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背景:

不同免疫表型在慢性心力衰竭（CHF）受试者中的不同免疫表型的因果关系作用尚未明显确定。该研究的目的是评估CHF患者循环内皮衍生的微粒（EMPS）的IR和免疫表型之间的关系。

方法

该研究回顾性地涉及300名48至62岁的患者经历多层计算断层造影或冠状动脉血管造影。所有患者均已授予书面知情同意参加该研究。生物标志物在研究的基线下测量。

结果：

这些彼得患者在标记为CD144 + / CD31 +，CD144 + / annexin V +和CD62E +微粒的EMPS中的彼血管患者之间没有显着差异。与无红外患者相比，在IR受试者中发现了较高浓度的CD144 + / CD31 + / annexin V + EMP和CD31 + / Annexin V + EMP。使用多变量逻辑回归分析，我们发现HOMA-IR（或= 1.14,95％CI = 1.08-1.21，P = 0.001），NT-PROPNP（或= 1.07,95％CI = 1.04-1.10，P = 0.001），HS-CRP（或= 1.04,95％CI = 1.02-1.07，P = 0.001）和Nyha类（或= 1.03,95％CI = 1.01-1.05，P = 0.001）是增加CD31 + / Annexin V +的预测因子EMPS。因此，HOMA-IR (OR=1.10, 95% CI=1.05-1.17, P=0.001)、NT-proBNP (OR=1.08, 95% CI=1.04-1.12, P=0.001)和NYHA级(OR=1.05, 95% CI=1.02-1.09, P=0.001)显著预测CD144+/CD31+/annexin V+ EMPs的升高。利用具有HOMA-IR，NYHA类和循环生物标志物（HS-CRP，NT-PROPNP）作为连续变量的模型的C统计，我们发现将这些生物标志物的组合添加到由HOMA-IR构建的基于模型没有改善增加CD144 + / CD31 + / annexin V +和CD31 + / Annexin V +微粒的相对IDI。当我们使用在进入变量上构建的其他模型时，IDI避免改善CD144 + / CD31 + / annexxin V +和CD31 + / Annexin V +微粒。

结论:

我们发现IR仍然是统计学上显着的预测因子，用于增加凋亡衍生的EMP，其标记为CHF患者的无糖尿病患者的无糖尿病患者的CD144 + / CD31 + / annexin V +和CD31 + / Annexin V + EMPS，并且这些发现反映了在该患者中循环EMP的循环表型。人口。

关键词

慢性心力衰竭，胰岛素抵抗，内皮源性微粒，免疫表型

缩写

AUC:曲线下面积BMI:体重指数;BMP:脑钠肽;CI信心间隔;CHF:慢性心力衰竭;员工:endothelial-derived微粒子;IR:胰岛素抵抗;hs-CRP:高敏c反应蛋白;GFR:肾小球滤过率;LVEF:左室射血分数;NYHA:纽约心脏协会;OR:优势比NRI:净重分类改进

介绍

慢性心力衰竭（CHF）是一种越来越常见的条件，其特征在于全世界的普遍性，与心血管发病率和死亡率相关[1]。少数人口和流行病学调查结果表明，CHF患者中呈现的多种危险因素和各种代谢可理性能能力能够影响心力衰竭的自然演变[2-5]。因此，在CHF患者患者中患病患者的患病患者的患病率的差异可能不会完全解释在患有CHF患者人群中存活中的充分区分[6-8]。最近，由于心脏功能障碍和糖尿病患者的表情和乳糖的表现，增加了对胰岛素抵抗（IR）的增加，以增加注意力和糖尿病患者[9,10]。IR介导的过度或不足细胞外基质的增殖通过增加氧化应激，神经胃和炎症激活来加速细胞凋亡，对心脏重塑，血管发作和内皮功能产生负面影响[11-14]。尽管IR被认为是代谢综合征的主要成分，并且型两种糖尿病（T2DM），具有CHF的个体可以在其他功能合成条件之前呈现IR [15,16]。然而，没有T2DM CHF患者的IR的因果关系差异不明确，并且预先CHF受影响的IR的潜在机制尚未完全阐明。

近年来的研究表明，循环内皮衍生的微颗粒(EMPs)在CHF的自然演变中具有可能的预测价值[17-20]。细胞外EMPs的定义是，由于细胞凋亡或细胞被特异性(细胞因子刺激、单核细胞合作、凝固等)和非特异性(剪切应力)刺激[21]激活而从内皮细胞质膜释放的大小在50 - 1000nm之间的微泡。凋亡来源或激活的内皮细胞来源的EMPs能够传递生物信息，调节多肽、激素、蛋白质和脂质成分，而无需细胞间直接接触，以维持细胞稳态[22,23]。有趣的是，来自活化内皮细胞的循环EMPs不含核成分，它们也被证明具有促血管生成和保护心脏的特性[24,25]。相反，凋亡源EMPs由免疫介质组成，能够通过同时与受体相互作用产生强有力的信号，并被认为是内皮细胞损伤和血管衰老的标志[26,27]。

然而，不同免疫表型在CHF患者中的不同免疫表型的作用尚未明显确定。该研究的目的是评估CHF患者循环EMPS的IR和免疫表型之间的关系。

方法

该研究涉及48至62岁的300名患者在2011年2月和2013年11月期间经历了多层计算断层造影或冠状动脉造影的患者。注册受试者呈现出动脉粥样硬化狭窄> 50％的至少一个冠状动脉或他们以前报道的50％定义了心肌梗塞。我们排除急性感染患者;活性炎症;肺水肿;tachyarrhalythmia;瓣膜心脏病;甲状腺毒病;缺血性中风;颅内出血; surgery; trauma, autoimmune disease, malignancy, and acute coronary syndrome within 3 months prior to the study entry.All participants gave full written informed written consent.

冠状动脉可视化的方法

对比增强的多层计算断层摄影造影血管造影在纳入OptimaСт660扫描仪（GE Healthcare，USA）的研究之前，所有患有多样性代谢障碍的患者进行了使用非离子对比Omnipaque（Amersham Health，爱尔兰）[28]。

超声心动图和多普勒检查

采用德国西门子ACUSON超声系统，采用2.5-5 МHz相控探头，按常规程序进行经胸超声心动图及组织多普勒成像。采用改良辛普森法[29]测定左室射血分数(LVEF)。组织多普勒超声心动图分别对16个左心室节段的4、3、2室位和二尖瓣环的4个点进行检查。

2.3胰岛素抵抗评估

采用胰岛素抵抗稳态模型评估(HOMA-IR)[31]评估胰岛素抵抗，使用公式如下:

HOMA-IR (mmol/L× U/mL)=空腹血糖(mmol/L)×fasting胰岛素(U/mL)/22.5

当估算的HOMA-IR值超过2.77 mmol/L×µU/mL时，定义胰岛素抵抗。

肾小球滤过率的计算

采用CKD-EPI公式[32]计算肾小球滤过率(GFR)。

血液取样

早上(7-8点)抽取血样，放入冷却的硅胶试管中，加入2ml 5% Trilon B溶液;然后在6000 RPM的永久冷却条件下离心3分钟。然后将血浆立即冷藏，在不高于-35°С的温度下储存。采用Elecsys proBNP试剂盒在Elecsys 1010分析仪(Roche, Mannheim, Germany)上设置的免疫电化学发光法测定n端脑利钠肽前体(NT-pro-BNP)水平。采用“AU640分析仪”(日本奥林巴斯诊断系统集团)免疫比浊法测定高灵敏度C-RP水平。酶法测定总胆固醇(TC)和高密度脂蛋白胆固醇(HDLP)浓度。根据Friedewald公式(1972)[33]计算低密度脂蛋白(LDL-C)的胆固醇浓度。

EMPs的免疫表型鉴定

循环EMPs从无瘘管臂抽取的5ml枸橼酸静脉血中分离。从全血中分离无血小板血浆(PFP)，然后在20,500×rpm离心30分钟。用DMEM(添加10 μg/ml多粘菌素B、100 UI链霉素和100 U/ml青霉素)洗涤EMPs微丸，再次离心(20,500 rpm, 30分钟)。提取获得的上清液，将微球重新悬浮于剩余的200 μl上清液中。PFP、EMPs、颗粒和上清分别在PBS([34])中稀释5倍、10倍和5倍。

通过普（血小板内皮细胞粘附分子[PECAM] -1），CD144（血管内皮[ve] -cadherin），CD62e（血管内皮细胞粘附分子[PECAM] -CADHERIN），CD62e（血管内皮细胞粘附分子），CD62（血管内皮细胞粘附分子π），CD624（血管内皮细胞[PECAM] -CADHERIN），CD62E（血管内皮细胞粘附分子），CD62E（E.-selectin), and annexin V (BD Biosciences, USA) followed by incubation with fluorescein isothiocyanate (FITC)-conjugated annexin V (BD Biosciences, USA) per HD-FACS (High-Definition Fluorescence Activated Cell Sorter) methodology independently after supernatant diluted without freeze [35]. The samples were incubated in the dark for 15 min at room temperature according to the manufacturer’s instructions. For each sample, 500 thousand events have been analyzed. EMPs gate was defined by size, using 0.8 and 1.0 mm beads (Sigma, St Louis, MO, USA). CD31+/annexin V+ and CD144+/CD31+/annexin V+ microparticles were defined as apoptotic EMPs, EMPs positively labeled for CD62E+ were determined as EMPs produced due to activation of endothelial cells [36].

统计分析

对所获得的结果进行统计分析是在Windows，版本20（SPSS Inc，Chicago，IL，USA）的SPSS系统中进行的。数据显示为平均值（м）和标准差（±sd）或95％置信区间（95％CI）;中位数（Ме）和25％-75％的间条范围（IQR）。通过Shapiro-Wilk测试和Kolmogorov-Smirnov试验检查分析的参数的正常分布假设。为了比较患者群体的主要参数（受分析参数分布的类型），使用单尾学生T检验或Shapiro-Wilk U-Rest。双尾版Wilcoxon测试用于对该组内参数值的配对比较。为了比较组之间的分类变量，使用CHI2测试（χ2）和FISHER F精确测试。通过单变量分析（ANOVA）确定可能与循环EMPS相关联的因素。最后，我们使用Logistic回归来计算升高的循环EMPS的所有独立预测因子的差距比率（或）和95％CI。计算出的P <0.05的差异被认为是统计学意义的，并且所有测试均报告两尾。

结果

该研究中包含的患者的一般特征在表1中据报道。三百没有糖尿病患者（62.0％雄性），平均年龄为59.50±7.30岁，分为两个队列，依赖于HOMA-IR的价值。具有HOMA-IR> 2.77mmol / L×μu/ ml的受试者被定义为IR的患者（n = 171）。然而，HOMA-IR <2.77mmol / L×μu/ ml的患者被分类为无IR受试者（n = 129）。两个队列的患者是年龄和性别匹配的。在彼得患者中的相似比例中发现了心血管危险因素（吸烟，高血压，血脂血症）的危险因素。GFR，肌酐，血清总差异没有显着差异胆固醇，高密度脂蛋白胆固醇。然而，肥胖在IR患者中更为常见。因此，IR患者BMI、HbA1c、空腹血糖、胰岛素、hs-CRP、血清低密度脂蛋白胆固醇、NT-pro-BNP明显增高。两组患者的收缩压、舒张压、心率具有可比性。

表1。参与研究的患者的一般特征 -

注意：分类变量表示为众多（n）和百分比（％）。

缩写:M:平均值，CI:置信区间，BP:血压，NYHA:纽约心脏协会，T2DM: 2型糖尿病，GFR:肾小球滤过率，HbA1c:糖化血红蛋白，HDL-C:高-密度脂蛋白胆固醇,LDL-C：低的-密度脂蛋白胆固醇,BMI:体重指数，BNP:脑利钠肽，LVEF:左室射血分数。

表2总结了纳入研究的CHF患者的伴随用药情况。在这两个队列中，接受ACE抑制剂或arb、矿皮质激素受体拮抗剂、环型利尿剂、乙酰水杨酸和他汀类药物治疗的患者比例相似。与无IR患者相比，在CHF患者中使用β -受体阻滞剂和i/f受体阻滞剂伊伐布雷定的数量显著增加(P=0.016)。非IR患者(9.3%)使用其他抗血小板药物的频率高于IR患者(5.8%;P = 0.046)。

表2。CHF患者中包括在研究中的伴随药物

缩写：IR：胰岛素抵抗

表3中提出了CHF患者EMPS的免疫表型。这些群组患者在标记为CD144 + / CD31 +，CD144 + / annexin V +和CD62E +微粒的EMPS中的群组之间没有显着差异。与无红外患者相比，在IR受试者中发现，在IR受试者中发现了更高浓度的CD144 + / CD31 + / annexin V + EMP和CD31 + / Annexin V + EMPS。

表3。抗烯磷酸患者EMPS的免疫表型

注:以中位数和25-75%四分位差值表示，即双尾Mann-Whitney检验的差异效度值。

缩写：IR：胰岛素抵抗，EMPS：内皮衍生的微粒。

单变量线性回归显示，许多CD144 + / CD31 + / annexin V + EMP与Nyha类相关（r = 0.59; p = 0.001），homa-ir（r = 0.46; p = 0.001），nt-pro-bnp（r= 0.42; p = 0.001），LVEF（r = 0.37; p = 0.001），low-密度脂蛋白胆固醇(r = 0.32;P = 0.001), hs-CRP (r = 0.31;P=0.005)， TG (r =0.28, P=0.001)。CD31+/annexin V+ EMPs的数量与NYHA分级直接相关(r=0.58;P=0.001)、HOMA-IR (r=0.462, P=0.003)、BMI (r=-0.38, P=0.001)、NT-proBNP (r=0.522, P=0.001)、hs-CRP (r=0.423, P=0.001)、GFR (r=-0.388, P=0.001)、TG (r=0.342, P=0.001)、肌酐(r=-0.362, P=0.001)、性别(r=0.318, P<0.001)、血脂异常(r=0.313, P=0.001)、年龄(r=0.275, P=0.001)、高血压(r=0.23, P=0.003)、吸烟(r=0.212, P=0.001)。P = 0.001)。

使用多变量线性回归分析，我们发现许多CD144 + / CD31 + / annexin V + EMP与NYHA类相关（R = 0.58; P = 0.001），HOMA-IR（r = 0.44; p = 0.001），nt-pro-BNP（r = 0.32; p = 0.001），LVEF（r = 0.31; p = 0.001），HS-CRP（r = 0.30; p = 0.005），Tg（r = 0.22，p = 0.001）。因此，许多CD31 + / annexin V + EMP与NYHA类相关（R = 0.54; P = 0.001），HOMA-IR（r = 0.45，p = 0.003），BMI（r = -0.32，p = 0.002），NT-probnp（r = 0.51，p = 0.001），HS-CRP（r = 0.404，p = 0.003），Tg（r = 0.33，p = 0.001），年龄（r = 0.21，p = 0.001）。

多因素logistic回归分析确定了凋亡源性EMPs升高的独立预测因子标记为CD144 + / CD31 + /膜联蛋白V +和CD31 + / Annexin V +微粒。HOMA-IR.(or =1.14, 95% ci =1.08-1.21, p =0.001)，中位数水平以上病人(or =1.07, 95% ci =1.04-1.10, p =0.001)，HS-CRP.（或= 1.04,95％CI = 1.02-1.07，P = 0.001），和Nyha类(OR=1.03, 95% CI=1.01-1.05, P=0.001)预测CD31+/annexin V+ EMPs增加。因此，HOMA-IR (OR=1.10, 95% CI=1.05-1.17, P=0.001)、NT-proBNP (OR=1.08, 95% CI=1.04-1.12, P=0.001)和NYHA级(OR=1.05, 95% CI=1.02-1.09, P=0.001)显著预测CD144+/CD31+/annexin V+ EMPs的升高。

使用HOMA-IR，NYHA类和循环生物标志物模型的C统计数据（HS-CRP.作为连续变量的NT-probnp，我们发现将这些生物标志物（Nyha类，HS-CRP和NT-probnp添加到由HOMA-IR构建的基于模型中，没有改善CD144 + / CD31 + / annexin的相对IDIV +和CD31 + / annexin V +微粒（表4）。

表4。以HOMA-IR、NYHA类、hs-CRP、NT-proBNP为连续变量的模型的c统计量

楷模	因变量:CD144+/CD31+/annexin V+ EMPs				因变量:CD31+/annexin V+ EMPs
	AUC（95％CI）	ΔAUC	IDI（±SE）	相对IDI（％）	AUC（95％CI）	ΔAUC	IDI（±SE）	相对IDI（％）
模型1(基于模型:HOMA-IR > 2.77mmol/L× U/mL)	0.669	-	-	-	0.664	-	-	-
1 + NYHA + BIOMarkers（HS-CRP，NT-PROPNP）	0.681	-	-	-	0.685	-	-	-
1型+ NYHA类+ BIOMarkers（HS-CRP，NT-PROPNP）与型号1	-	0.012;P = 0.64	0.02±0.015	1.8％	-	0.021;P = 0.12	0.03±0.012	2.2%

注意：相对IDI：计算为模型的识别斜率的IDI与没有IR的比率。

缩写:AUC:曲线下面积，SE:标准误差，IR:胰岛素抵抗，BNP:脑利钠肽，hs-CRP:高敏c反应蛋白。

当我们使用在进入变量上构建的其他模型时，IDI避免改善CD144 + / CD31 + / annexin V +和CD31 + / Annexin V +微粒（可用于Nyha类和循环HS-CRP和NT-Probnp作为连续变量）（表5）。因此，我们发现IR仍然存在统计学上显着的预测因子，所述凋亡EMP增加，标记为CHF患者的无糖尿病患者中的CD144 + / CD31 + / annexin V +和CD31 + / Annexin V + EMPS，这些发现反映了在此中的循环EMP的损害表型。患者人口。

表5。以HOMA-IR NYHA类、hs-CRP、NT-proBNP为连续变量的模型对CD144+/CD31+/annexin V+和CD31+/annexin V+ EMPs的预测性能分析。

模型2 VS型号1	因变量:CD144+/CD31+/annexin V+ EMPs	因变量:CD31+/annexin V+ EMPs
定个新名词	0.11（95％CI = 0.07-0.16）	0.08 (95% CI = 0.06 - -0.11)
事件百分比正确重新分类	3（p = 0.64）	2 (p = 0.72)
非事件的百分比正确重新分类	4（p = 0.26）	2（p = 0.81）
分类免费NRI.	0.13（95％CI = 0.09-0.15）	0.11（95％CI = 0.06-0.14）
事件百分比正确重新分类	2％（p = 0.44）	1% (p = 0.88)
非事件的百分比正确重新分类	4％（p = 0.48）	4% (p = 0.62)

注意：型号1- HOMA-IR> 2.77mmol / L×μu/ ml;2模型2 - Nyha类，HS-CRP，NT-Probnp。

缩写：NRI：净重新分类改进，IR：胰岛素抵抗，BNP：脑利钠肽，HS-CRP：高敏感的C-反应蛋白。

讨论

我们的研究结果表明，CHF患者的非糖尿病患者中的IR可以考虑循环EMPS的循环表型的预测因子，这反映了循环关联中凋亡衍生的微粒的超越，与激活的内皮细胞衍生的微粒可能相对缺乏。最近的研究表明，IR可能经常与CHF [37,38]相关联，甚至能够在CHF的临床表现之前似乎[39,40]。事实上，我们不知道循环EMPS的损伤表型是否似乎是先前的IR或经常服用紊乱后。然而，IR在CHF的早期阶段出现，可能与其他心血管危险因素相关联[41]。与预期相反，循环EMPS和诸如吸烟，肥胖和高血压的循环EMPS和这种心血管风险因素没有核实独立关联。然而，无糖尿病患者患者免疫表型的因果关系IR具有受损的免疫表型，是细节的解释，而受影响现象的先天精确分子机制仍在认可。可能，氧化应激和炎症可能引发或加剧CHF受试者中的IR [42,43]，尽管我们的结果没有确认这些机制在EMP的受损表型中的独立因果关系作用。我们建议红外影响宽的谱细胞，包括内皮细胞，其避免能够秘密血管生成微粒。因此，IR不允许内皮细胞抵抗炎症刺激和直接损伤。所有这些过程可能导致增加凋亡衍生的EMP，其能够介导内皮炎症和降低内皮修复的能力。 Thus, impaired apoptotic phenotype in CHF patients reflects a limiting capacity of endothelial cell to maintain cardiac function in the face of co-morbidities such as IR. Whether these findings are predictable for none-diabetic patients with CHF is not obviously understood. Moreover, it is not clear whether serial measurements of circulating EMPs are considered a diagnostic tool for risk stratification of the patients with CHF. More studies are underway to evaluate the role of IR in impaired phenotype of circulating EMPs among CHF subjects.

结论

我们发现IR仍然是一种统计学上显着的预测因子，所述凋亡衍生的EMP增加，所述凋亡衍生的EMP，标记为CHF的无糖尿病患者中的CD144 + / CD31 + / Annexxin V +和CD31 + / Annexin V + EMPS。

本研究的局限性

这项研究有一些限制。首先，我们的研究受到其回顾性和小样本大小的限制。作者认为，需要更大的队列是为了改善研究的力量。因此，在EMPS测量中存在几种与技术有关的困难。事实上，缺乏用于隔离和检测从等离子体获得的循环EMP的标准方案。根据大多数专家的意见，离心成为样品中EMP测定的主要因素介导的可靠性，并促进了EMP计数的生物变异性。尽管广泛使用HD-FACS方法，但是在两个或更多个荧光染料之间的理论上重叠可能反映一些障碍以进一步解释获得的结果。对本研究的另一个限制是EMP的特定作用也是可能的，并且尚未在T2DM患者中的深度表征。然而，作者认为，这些限制可能对研究数据解释没有重大影响。另外，回顾性，相对小的样本大小可以限制本研究的重要性。 However, this was not a randomized and controlled study. The authors believe that a greater cohort of patients with more incidences detected is desirable to improve the credibility of the study.

承认

我们感谢所有患者参加调查，区域Zaporozhye医院（乌克兰）和医生，护士，行政人员，在城市医院＃6（Zaporozhye，乌克兰），一般做法以及有助于的网站管理组织随着研究。

道德原则

所有患者均已授予其书面知情同意参加该研究。调查人员严格遵循临床试验的所有要求，符合世界医学会宣言，1964年，良好的临床实践，通过协调会议，欧洲人权会议理事会的良好临床实践，以便使用成就的保护和尊严的人类生物学和医学，人权公约和生物医药，包括额外的议定书，包括浅谈乌克兰的生物医学和生物医学，以及乌克兰立法。

作者的贡献

Alexander E Berezin启动了假设并设计了研究协议，有助于收集，分析和解释数据，进行统计分析，并写了稿件。亚历山大A. Kremzer有助于注册患者，收集和分析数据，检查临床活动并审查了源文件。Yulia V.Martiovitskaya有助于循环生物标志物测定，预先形成的样品中微粒的分离物的分离株，通过流式细胞术进一步表现，并解释了得到的结果。Tatyana A. Samura预先形成的可视化程序，并分析了考试结果。Tatyana A. Berezina有助于注册研究中的患者并收集数据。

抽象的

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