子的作用。

PD / PK:包括212例患者在内的11项国际研究证实了诱导治疗对ET患者的有效性。有效率约为90%，平均每日剂量约为300万IU IFN。此外，研究调查了IFN维持治疗的实用性和成功性，表明IFN可以在数年内有效地控制血小板计数。

禁忌症:干扰素禁用于甲状腺和/或精神障碍患者。

不良事件:与IFN相关的最常见不良反应是虚弱、肌痛、体重和脱发、严重抑郁以及胃肠道和心血管症状。

激酶抑制剂

莫米洛替尼(非fda批准的药物)[24]:它是一种口服的小分子Janus激酶1和2 (JAK1/2)抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。Momelotinib与JAK1/2竞争ATP结合，这可能抑制JAK1/2的激活和JAK-STAT信号通路。因此，在表达jak1 /2的肿瘤细胞中，有诱导凋亡和肿瘤细胞增殖的作用。

适应症及用途:基本thrombocythaemia;骨髓纤维化;骨髓增生障碍;胰腺癌;Polycythaemia维拉。

表1。非fda批准的激酶抑制剂

	临床试验标识号:	阶段	研究设计	目标
Momelotinib	NCT01998828	二期	随机，安全性/有效性研究，开放标签	JAK1/2

结论

随着对免疫系统功能认识的提高，治疗恶性血液病的成功率日益提高。慢性MPDs中JAK2-V617F突变的鉴定刺激了筛选和开发用于临床使用的特异性抑制剂的大量努力。可以肯定的是，未来几年将在这个快速发展的领域带来进一步的发展。研究人员在探索先天免疫系统和适应性免疫系统时仍然面临挑战。免疫疗法在癌症领域是一个很有前途的发展。最近的活动增加了我们对肿瘤微环境，各种免疫治疗方式或联合治疗(如化疗与免疫治疗)的理解。这些方式与免疫疗法联合治疗癌症患者的效果仍处于探索阶段。免疫疗法治疗的完整视角尚未被实现和/或利用。正确的临床前和临床设计是理解免疫疗法治疗癌症患者的未来的重要支柱。

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