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摘要

糖尿病酮症酸中毒(DKA)相关脑水肿(CE)与高死亡率、神经功能障碍和神经认知障碍相关。在54%的DKA患儿中，MRI研究显示有CE的亚临床证据。已知DKA伴有全身炎症反应，其特征为细胞因子水平升高，包括白细胞介素-1 (IL-1)和白细胞介素-6。

IL-1与CE的发病机制有关。炎性小体，如核苷酸结合域和富含亮氨酸的重复含蛋白3 (NRLP3)是多蛋白复合物，在高糖水平下产生IL-1的活性形式。由此产生的假设是炎性小体作为渗透传感器的活性增加是糖尿病酮症酸中毒CE的原因。IL-1、NRLP3水平及表达与MRI亚临床CE程度及外周血胶质纤维酸性蛋白水平(脑损伤标志)的相关性可以证实这一假设。如果得到证实，未来的随机对照试验可以使用NRLP3抑制剂和IL-1拮抗剂作为DKA的辅助治疗，并测量神经认知结果。

关键字

NLRP，脑水肿，全身炎症反应综合征

背景

糖尿病酮症酸中毒临床表现的脑水肿(CE)在高收入国家很少见(0 - 5.5%的病例)，而在低收入国家则更为常见(24% - 26%的病例)[1]。严重糖尿病酮症酸中毒(DKA)的死亡率高于20%，幸存者面临至少27%[2]的永久性神经残疾的显著风险。相关CE的发病机制尚不清楚。在之前的一项研究中，41例DKA患者在治疗期间和康复后，使用磁共振成像(MRI)测量了侧脑室额角尾状间宽度，发现了亚临床和轻度，未正式诊断的CE。在DKA治疗期间，22名(54%)儿童的侧脑室明显变小，这些儿童比没有缩小[3]的儿童更容易出现精神状态异常。

核苷酸结合结构域和富含亮氨酸重复序列的蛋白质是核苷酸寡聚结构域(NOD)样受体(NLR)家族的成员，其中NLRP1、NLRP3和NLRP4被认为是起“炎性体”作用的多蛋白复合物。总的来说，nlr包含三个主要的结构域:感知配体(LRR)的富leucine重复序列，介导寡聚化的NACHT结构域，以及由以下三个结构域之一组成的效应结构域:pyrin, caspase激活和招募结构域(CARD)和杆状病毒IAP重复结构域。当NLRs通过NACHT结构域感知到微生物或危险信号时，炎症小体的完整组装由NLRs通过NACHT结构域的寡聚化触发。为了激活炎症小体，需要含有CARD (ASC)的凋亡相关斑点样蛋白。ASC招募procaspase-1。procaspase -1自我裂解并转化为caspase-1。然后Caspase-1切割各种促炎细胞因子的前体，如IL-1β和IL-18。IL-1β和IL-18都能促进包括白细胞介素-6在内的炎症介质的产生。

假设

提出的假设是炎性小体作为渗透传感器的活性增加是糖尿病酮症酸中毒CE的原因。这意味着核苷酸结合域和富含亮氨酸重复序列的蛋白质(NLRP)的渗透活性是DKA相关CE的原因。高糖的渗透作用可激活NLRP。激活的NLRP产生白细胞介素-1，它可以通过破坏内皮细胞的细胞骨架打开细胞间连接，导致液体渗漏到间质，导致CE。这一假设与先前研究者提出的DKA CE的理论解释相矛盾，他们认为静脉输液过度快速降低细胞外渗透压导致水渗透转移到细胞或脑缺血导致细胞毒性细胞肿胀。

假设的评估

支持假设的证据

• 在骨髓来源的小鼠巨噬细胞中，对细胞裂解物的免疫印迹分析显示，在培养基中加入NaCl、葡萄糖或山梨醇(即200 mOsm)可诱导NLRP的激活，这从caspase-1裂解为活性亚基p10并释放到培养基中可以明显看出。在巨噬细胞系J774[4]中也证实了caspase-1的切割。
• 高糖(50 mM)处理大鼠皮质神经元原代培养液中成熟IL-1β和IL-18水平升高。在高糖条件下，NLRP1炎症小体复合体的三个重要成分，即NLRP1、ASC和caspase 1的表达也在体内和体外上调。沉默ASC基因可以阻止caspase-1的激活，抑制caspase-1活性可以阻止高血糖诱导的炎症因子释放和神经元损伤[5]。
• 在DKA中，白细胞介素-1水平在入院后的前8小时内升高，在外周血中检测到最高水平[6]。白细胞介素-1可以干扰细胞骨架的完整性，使细胞间连接打开，导致液体外渗，引起间质水肿[7]。在两例与DKA相关的致命CE病例中，先前报道的血脑屏障破坏特征可检测到，并表现为实质血管中缺乏紧密连接蛋白(occludin, claudin-5, ZO-1和JAM-1)，以及脑[8]检查区域的白蛋白外渗。另一项对13名DKA患儿的研究显示，在DKA治疗期间，大部分儿童的全脑和局部血脑屏障通透性增加，特别是在额叶区，通过串行成对对比增强灌注(钆)和扩散磁共振成像[9]测量。
• [10]无自身免疫和酮症酸中毒，在接受任何治疗前就可发生脑水肿，这一事实支持高血糖在脑水肿发病机制中的独特作用。

推翻假设的证据

• 在前24小时，白细胞介素-6水平明显高于白细胞介素-1，与轻度DKA相比，中重度DKA急性期白细胞介素-6水平高于IL-1，而在轻度DKA[6]患者中IL-1在基线时更高。

• 与无CE[2]的随机对照组相比，伴有CE的DKA患者的初始血糖浓度并不高。

• 有实验证据表明，DKA释放的β -羟基丁酸酯(BHB)可以抑制NLRP炎性小体。它是一种有效的NLRP3抑制剂，通过防止钾外流和减少ASC寡聚和斑点形成。BHB降低了NLRP3介导的人单核细胞中IL-1 β和IL-18的产生，并减弱了NLRP3介导的疾病小鼠模型中caspase-1的激活和IL-1 β的分泌。这种作用应该会降低DKA中该炎症小体的活性。

假设的评估

为了确认NLRP在CE在DKA中的作用，可以对DKA儿童进行脑MRI研究。在一项前瞻性对照研究中，患者外周血巨噬细胞中NLRP活性和表达可以被测量，与影像学上有无亚临床CE的患者进行比较。

外周血胶质纤维酸性蛋白水平(脑损伤的生化标志物)可能与NLRP活性相关。

最近有两种化合物被证明可以同时降低NLRP3活性和CE:

替米沙坦是一种血管紧张素II受体阻滞剂，对血管紧张素II受体1型具有高亲和力。除了这种活性外，替米沙坦还作为过氧化物酶体增殖物激活受体γ (PPAR-γ)的选择性激活剂，与炎症小体激活[12]有关。

单次口服5、10和20 mg/kg替米沙坦可减少雄性C57BL/6小鼠冷诱导脑损伤模型的脑水肿，预防性给药可预防血脑屏障损伤、NLRP3、凋亡斑点蛋白(ASC)和Caspase-1激活，以及IL-1β和IL-18成熟，改善神经预后[13]。紫红皂苷元，一种类固醇皂苷元用麦冬在大脑中动脉闭塞/再灌注损伤小鼠中，降低水肿，改善神经功能缺损，减少evans blue (EB)渗漏，上调紧密连接(TJs)表达。这种作用与抑制白细胞介素-1β (IL-1β)和caspase-1的表达以及降低NLRP3[14]的表达有关。

除了这两种化合物外，随机对照试验还可以评估入院时与入院后12小时相比，MRI成像检测到的白介素受体拮抗剂对亚临床脑水肿发展的影响。

讨论

最大的一项调查DKA中CE危险因素的研究比较了61名DKA诱导的CE儿童，其中181名随机选择，174名年龄、发病、葡萄糖浓度和初始静脉pH值匹配的对照组。与这两个对照组相比，CE患儿动脉二氧化碳的初始分压较低，血清尿素的初始分压较高。治疗期间血糖浓度的变化率或液体、钠或胰岛素给药率与CE[2]无关。其他回顾性研究同样没有发现DKA相关CE与治疗相关的证据[15,16]。

与治疗与CE相关的事实相反，在开始治疗之前，DKA中的CE和II型糖尿病的显著高血糖可发生[2,10,17-19]。

到目前为止所注意到的发现与CE相关的DKA持续时间的增加相当一致。这可能解释了尿素水平升高与CE的关系。DKA中的尿素随着渗透性利尿时间的延长而增加，导致进行性脱水。炎性小体上调和活性的长期刺激导致更多IL-1释放可能是DKA持续时间延长与CE风险增加之间联系的原因。在CE[2]患者中发现的较低的二氧化碳水平是在没有较低的碳酸氢盐的情况下发现的，因此不太可能是由于更严重的代谢性酸中毒，但与CE引起过度换气而不是过度换气引起CE相一致。

与DKA相关的CE中IL-6水平升高可能只是反映了早期IL-1的显著升高，这引发了IL-6的释放，但在入院时没有捕捉到。IL-1可导致脑血管痉挛[20]，而脑血管痉挛与CE[21]相关，这一事实支持了DKA中脑血管痉挛有助于CE的另一假设。

DKA与亚临床肺水肿[22]的相关性支持了系统性炎症反应对内皮细胞和上皮细胞通透性的假设作用，而不是渗透水转移的细胞毒性作用．这种无菌炎症形式的肺水肿发病机制提示细胞因子诱导毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞间连接的开放。临床特征与相关放射学和实验室特征的关系见表1。

表1:糖尿病酮症酸中毒脑水肿发病的病因分析

与脑水肿相关的临床特征	实验室和放射学特征	提出潜在的病理机制
脱水	尿素升高	严重高血糖的长期作用引起渗透性利尿，导致炎症小体介导的白介素-1产生的长时间激活
换气过度	低二氧化碳分压与代谢性酸中毒不成比例	治疗前长期高血糖诱发炎症小体活化的脑水肿导致过度通气
记忆力差，注意力降低，神经认知变化导致设计识别能力持续下降	脑磁共振成像显示额叶、颞叶和顶叶白质的总白质体积增加，平均弥散率升高	炎性小体诱发的脑脱髓鞘

CE[2]患者入院时血糖水平不高的事实可能只是反映了葡萄糖的绝对葡萄糖浓度和葡萄糖的渗透作用或其降低与CE无关，而是与葡萄糖升高对炎性小体影响的持续时间有关。葡萄糖对炎性小体的长期作用也可能超过BHB对炎性小体功能的任何抑制作用。

在一项前瞻性队列研究中，比较了36例DKA患者和59例非DKA患者的大脑MRI图像和神经认知状态，发现DKA患者额叶、颞叶和顶叶白质的总白质体积增加，平均弥散系数更高。在随后的六个月里，白质总量下降。脑容量的变化与6个月[23]时记忆力差和注意力下降有关。即使是简单的DKA也可能引起神经认知变化，导致持续降低设计识别[24]。炎症小体激活可以解释白质变化和相关的神经认知退化:炎症小体激活先前已被证明与脱髓鞘[25]相关。

因此，有必要进行双盲、安慰剂对照、随机试验，在DKA中使用替米伐撒来预防与临床和亚临床CE相关的神经认知障碍。Telmivarsatan在人类中有安全记录，允许其用于此目的，无需在DKA患者中进行进一步的动物实验。预后评估可包括MRI改变、外周血胶质纤维酸性蛋白水平和神经认知测试结果。

利益冲突

在这份手稿的制作过程中没有利益冲突或资金冲突。

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