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摘要

非霍奇金淋巴瘤(NHL)是一种主要累及淋巴系统的B细胞和T细胞恶性肿瘤。非霍奇金淋巴瘤是癌症死亡的第五大原因。由于科学的发展和对疾病病理生理的更好理解，导致新的靶向药物的发展，潜在可治愈的NHL变异正在增加。在本文中，我们将讨论利用免疫疗法对抗NHL的当前趋势以及参与疾病增殖的不同分子。

关键字

采购产品非霍奇金淋巴瘤，免疫治疗，免疫抑制，激酶抑制剂，细胞因子，多克隆抗体，白细胞介素，蛋白酶体抑制剂

缩写:NHL:非霍奇金淋巴瘤;mab:单克隆抗体;FDA:食品和药物管理局;Mtor:哺乳动物雷帕霉素免疫治疗靶点干扰素:干扰素;IL:白介素;NK:天然杀手;HLA:人白细胞抗原;ADC:抗体药物偶联物;PML:进行性多灶性脑白质病

介绍/流行病学

根据SEER统计，2014年估计有70,800例非霍奇金淋巴瘤(NHL)新病例(女性32,530例，男性38,270例)。此外，同年在美国，估计有18,990人死于非霍奇金淋巴瘤(8,520名女性和10,470名男性)。每年新增病例为每10万名男女19.7例，死亡率为每10万名男女6.3例。这些数据经年龄调整，并以2007-2011年的病例和死亡人数为基础。据估计，2011年美国有530,919人患有这种疾病。NHL确诊后患者的5年生存率为69.3%，占美国所有癌症的4.3%[1]。在一生中患NHL的平均风险约为50人中有1人。NHL可发生在儿童和任何年龄的成人。然而，约有一半的患者年龄在66岁以上[2]。男性与女性的比例为1.3:1[3]。 The availability of new technology in diagnosis helps in the early detection of NHL.

NHL是一种异质性疾病，包括不同淋巴网状部位淋巴样细胞的恶性单克隆增殖，包括胃肠道、脾脏、淋巴结、肝脏和骨髓。NHL最常见的体征和症状是胸痛或干咳，淋巴结肿大，体重减轻，发烧，红细胞计数低(贫血)，盗汗，腹部肿胀(腹部)，疲劳(极度疲劳)，少量食物后就有饱腹感。

性别、年龄、种族、民族、地理、辐射暴露、接触某些化学物质如苯、HIV、丙型肝炎病毒、eb病毒和人t细胞白血病淋巴瘤病毒等因素被认为是某些类型淋巴瘤的易感因素[2]。还有一些遗传易感性和慢性炎症状况也会导致NHL。其他危险因素包括皮肤癌和紫外线照射、自身免疫和慢性炎症性疾病、吸烟、职业暴露、过敏、人体测量、输血、酒精和饮食因素、染发剂、药物和其他环境因素[4,5]。非霍奇金淋巴瘤的染色体异常包括染色体易位、染色体缺失和各种突变。

NHL的免疫治疗

单克隆抗体(MAB)免疫疗法

利[6]:CD20抗原是一种位于正常前B淋巴细胞和成熟B淋巴细胞上的疏水跨膜蛋白，是一种针对CD20抗原的重组鼠/人嵌合抗体。利妥昔单抗是一种cd20导向的细胞溶解抗体，用于治疗NHL患者。它被特别批准用于弥漫性大b细胞、CD20阳性、NHL患者联合环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松(CHOP)或其他蒽环类化疗方案的一线治疗。它也被批准用于低级别或滤泡b细胞，cd20阳性NHL患者的一线治疗。它被批准与CVP化疗(环磷酰胺、长春新碱和强的松)联合使用;或在CVP化疗后作为滤泡性CD-20阳性b细胞NHL的维持治疗。利妥昔单抗半衰期为32天。

最常见的不良反应是发热、感染、输液反应、虚弱和淋巴细胞减少。利妥昔单抗可引起严重的超敏反应以及致命的输液反应。肿瘤溶解综合征可在12-24小时后发生。严重的粘膜皮肤反应，包括史蒂文斯-约翰逊综合征、副肿瘤天疱疮和囊泡性皮炎均不存在。利妥昔单抗是进行性多灶性白质脑病(PMLE)的禁忌症，在乙型肝炎病毒(HBV)再激活、细菌、真菌和致命感染、新发或再激活病毒感染时应停用。

Ofatumumab [7]:一种针对B细胞CD20细胞表面抗原的全人源高亲和力IgG1单克隆抗体，具有潜在的抗肿瘤活性。Ofatumumab特异性结合B细胞表面的CD20，触发过表达CD20的B细胞的补体依赖性细胞裂解(CDCL)和抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)。CD20抗原存在于超过90%的B细胞、B细胞淋巴瘤和其他B细胞源性淋巴样肿瘤的B细胞上，是一种非糖基化的细胞表面磷蛋白，起钙离子通道的作用;在B细胞发育的大部分阶段，它只在B细胞上表达。半衰期为15.6天。

Ofatumumab已被批准用于慢性淋巴细胞白血病患者，作为与氯苯bucil联合的一线治疗，以及先前治疗过的患者。最常见的不良反应是中性粒细胞减少、输液反应、咳嗽、贫血、呼吸困难、腹泻、肺炎、疲劳、恶心和上呼吸道感染。在接受Ofatumumab治疗的患者中发生了HBV再激活。进行性多灶性白质脑病(PML)患者应停用Ofatumumab，因为它可能导致死亡。Ofatumumab联合使用氯霉素的患者可发生严重的血细胞减少，如血小板减少、贫血和中性粒细胞减少。

Obinutuzumab [8]:第三代II型抗CD20抗体，选择性结合人恶性B细胞CD20抗原的胞外结构域。与非糖工程抗体相比，该抗体的FC区碳水化合物富含分割的非聚焦糖基化变体，有助于其与人类FC γ RIII受体的更高结合亲和力，从而增强抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和caspase不依赖性凋亡。此外，在抗体可变框架区域内修改肘部铰链序列可能解释了R7159在与靶细胞上的CD20结合时具有强的诱导凋亡活性。半衰期为28.4天。

Obinutuzumab已被批准用于先前未经治疗的慢性淋巴细胞白血病与氯苯bucil联合。它也被批准作为与苯达莫司汀联合治疗滤泡性淋巴瘤患者的二线治疗，这些患者先前接受了利妥昔单抗抗CD20单克隆抗体治疗。它也是边缘带脾B细胞淋巴瘤的孤儿指定药物。

最常见的不良反应是贫血、血小板减少症、肌肉骨骼疾病、中性粒细胞减少症、咳嗽、输液反应和发热。使用Obinutuzumab治疗的患者发生HBV再激活。进行性多灶性白质脑病(PML)患者应停用Obinutuzumab，因为它可能导致死亡。肿瘤溶解综合征可在使用奥比努单抗12-24小时后发生。

艾布单抗[9];Ibritumomab是一种针对CD20抗原的小鼠IgG1 kappa单克隆抗体，CD20抗原存在于正常和恶性B淋巴细胞表面。当与铟In 111或钇y90结合时，ibritumomab tiuxetan靶向B细胞表面的CD20抗原，特异性地向B淋巴细胞提供潜在的细胞毒性剂量的辐射。

Ibritumomab适用于治疗复发或难治性低级别、滤泡性或转化b细胞NHL患者，包括利妥昔单抗难治性滤泡性NHL患者。最常见的不良反应是中性粒细胞减少、咳嗽、贫血、呼吸困难、腹泻、肺炎、恶心、厌食、瘀斑、焦虑和关节痛。对于淋巴瘤骨髓少于25%或骨髓储备受损的患者，不应给予Ibritumomab。ibrumomab会对胎儿造成伤害，孕妇应避免使用。

Tositumomab碘I 131[10];一种针对人B细胞特异性表面抗原CD20的小鼠IgG2a lambda单克隆抗体，无放射性标记和碘i131放射性标记。Tositumomab与CD20结合，在表达CD20的B细胞中导致补体依赖性细胞毒性(CDC)、ADCC和凋亡;除了抗体介导的细胞毒性外，碘i131 tositumomab还可特异性地向表达cd20的B细胞提供细胞毒性电离辐射。在两步治疗方案中，首先给予未放射性标记的托西单抗预剂量，然后给予剂量计剂量的碘i131托西单抗;7-14天后，给予碘i131 tositumumab治疗剂量。未放射性标记的tositumumab预剂量与非肿瘤B细胞结合，增加了放射性标记抗体的末端半衰期，同时保护非肿瘤B细胞免受放射性标记抗体介导的放射性细胞毒性。

tositumumab和碘I 131 tositumumab适用于CD20阳性，滤泡性NHL，伴或不伴转化，对利妥昔单抗难治性且化疗后复发的患者。这种药物应该作为一个疗程来使用。多疗程Tositumomab碘治疗方案的安全性，或该方案与其他形式的放疗或化疗的组合，尚未得到评估。对小鼠蛋白或Tositumumab碘的任何其他成分过敏的患者禁用。

最常见的不良反应是贫血、血小板减少症、中性粒细胞减少症脱水、胸腔积液、甲状腺功能减退症、免疫原性、继发性白血病和骨髓增生异常综合征。服用托昔单抗后，患者出现血小板减少症和中性粒细胞减少症。tositumumab不应给予>25%淋巴瘤骨髓关联或骨髓替代受损的患者。Tositumomab不应用于孕妇，因为它可能导致胎儿伤害。葛兰素史克于2014年2月20日宣布停止生产和销售BEXXAR®治疗方案(tositumomab和碘I 131 tositumomab)。

Brentuximab vedotin [11];一种针对肿瘤坏死因子(TNF)受体CD30的抗体-药物偶联物(ADC)，具有潜在的抗肿瘤活性。Brentuximab vedotin是通过缬氨酸-瓜氨酸肽连接器将人源化抗cd30单克隆抗体SGN-30与细胞毒性药物monomethyl auristatin E (MMAE)偶联而产生的。经cd30阳性肿瘤细胞给药和内化后，brentuximab vedotin发生酶切，将MMAE释放到细胞质中;MMAE与微管蛋白结合，抑制微管蛋白聚合，导致G2/M期阻滞和肿瘤细胞凋亡。CD30(肿瘤坏死因子受体超家族成员8,TNFRSF8)在淋巴细胞激活过程中短暂激活，可能在包括霍奇金淋巴瘤和一些t细胞nhl在内的血液恶性肿瘤中组成性表达。brentuximab vedotin中的连锁系统在血浆中高度稳定，因此对cd30阳性细胞具有细胞毒性特异性。

brentuximab vedotin是一种cd30导向的抗体-药物偶联物，用于治疗至少一次多药化疗方案失败后的系统性间变性大细胞淋巴瘤患者。最常见的不良反应是中性粒细胞减少、周围感觉神经病变、疲劳、恶心、贫血、上呼吸道感染、腹泻、发热、皮疹、血小板减少、咳嗽和呕吐。Brentuximab vedotin可引起周围神经病变。如果患者出现Stevens-Johnson综合征，Brentuximab vedotin应停用。Brentuximab vedotin可能会对胎儿造成伤害，因此不应该给孕妇使用。

非fda批准的单克隆抗体:有一些单克隆抗体目前尚未被FDA批准用于NHL，并且正在I-III期临床试验中，如表1所示。

表1。非fda批准的MAB药物[12-17]。

药物	临床试验标识号	阶段	研究设计	数量
阿仑单抗	NCT00051701	第一、二期	非随机、开放标签、安全性/有效性研究	CD52糖蛋白
Ipilimumab	NCT01769222	第一、二期	开放标签，安全性研究	CTLA4
y90 ibrumomab Tiuxetan	NCT00577278	第一、二期	开放标签，安全性/有效性研究	CD20
碘i131单克隆抗体BC8	NCT00860171	第一阶段	开放标签，安全性研究	CD45
铟In 111抗cd45单克隆抗体BC8	NCT01678443	第一阶段	开放标签，安全性研究	CD-45
Inotuzumab	NCT01925131	第一阶段	开放标签，安全性研究	DNA

蛋白酶体抑制剂免疫疗法

硼替佐米[18]:一种具有抗肿瘤活性的二肽硼酸类似物。硼替佐米可逆地抑制26S蛋白酶体，这是一种降解泛素化蛋白的大型蛋白酶复合物。硼替佐米通过阻断蛋白酶体正常进行的靶向蛋白水解，破坏各种细胞信号通路，导致细胞周期阻滞、细胞凋亡和血管生成抑制。具体来说，该药物抑制核因子(NF)- κ B，一种在某些癌症中组成性激活的蛋白质，从而干扰NF- κ B介导的细胞存活、肿瘤生长和血管生成。在活的有机体内在美国，硼替佐米延缓肿瘤生长，增强放化疗的细胞毒性作用。硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂，也适用于多发性骨髓瘤患者的治疗。硼替佐米的分布体积约为1884 L/m2, 83%与人血浆蛋白结合。它通过cyp2d6代谢。

它已被FDA批准用于接受至少一行化疗后进展的套细胞淋巴瘤患者

最常见的不良反应是厌食、周围神经病变、呕吐、恶心、腹泻、精神疾病、便秘、虚弱、神经痛、中性粒细胞减少、食欲减退、白细胞减少、贫血和发热。如果出现可逆性后脑白质病综合征(RPLS)，硼替佐米应停用。硼替佐米会引起恶心、呕吐、腹泻和便秘。在整个治疗过程中出现低血压和各种心脏疾病。

非FDA批准的蛋白酶体抑制剂:目前未被FDA批准用于NHL且处于I期的蛋白酶体抑制剂见表2。

表2。非fda批准的蛋白酶体抑制剂药物[19]。

药物	临床试验标识号	阶段	研究设计	数量
Carfilzomib	NCT02187133	第一阶段	开放标签，安全性研究	20多岁的蛋白酶体

激酶抑制剂免疫疗法

Ibrutinib [20]:布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)的小分子抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。口服后，ibrutinib结合并不可逆地抑制BTK活性，从而阻止b细胞活化和b细胞介导的信号传导。这导致抑制恶性B细胞的生长，过度表达BTK。BTK是src相关的细胞质酪氨酸激酶BTK/Tec家族的成员，是B细胞受体信号转导所必需的，在B细胞成熟中起关键作用，在许多B细胞恶性肿瘤中过表达。BTK在肿瘤细胞中的表达也与增殖和存活增加有关。Imbruvica (Ibrutinib)是一种激酶抑制剂，适用于接受过至少一种治疗的MCL患者和接受过至少一种治疗的CLL患者。伊鲁替尼的清除率为1000 L/h，半衰期为4-6小时。

最常见的不良反应是厌食症、周围神经病变、呕吐、恶心、腹泻、精神疾病、便秘、虚弱状况、神经痛、中性粒细胞减少、食欲下降、白细胞减少和贫血、发热、血小板减少、肌肉骨骼疼痛和上呼吸道感染。在伊鲁替尼治疗中发生肾毒性、贫血、血小板减少症和中性粒细胞减少症。依鲁替尼会对胎儿造成伤害。孕妇应避免服用。

Idelalisib [21]:一种口服生物利用的小分子抑制剂，具有I类磷酸肌苷-3激酶(PI3K) 110 kDa催化亚基的δ异构体，具有潜在的免疫调节和抗肿瘤活性。Idelalisib抑制第二信使磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(PIP3)的产生，阻止PI3K信号通路的激活，抑制肿瘤细胞的增殖、运动和存活。与其他PI3K亚型不同，PI3K- δ主要在造血谱系中表达。靶向抑制PI3K-delta旨在保护正常非肿瘤细胞中的PI3K信号。该药适用于接受过至少两种系统治疗的复发性滤泡性b细胞NHL (FL)患者。复发的小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)患者，既往接受过至少两种全身治疗。经CYP3A代谢，稳态清除率为14.9 L/hr，半衰期为8.2 h。最常见的不良反应是皮疹、恶心、腹泻、疲劳、咳嗽、腹痛、发热、发冷和肺炎。ideelalisib增加致死性和/或严重肝毒性。理想菌可引起腹泻和结肠炎，因此NHL患者应避免使用。 Idelalisib causes fatal and serious pneumonitis. Idelalisib can cause fetal harm. It should be avoided in pregnant women.

非fda批准的激酶抑制剂:在I, II和III期临床试验中很少有激酶抑制剂在表3中。

表3。非fda批准的激酶抑制剂药物[22-26]

药物	临床试验标识号	阶段	研究设计	数量
甲磺酸伊马替尼	NCT00684411	第二阶段	开放标签，安全性/有效性研究	TKI KIT, Bcr-Abl, PDGFR
苹果酸舒尼替	NCT00392496	第二阶段	非随机、开放标签、安全性/有效性研究	VEGFR2, PDGFRb, FLT3, c-kit
达沙替尼	NCT00550615	第一、二期	非随机、开放标签、安全性/有效性研究	bcr - abl激酶
索拉非尼	NCT00278382	第二阶段	开放标签，疗效研究	VEGFR-2 / PDGFR-beta信号
acp - 196	NCT02337829	第二阶段	随机，安全性/有效性研究，开放标签	BTK

组蛋白去乙酰化酶(hdac)抑制剂免疫治疗

Vorinostat [27]:具有抗肿瘤活性的合成羟肟酸衍生物。Vorinostat是第二代极平面化合物，与HDACs的催化结构域结合。这允许羟肟片段螯合位于HDAC催化口袋中的锌离子，从而抑制去乙酰化并导致高乙酰化组蛋白和转录因子的积累。组蛋白的高乙酰化导致周期蛋白依赖性激酶p21的上调，随后是G1阻滞。非组蛋白如肿瘤抑制因子p53、α微管蛋白和热休克蛋白90的超乙酰化产生额外的抗增殖作用。该药物还能诱导细胞凋亡并使肿瘤细胞对细胞死亡过程敏感。伏立诺他穿过血脑屏障。半衰期约为两小时。

伏立诺他是一种HDAC抑制剂，适用于皮肤t细胞淋巴瘤(CTCL)患者的皮肤表现，这些患者在接受或接受两种全身治疗后出现进行性、持续性或复发性疾病。最常见的不良反应是味觉障碍，如口干和发音困难，体质症状，如寒战和疲劳，胃肠道症状，如恶心，呕吐，腹泻，便秘，体重减轻和厌食症，以及血液异常，如贫血和血小板减少症。伏立诺他会对胎儿造成伤害。孕妇应避免服用。

Belinostat [28]:一种具有抗肿瘤活性的新型羟肟酸型HDAC抑制剂。Belinostat靶向HDAC酶，从而抑制肿瘤细胞增殖，诱导细胞凋亡，促进细胞分化，抑制血管生成。该药物可能使耐药肿瘤细胞对其他抗肿瘤药物敏感，其机制可能与胸腺苷酸合成酶的下调有关。Belinostat是一种HDAC抑制剂，用于治疗复发或难治性外周t细胞淋巴瘤(PTCL)患者。该适应症是基于肿瘤反应率和反应持续时间的加速审批。生存率或疾病相关症状的改善尚未确定。该适应症的继续批准可能取决于验证性试验中临床获益的验证和描述。

最常见的不良反应是恶心、呕吐、贫血、发热和疲劳。在使用Belinostat治疗期间发生贫血、白细胞减少(淋巴细胞减少和中性粒细胞减少)和血小板减少。致命的感染以及败血症和肺炎在使用Belinostat治疗期间发生，因此，活动性感染不应使用Belinostat。它可引起肝功能异常和致命的肝毒性，因此，应永久停用。Belinostat会对胎儿造成伤害。孕妇应避免服用。

细胞因子治疗

[29];白喉毒素一种细胞毒性重组蛋白，由白介素-2 (IL-2)蛋白序列融合到白喉毒素中。白喉毒素的IL-2蛋白序列片段指导白喉毒素对表达IL-2受体的细胞的杀伤作用。毒素片段被内化到靶IL-2受体表达细胞后，其催化结构域催化NAD的adp -核糖片段转移到翻译后修饰的延伸因子2 (EF-2)的组氨酸残基，称为苯胺。这种共价修饰使EF-2失活并破坏多肽链延伸，导致细胞死亡。

Denileukin Difitox是一种CD25导向的细胞毒素，用于治疗持续性或复发性皮肤t细胞淋巴瘤患者，其恶性细胞表达IL-2受体的CD25成分。最常见的不良反应是恶心、瘙痒、呼吸困难、腹泻、疲劳、呕吐、咳嗽、头痛、发热、周围水肿和僵硬。如果患者出现毛细血管渗漏综合征、体重增加、低血压、新发水肿或水肿加重，则应改变德尼柳金双菲特克斯的剂量。在使用德尼柳酮治疗期间，可能会出现视力下降和典型的色觉丧失。

干扰素α -2b [30];一种具有抗病毒和抗肿瘤活性的非糖基化重组干扰素。α干扰素与特定的细胞表面受体结合，导致基因的转录和翻译，其蛋白产物介导抗病毒、抗增殖、抗癌和免疫调节作用。

重组注射干扰素α -2b适用于18岁及以上毛细胞白血病患者的治疗。它也适用于18岁或以上的临床侵袭性滤泡性NHL患者联合含蒽环类药物联合化疗的初始治疗。半衰期是两小时。

最常见的不良反应是呕吐、恶心、厌食、发烧、疲劳和头痛。干扰素α -2b治疗期间可能发生肝毒性和死亡，因此应停用。如果患者在整个治疗过程中出现肺炎、肺炎、肺部浸润以及死亡，则应停药。在整个治疗过程中，患者可能会出现不同的甲状腺异常，甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退。

免疫调制剂

来那度胺[31]:一种具有潜在抗肿瘤活性的沙利度胺类似物。来那度胺抑制tnf - α的产生，刺激T细胞，降低血清细胞因子血管内皮生长因子(VEGF)和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)的水平，抑制血管生成。该药还能促进恶性细胞G1周期阻滞和凋亡。来那度胺的AUC为57%，血浆蛋白结合率为30%。半衰期约为3小时。

来那度胺被批准用于治疗套细胞淋巴瘤患者，这些患者的疾病在先前的两种治疗后复发或进展，其中一种治疗包括硼替佐米。

最常见的不良反应是骨髓增生异常综合征、心脏疾病、胃肠疾病、耳朵和迷宫疾病、损伤、中毒和手术并发症、免疫系统疾病、内分泌疾病、感染和感染、肝胆疾病和免疫系统疾病，如过敏。来那度胺会对胎儿造成伤害。孕妇应避免服用。患者在治疗过程中出现血小板减少、中性粒细胞减少等血液学毒性，应改变来那度胺的剂量。

非FDA批准的免疫调节剂:有一些免疫调节剂目前未被FDA批准用于NHL。如表4所示，这些药物正在I、II和III期临床试验中。

表4。非fda批准的免疫调节剂[32]

药物	临床试验标识号	阶段	研究设计	数量
萨力多胺	NCT00022581	第二阶段	开放标签，疗效研究	VEGF, bFGF

哺乳动物雷帕霉素(mTOR)免疫治疗靶点

哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)是一种细胞内丝氨酸/苏氨酸激酶，作为许多信号通路的下游组分存在。mTOR的激活导致参与细胞代谢、生长、增殖和血管生成的蛋白质的产生。在许多癌症中已经发现了mTOR信号的异常激活，靶向抑制mTOR已经成功地实现了肿瘤应答，延长了各种肿瘤患者的无进展生存期，并提高了总生存期。

目前没有mTOR抑制剂未被FDA批准用于NHL。mTOR抑制剂正在I、II和III期临床试验中，如表5所示。

表5所示。非fda批准的mTOR药物[33,34]

Temsirolimus	NCT01076543	第一、二期	开放标签，安全性/有效性研究	mTOR
Everolimus	NCT00918333	第一、二期	开放标签，安全性/有效性研究	FKBP-12

干细胞移植[2]

一般来说，有两种基本类型的移植，如自体移植(细胞来自患者自身)和异体移植(细胞来自匹配的亲属或非亲属供体)。这两种方法都用于治疗霍奇金淋巴瘤。

1. 自体干细胞移植:它利用患者自身的干细胞，从骨髓或血液中分离出来并冷冻。在强化化疗和/或放射治疗后，这些细胞被重新注入患者体内。
2. 同种异体干细胞移植:在这种类型的移植中，干细胞是从HLA类型与患者非常相似的另一个人身上获得的。最成功的捐赠者通常是近亲，或者更具体地说，是兄弟姐妹。如果近亲的HLA不匹配，可以从匹配的非亲属供体(MUD)获得干细胞。然而，使用这种干细胞可能会导致一些并发症。脐带干细胞也可以被使用。

各种各样的药品

下面的表6列出了一些未经FDA批准的其他治疗方法。

表6所示。非fda批准的杂类药物[35-37]

版权所有OAT。版权所有

药物	临床试验标识号	阶段	研究设计	数量
白介素- 2	NCT00968760	第一阶段	非随机，安全性/有效性研究，开放标签	癌症细胞
Alisertib	NCT01567709	第一阶段	安全性/有效性研究，开放标签	极光激酶
自体cd19car - cd28 - cd3eta - egfrt表达的tcm富集T细胞	NCT02153580	第一阶段	安全研究，开放标签	表皮生长因子受体

结论

免疫疗法已被证明是治疗非霍奇金淋巴瘤的有效方法。随着对免疫系统功能的了解，我们在治疗非霍奇金淋巴瘤方面的成功正在增加和推进。研究人员在探索先天免疫系统和适应性免疫系统方面仍然面临挑战。免疫疗法在过去的几年里是一个很有前途的发展。最近的活动增加了我们对肿瘤微环境，各种免疫治疗方式或联合治疗(如化疗与免疫治疗)的理解。此外，这些方式与免疫治疗联合治疗癌症患者的效果仍处于探索阶段。免疫治疗的完整视角尚未被实现或利用。正确的临床前和临床设计是理解免疫疗法治疗癌症患者的未来的重要支柱。

参考文献

1. SEER统计资料:非霍奇金淋巴瘤(2013)监测、流行病学和最终结果(SEER)。癌症统计数据。
2. 非霍奇金淋巴瘤。美国癌症协会。
3. Kath R, Donhuijsen K, Hayungs J, Albrecht K, Seeber S等。(1995)原发性胃非霍奇金淋巴瘤41例临床病理研究。癌症研究与临床肿瘤学杂志121: 51-56。
4. Ekstrom-Smedby K(2006)非霍奇金淋巴瘤的流行病学和病因学综述。学报杂志45: 258 - 271。［Crossref］
5. Downing JR, Shurtleff SA, Zielenska M, Curcio-Brint AM, Behm FG等。(1995)逆转录酶聚合酶链反应在非霍奇金淋巴瘤(2;5)易位中的分子检测。血85: 3416 - 3422。［Crossref］
6. 利妥昔单抗输注(2012)药物，FDA。
7. FDA(2014)批准标签ARZERRA (ofatumumab)由葛兰素集团有限公司生产。
8. FDA(2013)批准GAZYVA (obinutuzumab)标签，由Genentech公司制造。
9. FDA(2001)批准IDEC制药公司生产的标签elzevalin™(Ibritumomab Tiuxetan)。
10. FDA(2003)批准了Corixa公司生产的BEXXAR®(Tositumomab和碘I 131 Tositumomab)标签。
11. FDA(2011)批准标签ADCETRISTM (brentuximab vedotin)。由西雅图基因公司制造。
12. Genzyme (2015) CAMPATH在复发或难治性非霍奇金淋巴瘤患者中的I/II期研究。网址:ClinicalTrials.gov Bethesda (MD)，美国国家医学图书馆。
13. 非霍奇金淋巴瘤(2015)易普利姆单抗和局部放疗治疗复发性黑色素瘤、结肠癌或直肠癌患者。见:ClinicalTrials.gov, Bethesda (MD):斯坦福大学国家医学图书馆;斯坦福大学，美国
14. Shimoni A, Nagler A(2007)放射免疫疗法和干细胞移植治疗侵袭性b细胞淋巴瘤。白血病及淋巴瘤48: 2110 - 2120。
15. Fred Hutchinson癌症研究中心(2015)自体干细胞移植前碘I 131单克隆抗体BC8治疗复发或难治性霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。: ClinicalTrials.gov。
16. Fred Hutchinson癌症研究中心(2015)干细胞移植前单克隆抗体治疗复发或难治性淋巴细胞恶性肿瘤患者。: ClinicalTrials.gov。
17. 西南肿瘤学会(2015)S1312, Inotuzumab Ozogamicin联合化疗治疗复发或难治性急性白血病。: ClinicalTrials.gov。
18. FDA(2008)批准了千年制药公司生产的VELCADE(硼替佐米)标签。
19. 加州大学(2015)——Babis Andreadis，加州大学旧金山分校。: ClinicalTrials.gov。
20. FDA(2014)批准IMBRUVICATM (ibrutinib)标签。由Pharmacyclics制造。
21. FDA(2014)批准了吉利德科学公司生产的ZYDELIG (ideelalisib)标签。
22. 丹娜-法伯癌症研究所(2015)格列卫治疗复发/难治性T细胞非霍奇金淋巴瘤。Eric Jacobsen，医学博士，Dana-Farber癌症研究所。: ClinicalTrials.gov。
23. 国家癌症研究所(NCI)(2015)舒尼替尼治疗复发或难治性弥漫性或纵隔大b细胞淋巴瘤患者。: ClinicalTrials.gov。
24. 内布拉斯加大学(2015)达沙替尼治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤。: ClinicalTrials.gov。
25. 国家癌症研究所(NCI)(2015)索拉非尼治疗复发性非霍奇金淋巴瘤患者。: ClinicalTrials.gov。
26. Acerta Pharma BV (2015) ACP-196在复发/难治性CLL/SLL患者中的治疗naïve缺失17p。: ClinicalTrials.gov。
27. FDA(2011)批准了由Patheon生产的ZOLINZA®(伏立诺他)胶囊。
28. FDA(2014)批准标签BELEODAQ®(Belinostat)由Spectrum Pharmaceuticals生产。
29. FDA(2008)批准标签ONTAK®(denileukin diftitox)由卫材医学研究制造
30. FDA(1997)批准由先灵公司生产的INTRONB A(干扰素α -2b)标签。
31. FDA(2008)批准新基公司生产的来那度胺(REVLIMID®)标签。
32. 国家癌症研究所(NCI)(2015)沙利度胺治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤患者。: ClinicalTrials.gov。
33. 国家癌症研究所(NCI)(2015)来那度胺和替西莫司治疗复发或难治性霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤患者。
34. 梅奥诊所(2015)帕比司他和依维莫司治疗复发性多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤或霍奇金淋巴瘤患者。: ClinicalTrials.gov。
35. Anderson MD(2015)自体cd19特异性T细胞输注。: ClinicalTrials.gov。
36. 国家癌症研究所(NCI) (2015): Alisertib联合伏立诺他治疗复发或复发霍奇金淋巴瘤、b细胞非霍奇金淋巴瘤或外周t细胞淋巴瘤患者。: ClinicalTrials.gov。
37. 希望市医学中心(2015)环磷酰胺后细胞免疫治疗复发性非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病或b细胞前淋巴细胞白血病。: ClinicalTrials.gov。