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摘要

急性髓系白血病(AML)是癌症相关死亡的第六大原因。白血病干细胞(LSCs)被怀疑是AML复发和耐常规化疗的原因。LSCs与正常造血干细胞(HSCs)具有许多共同的特性，如自我更新能力，这似乎负责维护骨髓和外周血中的白血病细胞。近年来，人们对LSCs的生物学和调控机制的研究取得了重大进展，为靶向LSCs的研究打开了新的窗口。其中一些策略针对Wnt等信号通路，另一些则针对核因子κB (NF-κB)等转录因子。通过靶向DNMT3A突变寻找LSCs的表观遗传重编程的研究也在进行中。本文综述了针对LSC内源性调控因子的研究。

关键字

急性髓系白血病;造血干细胞;白血病干细胞;细胞内定位;自我更新机制;白血病干细胞的特性

简介

癌症干细胞(CSC)被美国癌症研究干细胞研讨会定义为肿瘤内能够自我更新的细胞，并产生组成肿瘤的不同谱系[1］．CSCs，肿瘤维持细胞，或癌症干细胞样细胞代表恶性干细胞，最近被认为是不同人类癌症的来源[2］．这些细胞通常是罕见的，具有特定的特征，使它们不同于其他肿瘤细胞。CSCs的特性使得目前的化疗无效。此外，靶向CSCs可能代表一种新的、更具选择性的癌症治疗方法[2］．

急性髓系白血病(AML)对研究人员来说仍然是一个巨大的血液学挑战。仅在美国，每年就有大约2万例新确诊病例，死亡率超过50% [3.］．AML被定义为一组基因和形态学上的异质性疾病，其特征是骨髓和血液中原始细胞的积累[4］．

AML的复发和对常规化疗的耐药性可能与一种被称为白血病干细胞(LSCs)的小克隆有关。LSCs是白血病中的肿瘤维持细胞，可以通过其独特的表面分子(大多数LSCs存在于CD34+/ CD38-克隆中)、它们在细胞因子富集的甲基纤维素培养基中进行连续再植的能力以及其无限的自我更新能力来识别体外。在一个异种移植模型中，它们引起白血病，并产生没有进一步引发白血病活性的后代[4］．LSCs的发生频率因不同的AML样本和类型而异，从1 / 10不等⁴到十分之一⁷约占AML细胞群的0.1 - 1% [5］．

在这篇综述中，我们介绍了针对LSCs的内在调节因子如Hedgehog和Wnt通路及其对LSCs的影响的最新治疗方法[6］．靶向ATP结合盒转运蛋白和ALDH酶也可能在提高治愈率方面发挥作用[7］．此外，通过靶向DNA(胞嘧啶-5)甲基转移酶3A (DNMT3A)突变对LSCs进行表观遗传重编程是另一种提高化疗疗效的机制[8］．LSCs中凋亡受体的显著高表达可能适合于通过靶向凋亡诱导选择性清除LSCs [9］．

lsc的属性

LSCs长期存活的两个主要特性是维持LSCs的静止状态和抵抗细胞毒性制剂[4］．LSCs可以通过p-糖蛋白多药耐药外排泵(MDR1)的独特表达从细胞中去除潜在的毒性物质。这可能在LSCs对化疗的耐药性中发挥重要作用[10］．

最近关于LSCs自我更新活动的研究证明了Bmi-1的重要作用[11), Wnt /β连环蛋白(12，和刺猬[13在这种表现型中。此外，Hox基因的过表达，特别是HoxA9，已被证实在mml - af9诱导的AML发病机制中起关键作用[14］．另一方面，LSCs可能通过上调核因子κB (NF-κB)来逃避细胞凋亡[15］．

AML的治疗策略

LSC靶向治疗是在不损害正常造血干细胞(HSCs)的情况下根除AML的新希望。重要的是要克服LSCs对治疗的耐药性，如其无限自我更新的能力[16]。

消除LSCs的自我更新机制

有四种主要的信号通路允许造血干细胞自我更新:Hedgehog (Hh)， Wnt/β-catenin, homobox (HOX)和Notch。最近的研究表明LSCs的自我更新也依赖于这些途径[6］．

Hedgehog途径是通过将其中一个Hh配体(Sonic Hedgehog (Shh)， Desert Hedgehog (Dhh)或Indian Hedgehog (Ihh))与Patched受体结合而启动的，从而解除Smoothened (Smo)的抑制作用[17］．Smo通过Gli转录家族激活Hh靶基因(自我更新基因)，如B细胞特异性Moloney小鼠白血病病毒插入位点1 (Bmi-1)和细胞周期蛋白D / E(图1).环巴胺可使Smo稳定在非活性状态，从而抑制Hh通路，阻断LSCs的自我更新[6］．对冲基金et al。测试环巴胺在体外与对照组相比，它完全抑制了LSC菌落的形成[18］．他们还证明了环巴胺不会增加细胞凋亡，但在治疗过程中细胞形态发生了变化[18］．

图1所示。LSC自我更新机制表现为三种途径:Hedgehog、Wnt和Notch

对于Hedgehog途径，Smo在正常过程中接受细胞表面受体Patched的抑制信号。配体(Shh, Ihh，或Dhh)与Patched受体结合导致Smo释放，这是由于来自Patched受体的抑制信号，并通过Gli转录因子家族增强了几个基因的表达，包括Bmi-1而且细胞周期素D / E．环巴胺可以通过固定Smo的非活性形式来抑制Hedgehog途径。对于Wnt途径，Wnt与卷曲受体的结合抑制了多蛋白破坏复合体(MDC)。β-连环蛋白积累并传递到细胞核，在那里它与其他转录因子如TCF, Bcl-9和Pygo结合，增强几个基因的表达。细胞周期素D,CD44)．清除剂(sFRP, Wif1和Cerberus)阻止Wnt与其受体结合，进而抑制Wnt通路。两种天然化合物CGP049090和PKF115-584可能干扰TCF/β-catenin的相互作用，进而抑制LSCs的自我更新能力。Notch信号通路在原始细胞和AML LSCs中不活跃。在AML LSCs中，使用Notch激活配体、特异性抗体、小分子激动剂或融合分子(Dll4-Fc)重新激活Notch通路可能有效。小而实的圆=活化剂，闪电=抑制剂。

缩写: AML:急性髓系白血病;β猫:β连环蛋白;Dhh:沙漠刺猬;Hes:转录因子Hes;本次事件:印度刺猬;I.C.结构域:细胞内结构域;LSC:白血病干细胞;MDC:多蛋白破坏复合体;Smo:平和;嘘:声波刺猬; sFRP: secreted Frizzled-Related Proteins; TCF: T Cell Factor (transcription factor); Wif1: Wnt Inhibitory Factor 1.

有证据表明，Wnt信号通路在LSCs的自我更新中发挥着重要作用，因为它可以被几种致癌融合蛋白(如RUNX1-RUNX1T1)激活[19］．最近的研究报道了β-连环蛋白在伊马替尼耐药慢性粒细胞白血病(CML)-LSCs的断点簇基因Abelson (bcr - abl)全身CML [20.］．Wnt信号通路的靶向作用可以通过清除蛋白实现，如分泌卷曲相关蛋白(sFRP)和Wnt抑制因子1 (wwi -1)，阻止Wnt与其受体结合(图1)。两种可能在干扰T细胞因子(TCF)/β-catenin相互作用中起作用并抑制LSCs自我更新能力的天然化合物已被确定，CGP049090和PKF115-584 [6];两种抑制剂均诱导细胞死亡在体外而正常的造血干细胞基本不受影响。这些结果支持干扰TCF/β-catenin相互作用的作用及其在AML治疗中的治疗价值[21］．

相反，Notch信号通路在原始细胞和AML LSCs中是沉默的。AML中的Notch沉默部分是由H3K27me3水平的增加引起的，H3K27me3是Notch靶启动子上与转录抑制相关的组蛋白标记(表观遗传沉默)。Notch通路通过Notch激活配体或融合分子(Dll4-Fc)重新激活，有效靶向人类和小鼠AML，导致生长抑制、分化和细胞凋亡(图1)[22］．

靶向LSCs的生存途径

LSCs似乎依赖于不同的生存途径和转录因子，如下所述。

核因子kappa B

NF-κB是一种促进细胞生长的转录因子，也下调细胞内的凋亡活性[23］．NF-κB在LSCs内的高表达可能是通过调节NF-κB通路来选择性根除LSC [24］．

蛋白酶体抑制剂硼替佐米抑制κB抑制剂(IκB)降解增强抗nf -κB作用[25］．此外，孤雌内酯(PTL)可以抑制LSCs中的NF-κB，导致白血病细胞在NOD/SCID小鼠中的植入减少，但PTL水溶性差仍然是一个问题。最初的在体外研究比较了PTL对AML和正常标本的疗效。培养18小时后，AML CD34细胞的活力比正常CD34对照低10倍以上。另一种NF-κB抑制剂是孤雌醇衍生物二甲基氨基-孤雌醇内酯(DMPAT)，与PTL活性相似，具有更好的水溶性，导致口服DMPAT具有较高的生物利用度[26］．

PI3K / AKT / mTOR通路

PI3K/AKT/mTOR通路似乎与不同的转录因子有关，如调节活性氧(ROS)的FOXO家族、凋亡调节因子Bcl-2家族和控制LSC自我更新的Wnt/β-catenin通路[27］．一些抑制剂与PI3K/mTOR通路抑制有关，如temsirolimus和wortmannin，可以与其他药物一起使用以根除LSCs [27］．有几个在体外渥曼肽用于抑制人AML细胞的PI3K/Akt轴的研究。由于治疗的结果，白血病细胞的凋亡和化疗药物的敏感性增加，而正常的造血祖细胞受影响较小[28］．阻断PI3K/Akt通路可能是治疗AML的一种有前途的方法，但使用渥曼肽衍生物PX-866可能会增加不良副作用(如高血糖)的风险，因为它可能靶向其他重要的酶，如脂质激酶[28］．

通过Bcl-2家族抑制细胞凋亡

通过Bcl-2家族抑制凋亡是白血病细胞使用的另一种机制。这个家族由几个成员组成:Bcl-2和Mcl-1成员是凋亡抑制剂，Bax和Bad是启动子[29］．在AML中，Bcl-2与Bax的比值增加，通常与预后不良有关。目前在AML临床试验中的几种抗凋亡Bcl-2抑制剂包括ABT-737、ABT-263和obatoclaxmesylate [30.］．ABT-737已被证明能抑制Bcl-2、Bcl-w和Bcl-XL，但对其他抗凋亡蛋白，特别是Mcl-1，则不能抑制，这使得ABT-737不能影响许多细胞类型[31］．Van Delft等人证实，Mcl-1过表达导致ABT-737耐药性增加，因此下调Mcl-1会导致对药物的敏感性增加[32］．

ABT-263在结构上与ABT-737相关，对包括血液系统恶性肿瘤在内的不同人类肿瘤细胞系显示出很强的细胞毒性。最近的临床前试验表明在体外ABT-263对急性淋巴细胞白血病(ALL)细胞系的活性较低，但对实体肿瘤细胞系的活性较低。与ABT-737类似，它对Mcl-1的亲和力较低。ABT-263目前处于I/II期临床试验[31］．

Obatoclax已被证明抑制促凋亡/抗凋亡蛋白的相互作用，并增加促凋亡蛋白Bim。Obatoclax目前正处于I/II期临床试验[31］．最近的一项研究表明，obatoclax与ABT-737之间具有诱导细胞凋亡的协同作用，因此obatoclax可能在增强化疗或其他凋亡抑制剂活性方面具有重要作用[31］．

SALL4

SALL4是另一种转录因子，它似乎通过抑制不同的凋亡途径来保护造血干细胞和LSCs [33］．SALL4的作用主要通过身体质量指数－1基因。一些观察说明了SALL4在白血病中的作用，包括在NOD-SCID小鼠中，SALL4缺陷的白血病细胞系启动白血病的能力降低[25］．使用SALL4作为诱导LSCs凋亡的靶点是有吸引力的，但多器官参与的高风险使这种策略受到质疑。因此,Bmi-1靶向治疗可能是抑制SALL4效应和下调细胞生长的更好选择[25］．Rizo等人证明了Bmi-1导致CD34+细胞增殖能力明显受损(下降超过10倍)[34］．

肝白血病因素

肝白血病因子(HLF)似乎与LSCs的耐药和存活有关[35］．斑蝥素(中药提取物)具有较好的抑制HLF和促进白血病细胞凋亡的作用在体外对正常造血干细胞没有明显影响，但它们的活性在活的有机体内是令人失望的25］．

Farnesylation

另一种策略依赖于蒂法尼布和洛那法尼布对法尼基化的抑制，这两种蛋白负责与LSC增殖相关的几种蛋白的翻译后修饰，特别是RAS[36]。然而，与常规化疗相比，法尼基化抑制剂的临床试验并没有改善生存率或缓解率。

极光A激酶

有丝分裂丝氨酸/苏氨酸激酶家族是细胞分裂过程中细胞质分裂所必需的，Aurora A激酶(AurA)已被报道为AML-LSC靶点[16］．开发特定的AurA抑制剂可能有效减少AML-LSCs [37］．AurA抑制剂对AML细胞系(NB4和KG1)以及从AML患者中获得的含有LSCs的CD34+/CD38-进行了测试。AurA抑制剂与细胞凋亡增加相关(超过3倍)[37］．需要进一步的临床试验来评估AurA抑制剂的效果。

磷酸酶和紧张素同源物

19只小鼠的磷酸酶和紧张素同源物(PTEN)缺失导致17只小鼠发生骨髓增生障碍，并进展为白血病。PTEN缺失与细胞周期进展加快和HSC补充受损相关。也有人注意到，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的作用可以通过mTOR抑制剂雷帕霉素成功逆转PTEN突变效应来介导PTEN突变的影响[38］．因此，雷帕霉素似乎是一种选择性根除LSCs的新方法。

凋亡诱导受体的激活

肿瘤坏死因子(TNF)相关受体(TRAIL-R)家族在细胞命运和生存中起着关键作用。TRAIL-R家族中最重要的成员是TRAIL-R1和TRAIL-R2 [39］．配体与TRAIL-R1或TRAIL-R2的结合激活并启动不同的caspases，导致细胞凋亡[39］．TRAIL-R1和TRAIL-R2在LSCs上的高表达已有报道[40］．最近的研究表明，正常细胞似乎比恶性细胞更能抵抗TRAIL-R结扎[6］．利用特异性抗体和可溶性TRAIL (sTRAIL)重组制剂激活TRAIL- r1和TRAIL- r2对LSC进行选择性消除的临床试验已有多个，但结果存在变数，需要进一步的临床试验来评估TRAIL激活的效果[41］．Trebinget al。证明TRAIL融合蛋白与CD70抗体(肿瘤坏死因子的典型成员，在血液系统恶性肿瘤中出现频率很高)融合蛋白可引发约10- 100倍的细胞凋亡[42］．

功能目标

ATP结合盒转运蛋白

ATP结合盒转运蛋白(ABC)家族由几个成员组成(如多药耐药蛋白(MRPs/ABCC)和p -糖蛋白(P-gp/ABCB1)) [43，使用从一种单元格类型到另一种单元格类型的变量表达式。干细胞表达高水平的这些转运蛋白，这可能在保护干细胞抵抗细胞毒性制剂中发挥重要作用[23］．维拉帕米、亚甲基蓝MS-209和塔利quidar是ABC抑制剂的例子。ABC抑制剂与其他细胞毒性药物联合使用已显示出有希望的效果，因为它们导致细胞毒性药物在恶性细胞内显著积累，导致肿瘤细胞死亡加剧[44］．维拉帕米和瓦尔斯帕达(第一代和第二代ABC转运抑制剂)的临床前试验由于非特异性和需要高浓度来抑制活性而没有成功。另一方面，第三代抑制剂(如tariquidar)的I期试验显示了巨大的疗效，但意想不到的药物相互作用、其他药物转运体的参与以及药物转运体在个体间表达的可变性限制了此类药物在临床的敏感性[45］．一些研究人员试图通过siRNA靶向ABC转运体mRNA来靶向ABC蛋白表达的调控因子[23］．

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乙醛脱氢酶(ALDH)

ALDH是一种胞质酶，在环磷酰胺等烷基化药物的解毒和维黄酸的合成中具有重要作用[6］．正常骨髓由CD34+CD38-ALDH低细胞群和CD34+CD38-ALDH高细胞群组成。在小鼠模型中，CD34+CD38-ALDH高群体由较高比例的长期集落启动细胞组成，能够启动正常造血。在AML中，可以检测到具有中间ALDH活性的额外群体(CD34+CD38-ALDHint)，并能在小鼠模型中产生AML [46］．其他研究报道，CD34+CD38-ALDHint比例增加的患者复发率更高[27］．ALDH抑制剂如二乙基氨基苯甲醛和全反式维甲酸可能有效地使AML-LSCs对化疗增敏，特别是对环磷酰胺[27］．一个在体外通过与BODIPY氨基乙醛(维拉帕米存在下)孵育ALDH+细胞，BODIPY氨基乙醛将细胞质中的BODIPY氨基乙醛转化为荧光物质。在二乙基氨基苯甲醛存在的情况下，ALDH活性降低了90%以上，没有检测到荧光亚群[47］．

LSCs的表观遗传重编程

DNA(胞嘧啶-5)甲基转移酶3A (DNMT3A)是一种酶它负责DNA甲基化过程，通过甲基转移到基因上游高浓度的特定CpG序列。这些CpG岛甲基化的增加往往与下游基因表达的减少有关[48］．人类DNMTA3酶是由DNMT3A基因，它被表示为不同突变的目标。DNA高甲基化，特别是肿瘤抑制基因启动子中的CpG岛，被推测参与了不同恶性肿瘤的发病机制[48］．最近的研究表明DNMT3A基因突变和AML，特别是在氨基酸R88上。这些突变与具有中危细胞遗传学特征的患者高度相关[8］．已经设计了许多抑制DNA甲基转移酶的试验，但应答率并不令人满意[49］．最近针对DNMT3A mRNA的特定microRNA的试验与有效率的改善有关[50］．加尔松等．证明了急性髓系细胞Kasumi-1的感染miR-29b慢病毒降低内源性mRNA水平DNMT3A24小时内增长约6.1倍[51］．

结论

人们对LSCs生物学和信号转导的研究兴趣日益浓厚，这为靶向急性髓系白血病提供了新的有力工具。到目前为止，来自在活的有机体内而且在体外研究已经导致针对生存途径和表观遗传重编程中的特定成分的药物的开发，但最重要的问题仍然是:对生存途径和转录因子的抑制也会影响正常细胞吗?

在体外研究结果表明，抑制剂通常会杀死内在调节因子显著增加的白血病细胞(例如，增加pi3k /Akt活性)。这可能与LSCs对促进细胞生存和抵抗不同形式应激(如化疗)的内在调节因子的依赖性增加有关。此外，LSCs可能比正常细胞对这些抑制剂更敏感，因为LSCs生长在缺乏营养的微环境中，这导致了在疾病发展过程中信号通路的上调，以保证它们的生存。因此，即使部分抑制这些内在调控因子也可能足以在不损害造血干细胞的情况下影响LSCs的生存和增殖。

到目前为止，已经有许多试验取得了不同程度的成功，因为每个患者的每个靶点的表达不同。因此，开发个性化疗法可能是为每个患者设计理想策略的一种有前途的方式。

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