长期以来,脂质代谢改变导致癌组织中脂肪生成增加一直被认为是转化细胞的重要特性,因此,参与脂质生物生成的代谢途径正成为重要的治疗靶点[1-6]。然而,癌细胞重新连接代谢途径以促进脂肪生成的机制尚不清楚。在过去的十年中,脂质代谢途径的改变越来越被认为与乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、卵巢癌(包括骨髓瘤)等多种癌症的发病率增加有关[7-12]。为了满足对脂质不断增加的需求,癌细胞通过迄今为止尚不清楚的机制重新进行脂质代谢。这些脂质是支持细胞不间断增殖所必需的膜成分,是支持无限增殖潜力的能量来源,也是为不可阻挡的致癌信号提供燃料的储存库。这包括通过提高一些关键脂肪生成酶的表达,如ATP柠檬酸裂解酶(ACLY)、乙酰辅酶a羧化酶(ACC)、脂肪酸合成酶(FASN)和促进外源性脂质摄取来增强内源性脂肪生成[1,3,13-15]。细胞内的脂质通常以脂滴的形式储存[16-18],可以推测癌细胞利用脂滴作为“按需”释放脂质的储存库,其机制目前尚不清楚。然而,鉴于认识到脂质在包括骨髓瘤在内的各种癌症的发病机制中起着关键作用,限制脂质可用性有望改善骨髓瘤的惨淡预后。多发性骨髓瘤(MM)于1848年首次被描述,是一种致残性恶性肿瘤,是一系列疾病的一部分,从意义不明的单克隆伽玛病(MGUS)到浆细胞白血病。MM的特征是恶性浆细胞增殖,随后单克隆副蛋白(M蛋白)过量[19]。 The uncontrolled growth of these cells leads to pathologic fractures, bone pain, neuropathies, hypercalcemia and spinal cord compression. Though several new FDA-approved therapies are implemented in myeloma, the mortality rate is alarmingly high, whilst the cause of myeloma has remained elusive until now [19].
在这种背景下,耶鲁大学Madhav Dhodapkar教授领导的一组研究人员最近在2月11日的《科学》杂志上发表了一项研究结果新英格兰医学杂志据报道,炎症背景下脂质对免疫系统的慢性刺激是至少三分之一骨髓瘤病例起源的基础[20]。研究人员发现骨髓瘤克隆免疫球蛋白与转化浆细胞有关,浆细胞对溶脂、溶糖基酸酯(LGL1)和溶血磷脂酰胆碱(LPC)表现出反应性[20]。他们提出了戈谢氏病(一种遗传性脂质储存障碍)是将脂质与骨髓瘤联系起来的遗传线索的假设。由于高谢氏病患者由于糖脑苷缺乏导致脂质积累,导致LGL1水平升高,导致骨髓瘤成为高谢氏病幸存者常见的癌症。这项新发现是基于Dhodapkar实验室先前的研究,该研究表明,一种称为II型NKT-TFH细胞的脂质敏感免疫细胞亚群参与浆细胞的发育[21],戈谢病患者发生骨髓瘤的风险显著增加。
在这项研究中,研究人员使用小鼠和患者的组织和血液样本来确定转化浆细胞产生的免疫球蛋白识别特定的脂质。更具体地说,20名戈谢病患者中有17名和6名GBA1中有6名存在克隆免疫球蛋白−−/患有单克隆γ病的小鼠(忠实地再现了人类1型戈谢病)对LGL1具有特异性。在戈谢病相关的多克隆伽玛病中也观察到LGL1的反应性。相比之下,从健康供体或对照小鼠获得的样本中仅检测到低水平或本底反应性[20]。这些研究为干预戈谢病和/或骨髓瘤患者的免疫反应性脂质的水平开辟了新的途径。Dhodapkar博士认为,降低血脂水平可以通过药物或改变生活方式来实现,从而降低患癌症的风险[22]。这是一项优雅的研究,具有将这些观察结果转化为治疗干预的潜力,并提出了一个可怕的假设它与骨髓瘤、炎症和代谢紊乱(包括肥胖)有关。
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- http://www.medscape.com/viewarticle/858906
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编辑信息
主编
安迪征服
罗马大学“G.Marconi”
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出版的历史
收稿日期:2016年2月28日
接受日期:2016年3月21日
发布日期:2016年3月24日
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©2016Chakraborty pk2016这是一篇在知识共享署名许可下发布的开放获取文章,该许可允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制,前提是注明原作者和来源。
引用
Chakraborty PK (2016) LGL1脂质在骨髓瘤中的作用。临床病例报告Rev 1: doi: 10.15761/CCRR.1000225
相应的作者
Prabir K Chakraborty
美国俄克拉何马州俄克拉何马市俄克拉何马大学健康科学中心病理学系
电子邮件:Prabir-Chakraborty@ouhsc.edu