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摘要

阿尔茨海默病(AD)据说有两个“标志”，斑块和缠结，据说是阿尔茨海默在1906年发现的。对文献的全面回顾揭示了七个历史事实:

(1)老年痴呆未发现斑块和缠结;它们在1906年之前就已经在文献中出现了。1901年至1906年奥古斯特去世期间，佩鲁西尼是她的主治医生，而不是阿尔茨海默。(3)她有四种血管疾病;糖尿病，卧位心绞痛，动脉硬化，昏迷这些病症导致她的大脑大面积萎缩导致严重的痴呆和明显的语言障碍。(4)同时有内外脑积水。(5) Kraepelin在他的名字中没有包括斑块，只是指后来被确定为匹克病产物的纤维状模式。(6)阿尔茨海姆1911年对同一个病人进行了两次统计，Bonfiglio于1908年报道，Perusini于1910年报道，将Auguste作为Perusini于1910年发表的另一个新病例，并报道了他的第二个有癫痫史的病例。(7)阿尔茨海默把1911年的斑块归为费舍尔斑块。

没有两个标志的广告是虚构的。斑块和缠结应归为Fischer病(FD)。痴呆不仅仅是由海马萎缩引起的。它是由大脑的任何萎缩引起的，可从皮层扩散到皮层下结构，包括小脑，起源可为血管性或非血管性。

随后的研究人员创造了“新”术语，如(1)轻度认知障碍(MCI)，这是对Fischer的简单痴呆和老年性痴呆二分法的一个糟糕的重新发明;(2)额颞叶痴呆/疾病(FTD)和(3)血管性痴呆(VaD)，忽视了痴呆症是“磨损的总体影响”这一事实。是时候把痴呆作为衰老的一个重要组成部分进行真正的研究了，衰老是一个持续的损耗过程。

关键字

阿尔茨海默病，痴呆，血管紊乱，斑块和缠结，虚构，费雪氏病

介绍

斑块和缠结被认为是阿尔茨海默病(AD)的两个“标志”。后来又加入了β淀粉样蛋白假说，将阿尔茨海默病的病因归结为海马萎缩;痴呆被许多人视为阿尔茨海默病的同义词。将斑块和缠结视为阿尔茨海默病的两个“标志”的传统是错误的，在此提出挑战。我的目的是多方面的:(1)证明阿尔茨海默氏症是虚构的，因为阿尔茨海默氏症并没有发现一种新的疾病，尽管后来有人声称他发现了;(2)澄清了奥古斯特痴呆症是由血管性大范围脑萎缩引起的;糖尿病、卧位心绞痛、动脉硬化、昏迷;(3)揭示她在尸检时也被发现患有内外脑积水;(4)给予奥斯卡·菲舍尔(Oskar Fischer)应有的赞誉，因为他洞察到“没有没有斑块的缠结病例”;(5)停止错误的假设，回归到对不同起源的痴呆症的真正研究中，以帮助临床实践，造福数百万痴呆症患者，恢复神经科学的信心和信誉。

讨论

时间和空间中的历史事实

当Kraepelin宣布“这种阿尔茨海默病是老年性痴呆的最严重形式”[1]时，他只有三张显微插图中的纤维状图案，证据来自Perusini的制剂，就好像阿尔茨海默病制造了它们一样。奥古斯特死后，阿尔茨海默没有做任何类似的事情;她的尸体解剖由法兰克福的佩鲁西尼完成，她的大脑由慕尼黑的佩鲁西尼进行显微分析;阿尔茨海默只是将佩鲁西尼从解剖材料中获得的信息用于他1906年在宾根的口头报告，这是一个失败。

阿尔茨海默接受了这份声明[2]，这使他从1906年遭受的挫折中恢复了自信。但他的自信导致了他的不诚实[2]，他声称几个案例是新的案例，以支持他1906年的失败。其中两例实际上是Bonfiglio于1908年[3]和Perusini于1910年[4]报道的同一患者的重复病例。那个病人患有梅毒，gornorrho病，一种脊髓疾病，Romberg症候群，高度共济失调，明显的兴奋，脑膜下出血，还有Korsakoff症候群因为他已经酗酒30年了。奥古斯特没有这些。更糟糕的是，其中一个“新病例”实际上是Auguste, Perusini对其进行了广泛的重新报道[4];阿尔茨海默视其为另一个“新”病例[2]。

随后的研究人员不知道这些历史事实，认为阿尔茨海默从1901年开始治疗奥古斯特，当时她被送往法兰克福的一家精神病院，直到1906年她死于卧位心绞痛[5]。事实上，他早在1902年就离开法兰克福去了海德堡，并在1903年和克雷佩林一起搬到了慕尼黑。在法兰克福，阿尔茨海默没有办法治疗奥古斯特，也没有办法观察她的身体状况。她死后，佩鲁西尼把她的大脑装在板条箱里带到慕尼黑进行显微分析，从中获得了Kraepelin的三幅显微插图。但是Perusini只治疗了她大约7个月(1901年11月25日至1902年6月)[5,6]。

这些历史事实表明，阿尔茨海默对奥古斯特1902年离开法兰克福后的身体状况一无所知，只知道她于1901年住进精神病院，并由院长埃米尔·西奥利(Emil Sioli)送到佩鲁西尼接受精神治疗。

尽管如此，在1902年6月之后，佩鲁西尼对治疗奥古斯特失去了兴趣，因为有两年多的空白期。1904年2月，他奇怪地恢复了对她的医疗状况的观察，直到1906年4月8日她去世;然而，在此期间，除了1902年2月的一次访问和1904年11月之后的三次访问外，没有记录任何数据。正是在这些访问中，她出现了卧位心绞痛，不幸的是，Perusini没有发现，后来的所有研究人员都没有意识到。即:

1. 1902年2月，“她以奇怪的方式躺在床上”
2. 1904年11月，“她主要蜷缩在床上”
3. 1905年10月，“她躺在床上一动不动。她的腿拢到胸前。她不说话，只是继续喃喃自语。”
4. 1905年12月。“她主要是把腿拉到胸前躺着。她又开始尖叫了。拒绝接受检查。

正是从Perusini报告的数据和1910年发表的她的尸检材料[4]中，我得以重建奥古斯特四种血管疾病的病理[5]。我的结论是她的直接死因是卧位心绞痛。

奥古斯特血管紊乱的证据

她的糖尿病使她完全失明，因为她的两个视网膜出血。但佩鲁西尼错误地认为她的失明是心灵感应。20世纪初，没人知道糖尿病。如今，糖尿病患者如果未经治疗或治疗不当，除了会完全失明外，还会被截肢，甚至下肢也会被截肢，从而导致精神错乱。在她的病例中，尸检发现，除了完全失明之外，她的下肢静脉也出现了异常生长。我怀疑她的糖尿病早在1901年被送进精神病院之前就开始了。

(2)她的卧位心绞痛表现为她在床上的奇怪姿势;佩鲁西尼不明白她为什么把两条腿拉到胸前。卧位性心绞痛由于心血管疾病引起周期性心脏疼痛。然而，有趣的是，她残留的大脑认知功能使她能够把腿拉起来，这种行为会抬高胃，把隔膜推到心脏上，从而在一定程度上减轻心脏的疼痛。但我怀疑她继续嘟囔和尖叫，因为她再也不能用理智的语言来表达她的痛苦，因为她残留的大脑记忆和认知功能还不够强大，无法让她这样做。她拒绝接受检查，因为她仍然意识到这样的检查不能减轻她的心脏疼痛。

(3) Perusini说，尸检结果显示，她的大脑均匀萎缩，可以用肉眼观察到，这表明她的大脑萎缩并不局限于像海马体这样的小区域。为什么她的大脑完全萎缩了?他补充说，主要的脑血管是动脉硬化性改变，但没有给出任何解释。动脉硬化是指动脉硬化，其中动脉粥样硬化是一种常见的形式。我可以补充说，动脉硬化改变，因为它们影响了她的主要脑动脉，不仅包括大脑前动脉(ACA)和大脑中动脉(MCA)，还包括大脑后动脉(PCA)和脑椎动脉，而且主动脉和锁骨下动脉，延伸到内外颈动脉，以及心脏动脉，也可能受到影响。脑血管动脉硬化导致脑均匀萎缩，心血管动脉硬化导致弥散性心绞痛和昏迷。

但是，后来的研究人员没有认真关注文献中已有的尸体解剖材料。相反，他们倾向于将阿尔茨海默病的病因归咎于海马体的萎缩，通过坚持两个“标志”，提出一个不同的淀粉样蛋白问题，或者使用动物模型来模拟阿尔茨海默病，以证明他们的研究是正确的。这些努力在后来的文献中被误导了，因为Oskar Fischer对斑块和缠结的深刻描述被完全遗忘了[5,6];他的贡献应该得到应有的赞扬。他们敢说，他们为模型专门设计的老鼠会患上老鼠的语言障碍，并且有痴呆症的家族史，就像在人类痴呆症患者中看到的那样，符合DSM IV的指导方针吗先天的对于AD的诊断是否有血管疾病的消除?

虽然她的动脉硬化已经被遗忘，但de la Torre在2002年声称AD是“一种具有神经退行性后果的血管疾病，而不是具有血管后果的神经退行性疾病”，这一点很奇怪[7,8]。他的说法很奇怪，因为对他来说，AD是作为一种疾病存在的，这种观念无法被时间和空间的历史事实所证实[5,6]。然而，早在他之前，精神科医生和许多从事痴呆症研究的神经学家就断言，痴呆有一种单独的形式，叫做血管性痴呆(VaD)，据说与AD不同。这种区分是错误的，因为奥古斯特患有四种血管疾病。总结如下:(1)动脉硬化;(2)糖尿病;(3)卧位心绞痛;(4)昏迷加重。因此，如果将奥古斯特氏痴呆纳入VaD，那么AD就不存在了，因为斑块和缠结也不是阿尔茨海默病的发现。回想一下，在目前的临床实践中，诊断是消除任何血管疾病才会出现AD。

但必须指出的是，痴呆不是AD的同义词，也不是一种疾病[7]。将AD作为对照与其他类型的痴呆(如VaD和最近的额颞叶痴呆/疾病(FTD或Pick Complex))进行对比是错误的。这样做的研究人员完全忘记或忽视了奥古斯特在尸检时的脑萎缩不仅包括额叶，还包括颞叶和所有其他区域，包括小脑和脑干。MCA支配外侧皮层，ACA支配前部内侧皮层，PCA支配各半球后部;其余的动脉硬化性改变的脑动脉供应大脑的其余区域。如果动物模型中的这些小鼠可能由于注射聚合物而导致大脑损伤而变得痴呆，那么为什么它们的痴呆(大脑记忆功能的损害)被称为AD的模仿呢?

(4)昏迷作为一个医学术语有多种形式。一般来说，它可以被认为是无意识的，部分的或几乎完全的。但是，在精神病学中，它被认为是一种表现为行为反应能力下降的疾病。它也有一种痴呆症的形式，这样的病人被认为是安静的，无精打采的，没有抵抗力的。这被称为无能性昏迷。当患者的痴呆变得急性或加重时，被认为是昏迷性精神病。

佩鲁西尼是法兰克福精神病院的精神病学家。虽然他在关于奥古斯特的长篇出版物[4]中报道了她的昏迷表现，但我怀疑他心里想的是昏迷性精神病，因为阿尔茨海默在1907年之后多次错误地改变了他对奥古斯特的诊断，其中一次是老年性精神病，另一次是非典型老年性痴呆。应该注意的是，从那时起，所有后来的研究者都忽略了这一重要的历史事实。相反，一些人提出轻度认知障碍(Mild Cognitive Impairment, MCI)一词，并将其作为AD的早期形式，并以已故总统罗纳德·里根(Ronald Reagan)为例最终导致AD[5,6]。事实是，他在任职期间患有简单的痴呆症，但在他去世前并没有AD;相反，他得了菲舍尔老年性精神分裂症。也就是说，MCI只是对Fischer的单纯性痴呆和老年性精神分裂症二分法的拙劣再发明[9]。我希望痴呆症的研究人员能够停止这种错误的假设，因为我的挑战。

结论

因此，从上述对历史事实的讨论中可以得出五个结论，以强调奥古斯特的健康状况相对于她的行为改变是由于大脑萎缩导致的痴呆症。

奥古斯特的整体脑萎缩是导致她痴呆症的原因

四种血管疾病中的两种，糖尿病和动脉硬化，导致她的大脑完全萎缩，从而严重影响了她的大脑记忆功能。认为她的严重痴呆症是由于两个海马体萎缩造成的，这是错误的。其中之一，动脉硬化，也是她的卧位心绞痛的原因，而卧位心绞痛又导致她的昏迷随着时间的推移而恶化。即便如此，她的大脑还有一些残存的认知功能，这可以从她在床上的奇怪姿势看出，这在一定程度上减轻了周期性的心痛，但还不足以使她说出明智的话语;也就是说，她死前有严重的语言障碍。

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然而，值得注意的是，她的卧位心绞痛是她死亡的直接原因，从1902年开始的两年多时间里，她在床上的奇怪姿势的顺序可以证明:(1)1904年11月“她主要蜷缩在床上”;(2) 1905年10月“她的腿向胸部靠拢”;(3) 1905年12月“她躺着时，主要是把腿拢到胸前”;(4) 1906年4月8日“今天早晨她死了”换句话说，如果没有导致她大脑完全萎缩的动脉硬化(以及随后的昏睡性心绞痛)，她本可以活得久一点。但是，在她去世之前，她患有严重的语言障碍。

痴呆症不是一种疾病

痴呆症既不是一种疾病，也不等同于克雷佩林虚构的阿尔茨海默病。在英语中有四个术语:ailment, disease, illness和sickness。然而，在包括德语在内的许多其他语言中，只有一个术语。因此，德文中的Demenz，被认为是Krankheit，在英语中被翻译成痴呆，都是拉丁语起源，这在语言学上是没有问题的。尽管如此，将Krankheit也译为疾病是一个语言学上的错误，因为Krankheit包含了四个英语术语的所有语义域。换句话说，德文中的Demenz和Krankheit在语义上并不等于dementia和disease;这样做是一个严重的语言错误，在临床实践中会产生荒谬的后果。这就是为什么许多临床从业者和研究人员对此感到困惑。更确切地说，这对在英语中应该是痴呆和疾病。因此，痴呆症可以被定义为由于衰老而造成的磨损的总体影响，这是一个持续的磨损过程．

斑块和缠结是同一发病机制的两个阶段吗?

任何对中枢或外周神经系统的损伤，无论是血管性的还是非血管性的(如手术刀)，都会诱发神经丸床细胞外斑块的形成;它们一旦形成，数量增多，体积增大，最终侵入细胞内的轴突和树突，首先导致细胞凋亡，然后导致腺坏死。即患者的痴呆从单纯痴呆开始，发展到终末期的老年性痴呆。这是Fischer从大量案例中得出的结论[9,10]。这一结论[10]可能暗示斑块和缠结实际上是一个发病机制的两个阶段，这一假设源于Fischer“没有没有斑块的缠结病例”的发现。换句话说，斑块根本不是由淀粉样蛋白引起的，痴呆也不是由局限于一个或两个海马体的脑组织萎缩引起的，因为大脑的记忆功能并不像神经科学中普遍认为的那样，仅仅由海马体控制，而是由突触前钠钾通过神经递质交换动作电位而产生的突触控制，在神经系统中，要么全有，要么全无。

他的见解是基于:(i)他自己的几十例病例的数据，这些病例的病理是血管或非血管起源的，(ii)在他自己的作品之前其他人的研究结果[10]。然而，当且仅当斑块的病理，无论是血管性的还是非血管性的，开始于细胞外的神经粒床，然后导致神经原纤维在神经元轴突和树突的侵入，最终导致腺体坏死，这是老年性痴呆的器质性原因，这个假设是正确的。我的论点的偶然原因是，匹克病的病理从细胞内开始，与匹克体一起，产生无斑块的缠结，从而导致与痴呆相同的脑萎缩[5,6]。

奥斯卡·菲舍尔(oscar Fischer)配得上费舍尔病这个名字

鉴于上述推断，斑块和缠结应被认为是奥斯卡·费舍尔的费舍尔病(FD)。为了与Vedrani的建议保持一致[11,12]，阿尔茨海默甚至将斑块称为费舍尔斑块[2]，而缠结早在1907年之前就被皮克[13,14]报道过，尽管缠结一词是在费舍尔1910年的出版物中出现的[10]。

《AD》没有两个特征，因为它是虚构的

鉴于所提出的证据，在临床治疗痴呆症患者时，应认真对待Auguste的四种血管疾病，以及她的内外脑积水，而不是错误地延续AD的两种特征。在这种情况下，处理痴呆症的临床医生或研究人员应该放弃MCI的概念，而不是将AD作为其他形式的痴呆症的对照，无论是血管性还是非血管性的起源，还是作为终点。原因很简单。Fischer将简单痴呆作为早期形式，最终导致老年性痴呆作为终点的二分法，作为一个现实的临床概念，要优越得多，也更有见地。已故总统罗纳德·里根既没有轻度认知障碍，也没有AD。他在任期间患上了简单的痴呆症，去世前患上了老年性痴呆;然而，没有进行尸检来揭示他痴呆症的原因。此外，Fischer的二分法可以解释进行性核上性麻痹、帕金森病、亨廷顿病、脊髓性小脑共济失调或任何其他形式的血管性或非血管性痴呆患者的痴呆。

我希望我的挑战能够促使所有的研究人员认真对待痴呆症作为老年医学和老年学中衰老的重要组成部分的真正研究，为了数百万已经或正在被误诊为AD的痴呆症患者。原因很简单:阿尔茨海默病是虚构的。

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