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摘要

1型糖尿病(T1DM)是一种以胰岛素缺乏为特征的自身免疫性疾病，患者依赖外源性胰岛素给药。T1DM表现为慢性高血糖，导致血管损伤，引起肾病、视网膜病变、神经病变和心血管疾病。脂肪细胞因子是脂肪组织分泌的激素，其主要作用是向关键器官发出信号，以维持代谢稳态。脂肪细胞因子在肥胖和相关代谢疾病中被深入研究。相反，关于T1DM患者血清中不同脂肪细胞因子水平的数据却少得多，特别是在存在不同的T1DM慢性并发症的情况下。T1DM患者中出现的免疫系统改变、慢性高血糖、炎症和氧化应激增强、外周高胰岛素血症伴随皮下胰岛素注射以及可能出现的脂肪过量会影响脂肪细胞因子的分泌和调节作用。它们的功能障碍导致血脂异常，进一步刺激炎症，加速动脉粥样硬化，从而促进T1DM慢性并发症的发展。同时，T1DM慢性并发症中血管损伤的存在可能对脂肪细胞因子产生影响。虽然一些脂肪细胞因子和T1DM慢性并发症之间的联系的本质是相对清楚的，但这一领域的进一步研究是有必要的。本文主要回顾研究T1DM慢性并发症中血清中不同脂肪细胞因子水平的文献。

简介

1型糖尿病(T1DM)是一种以胰腺β细胞自身免疫破坏导致胰岛素缺乏为特征的疾病。当剩余的β细胞团不能分泌足够数量的胰岛素以维持正常的葡萄糖稳态[1]时，它变得明显。

脂肪细胞因子是脂肪组织分泌的激素。脂肪细胞因子的主要作用是向关键器官发出信号，以维持代谢稳态，它们的功能障碍已与广泛的代谢性疾病有因果联系[2]。肥胖的特征是脂肪细胞因子作用的功能障碍，脂肪细胞产生过多的炎症细胞因子，免疫细胞向脂肪组织的浸润增加和慢性低级别炎症状态[2]。脂肪细胞因子在肥胖和相关代谢疾病中的研究已经深入，但关于T1DM患者血清中不同脂肪细胞因子水平的数据却少得多，特别是在存在不同的T1DM慢性并发症的情况下。本文主要回顾研究T1DM慢性并发症中血清中不同脂肪细胞因子水平的文献。

1型糖尿病的慢性并发症

T1DM患者出现慢性高血糖，导致血管损伤，引起慢性微血管(肾病、视网膜病变和神经病变)和大血管(心血管)并发症[3]。

糖尿病肾病

糖尿病肾病(DN)是西方发达国家终末期肾脏疾病的主要原因[4]。它的标志是蛋白尿的发展和随后的肾小球滤过率下降，这一进展经过很长一段时间[3]。除了血糖控制不良外，DN发展的主要原因是血压升高[5]。DN不仅可导致终末期肾脏疾病，而且是糖尿病患者发生心肌梗死和卒中等心血管疾病(CVD)的主要因素。糖尿病早期会发生系统性和肾内的血压变化，并导致肾小球高滤过，最初被认为是肾小球和肾小球前血管[7]损伤的主要原因，尽管最近的一些数据有不同的说法[8]。糖尿病患者肾脏的其他早期变化包括肾小球肥厚、间质扩张、肾小球基底膜增厚和近端小管[3]的生长。随着近端小管的生长，肾小球滤过增加，肾脏过滤了更多的葡萄糖、脂肪酸、蛋白质和氨基酸、生长因子和细胞因子，这些都可以自由触发各种病理途径，如能量失衡、氧化还原异常、纤维化和炎症[3]。在很大程度上，肾脏血流动力学和肾小球滤过屏障(主要是肾小球上皮细胞)的改变导致蛋白尿[3]的出现。随着蛋白尿的进展，肾小球滤过率下降，DN发展为终末期肾病。减缓疾病的发展不仅需要严格控制血糖，还需要严格控制血压和血脂。

糖尿病性视网膜病变

糖尿病视网膜病变(DR)是世界各地工作年龄成人失明的主要原因[9]。它的特征是视网膜内的一系列病变(血管通透性改变、毛细血管微动脉瘤、毛细血管变性和新血管过度形成)[3]。临床上分为非增生性糖尿病视网膜病变(NPDR)和增生性糖尿病视网膜病变(PDR)，其特征是新生血管的生长(视网膜新生血管)。在早期，高血糖会导致壁内周细胞死亡和基底膜[10]增厚。这导致视网膜血管完整性的改变，改变血视网膜屏障和血管通透性[10]。视网膜毛细血管的退变或闭塞导致缺血，随后释放血管生成因子，疾病发展到增殖阶段[3]。新生血管和黄斑水肿(视网膜内积液，NPDR和PDR均可发生)可导致视力损害[3]。在更严重的情况下，出血后视网膜结构扭曲，包括纤维血管膜的形成和视网膜脱离可能发生。几乎所有T1DM患者在糖尿病持续20年[11]后都会出现一些视网膜病变，而这组患者中主要的视力威胁视网膜疾病是PDR[12]。通过严格控制血糖、血压和血脂，可以降低患DR的风险。

糖尿病性神经病

糖尿病神经病变(DNP)是一种影响周围神经系统体神经和自主神经的综合征，是糖尿病患者创面愈合障碍、勃起功能障碍和心血管功能障碍的主要因素。超过一半的糖尿病患者最终发展为DNP[13]。传统上，疾病进展的特征是血管异常的发展(毛细血管基底膜增厚和内皮细胞增生，随之而来的氧张力和缺氧减弱)，但最近有一些证据表明，DNP选择性靶向感觉和自主神经元而非运动神经元，很少涉及血管[3]。然而，DNP发达的患者会出现麻木、感觉障碍、感觉丧失和夜间疼痛[3]。受伤后的感觉丧失会导致足部损伤，形成足部和腿部溃疡，并导致截肢。一些患者还可能出现夏可关节，这是一种在负重关节中常见的退行性疾病，其特征是骨质破坏和畸形[3]。另一方面，如果自主神经系统受损，可发生体位性低血压、胃轻瘫、恶心、腹胀和腹泻。所有这些疾病都会极大地恶化糖尿病患者的生活质量。严格控制血糖可延缓DNP的发生和进展。

心血管疾病

糖尿病患者患心血管疾病的风险增加。糖尿病患者发生心肌梗死的风险与既往有心肌梗死的非糖尿病患者相当[14]。心血管疾病是糖尿病患者一半以上死亡的原因。与一般人群相比，糖尿病使心肌梗死的风险增加3倍。在没有肾功能损害的T1DM患者中很少出现CVD的发展[8,16]。糖尿病的主要标志是过早的动脉粥样硬化，可导致冠状动脉、颈动脉、股动脉等大动脉血管形成动脉粥样硬化斑块，从而导致心绞痛、心肌梗死、中风和外周动脉闭塞性疾病的进展。糖尿病患者在没有高血压和冠状动脉疾病的情况下，心肌也会受到损害，这种情况被称为糖尿病心肌病[17]。糖尿病心肌病的特征是舒张功能障碍，即心脏在心脏周期的舒张部分无法放松和充血，这可能导致舒张性心力衰竭的发展[3,18]。糖尿病患者动脉粥样硬化和心肌损伤加速的原因主要是内皮功能障碍(控制其通透性、粘附性和完整性的血管活性因子之间的失衡)[19]、血管修复[20]功能障碍和内皮祖细胞减少[20,21]。除了严格控制血糖、血压和血脂外，抗血小板药物有时也用于预防糖尿病患者发生心血管疾病。

Adipocytokines

如前所述，脂肪细胞因子是脂肪组织分泌的激素，其主要作用是向关键器官发出信号，以维持代谢稳态[2]。它们的功能障碍与许多代谢疾病有因果关系[2]。根据它们对葡萄糖代谢的影响，可分为促高血糖的(抵抗素、视黄醇结合蛋白-4、白细胞介素-6 (IL-6)、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)和抗高血糖的(脂联素、瘦素、内脂素、大网膜)脂肪细胞因子[22]。除此之外，它们在调节脂质代谢、炎症和动脉粥样硬化过程中也有非常重要的作用。下面的文本列出了在T1DM患者中最常被研究的脂肪细胞因子的基本事实:脂联素，瘦素，抵抗素，IL-6和TNF-α。

脂联素

脂联素是脂肪组织的产物，对代谢结构、血管张力起保护作用，并具有抗炎作用[23,24]。脂联素是一种全长30 kDa (fAd)的蛋白质，在三聚体、六聚体和更高阶配合物[25]中循环存在。含有脂联素球状结构域(gAd)的片段也被证明在各种组织中显示出强大的代谢作用[26]。脂联素受体有两种不同的形式:1型(AdipoR1)和2型(AdipoR2)[27]。AdipoR1分布广泛，但主要存在于骨骼肌中，对gAd有更强的亲和力，而AdipoR2表达于肝脏，对gAd和fAd[27]都有亲和力。AdipoR1和AdipoR2在空腹后表达增加，在进食[28]后表达减少。脂联素水平在肥胖和胰岛素抵抗开始前下降，这清楚地表明它参与了这些疾病的发展[29]。脂联素水平随着胰岛素敏感性的提高而增加，这可能是体重减轻或使用胰岛素致敏药物的结果[29,30]。脂联素抑制血小板聚集，降低血管单核细胞的粘附和血管内皮生长因子刺激下血管平滑肌细胞的增殖，增加内皮细胞一氧化氮的产生[31-33]。

瘦素

瘦素是脂肪组织分泌的一种与身体脂肪量成正比的激素，可能是为了通知大脑关于储存的脂肪量[34]。瘦素向其他器官发出营养状况的信号，尤其是下丘脑，下丘脑产生神经肽和神经递质，调节食物摄入和能量消耗。它还显示出抗糖尿病作用独立于体重和能量摄入调节作用[36]。瘦素还调节肝脏脂肪生成，增强肌肉脂肪酸氧化[37,38]。瘦素与炎症细胞因子有结构和功能上的关系，并起到促炎作用[39]。先天缺乏瘦素的人是肥胖的，用瘦素治疗他们可以通过减少食物摄入量和增加能量消耗[40]来显著减轻体重。此外，瘦素被成功用于治疗先天性严重脂肪营养不良患者的胰岛素抵抗和肝脏脂肪变性[41,42]。不幸的是，另一方面，最肥胖的人对瘦素的减肥效果有抵抗力，这是现有瘦素抵抗的结果。瘦素抵抗与人类胰岛素抵抗和心血管疾病独立相关[40,43]。这样一来，尽管瘦素在代谢障碍发展方面的最初作用主要是保护作用，但肥胖人群中典型的瘦素抵抗将瘦素变成了加重因素。

抵抗素

抵抗素是一种主要由巨噬细胞产生的脂肪细胞因子[2]。对啮齿动物的研究表明，抵抗素有助于肝脏胰岛素抵抗和提高血糖水平[44]。抵抗素的生理作用可能是在营养缺乏时维持血糖水平，而其病理作用似乎与体脂过剩[44]状态下葡萄糖利用的恶化有关。相反，在啮齿类动物中抑制抵抗素活性会使脂肪生成恶化，并导致脂肪组织质量的增加，进而增强胰岛素敏感性和葡萄糖利用率[45]。流行病学研究表明，循环抵抗素水平升高与炎症标志物升高、2型糖尿病(T2DM)、动脉粥样硬化和心肌梗死发展[2]的风险增加有关。此外，最近人们对抵抗素在胰岛素抵抗和恶性疾病[46]之间的联系中所起的作用越来越感兴趣。

白细胞介素- 6

IL-6是一种主要由T细胞和巨噬细胞产生的细胞因子，但也可由脂肪细胞和成骨细胞等其他细胞产生，它在免疫反应和急性期反应[47]中起作用。在肥胖小鼠和肥胖患者的脂肪组织中，其水平升高，但由于动物模型[2]的研究结果不明确，其在糖代谢中的作用尚未完全解决。尽管运动时骨骼肌收缩释放的IL-6可能介导有益效应(增加葡萄糖摄取和脂肪酸氧化)，但人类研究表明血清IL-6的增加与肥胖和胰岛素抵抗相关[49-51]。在接受抗IL-6单克隆抗体(Tocilizumab)的类风湿关节炎患者的研究中，对胰岛素敏感性[2]的影响也显示出不同的结果。

肿瘤坏死因子-α

TNF-α是一种参与全身炎症和刺激急性期反应的细胞因子。它主要由活化的巨噬细胞产生，但它也可以由许多其他不同的细胞产生。最初，人们认为脂肪来源的TNF-α主要是由脂肪细胞产生的，但动物模型的数据表明，脂肪来源的TNF-α可能有大量来自巨噬细胞和其他免疫细胞[2]。TNF-α是第一个在肥胖小鼠脂肪组织中发现的细胞因子，它开启了代谢炎症概念[53]的想法。当观察到TNF-α治疗干扰胰岛素信号传导和阻断胰岛素作用[54]时，TNF-α在肥胖诱导的胰岛素抵抗中的直接作用得到了证实。游离脂肪酸强烈刺激巨噬细胞中TNF-α的产生，另一方面，TNF-α刺激脂肪分解[55,56]。这一循环表明代谢性炎症通过自我延续机制进一步抑制胰岛素信号转导和能量代谢[2]。TNF-α也直接刺激肝脏脂肪生成[57]，脂肪来源的TNF-α代表了肥胖和癌症[58]之间的主要联系。人体研究表明，循环TNF-α与胰岛素抵抗和其他与肥胖相关的代谢并发症有很强的相关性[59,60]。然而，阻断人类受试者TNF-α功能的尝试尚未指出一致的代谢结果[2]。

脂肪细胞因子与1型糖尿病的慢性并发症

脂联素与1型糖尿病的慢性并发症

脂联素是在存在T1DM不同慢性并发症的背景下研究最多的脂肪细胞因子。尽管脂联素通常被认为是一种保护分子，但T1DM患者中脂联素浓度的升高与全因和心血管死亡率独立相关[61]。大多数研究表明，T1DM患者血清脂联素高于非糖尿病个体和T2DM患者[62-67]。原因可能是脂联素对炎症和氧化应激的代偿机制[64,68-70]。此外，皮下注射胰岛素引起的外周高胰岛素血症和T1DM的慢性高血糖状态可能导致脂联素水平升高[65,66,68]。最后，晚期肾脏疾病患者脂联素清除率降低也可能是脂联素水平升高的原因[68,69]。大多数研究发现，T1DM并发DN的患者血清脂联素水平高于正常白蛋白尿患者[68-70]，尿脂联素是T1DM患者DN进展最好的独立预测因子[71]。就T1DM患者的DR而言，评估其与血清脂联素水平关系的临床研究结果并不明确[72,73]。目前还缺乏试图建立DNP和脂联素水平之间联系的研究，但其中一项研究表明，DNP发达的T1DM患者血清脂联素水平较高[74]。相反，有大量的试验研究血清脂联素水平与T1DM患者CVD之间的联系。 As it was mentioned before, increased concentrations of adiponectin in T1DM patients are independently associated with all-cause and cardiovascular mortality [61], although some trails have come to the opposite results [67,75].

瘦素与1型糖尿病的慢性并发症

虽然瘦素是许多T2DM患者试验的目标，但评估瘦素在T1DM中的重要性的研究数量很少。不同的作者报告了T1DM患者与非糖尿病患者相比血清瘦素水平的不同结果。虽然有些人得出的结论是碳含量增加了[76-79]，但另一些人报告的是碳含量下降了[80,81]，第三种人的结论是碳含量没有变化[82,83]。在年轻女性T1DM患者中进行的研究显示，与正常白蛋白尿患者相比，发展为DN的患者血清瘦素水平升高[84]。至于DR，目前还没有专门在T1DM患者中研究瘦素的试验，但有证据表明PDR患者玻璃体内瘦素浓度增加[85,86]，尽管其他人得出了不同的结论[87]。此外，已有研究证明瘦素刺激缺血诱导的视网膜新生血管[88]。专门在T1DM患者中探索DNR和瘦素之间关系的研究尚未发现，但一项同时纳入T2DM和T1DM患者的研究显示，DNP发展的患者血清瘦素水平升高[89]。T1DM中瘦素与CVD之间的关系尚不清楚。试图建立血清瘦素水平与亚临床动脉粥样硬化指数之间关系的研究结果不一致[90,91]。然而，了解瘦素和T1DM慢性并发症之间联系的真正本质需要进一步深入和广泛的探索。

抵抗素与1型糖尿病的慢性并发症

与瘦素一样，抵抗素在2型糖尿病患者中也得到了更广泛的研究。与分析T1DM患者血清瘦素水平的研究结果相似，评估非糖尿病受试者T1DM患者血抵抗素水平的试验得出了相互矛盾的结果。一些研究人员发现血清抵抗素水平升高[90,92]，另一些研究人员发现T1DM患者血清抵抗素水平较非糖尿病受试者下降[44,93]，第三个研究人员得出的结论是两者水平相似[94]。不幸的是，目前尚无研究评估血清抵抗素水平与T1DM患者中不同慢性微血管并发症的存在之间的关系，但来自T2DM患者的数据显示，在晚期DR、晚期DN和DNP受试者中，血清抵抗素水平升高[95]。此外，考虑T1DM患者血清抵抗素水平与CVD之间关系的数据有限，但一项研究指出，血清抵抗素水平与颈动脉内膜中膜厚度呈正相关(颈动脉内膜中膜厚度是亚临床动脉粥样硬化的替代物)[90]。与瘦素一样，理解抵抗素和T1DM慢性并发症之间关联的真正本质需要进一步的研究。

白细胞介素-6与1型糖尿病的慢性并发症

大多数分析T1DM患者血清IL-6水平的研究都得出结论，T1DM患者血清IL-6水平高于非糖尿病患者[96-100]，而一些研究者发现两组患者血清IL-6水平相似[101102]。尽管有证据表明T1DM患者中发生DN的IL-6血清水平升高[103]，但也有研究发现，在没有DN的患者中，IL-6血清水平没有差异[104]。就DR而言，一些研究报告T1DM患者中发生了DR的血清IL-6水平较高[105,106]，而另一些研究仅在考虑不同程度的视网膜病变时发现了差异[104]，第三个研究得出的结论是IL-6血清水平与DR没有相关性[102]。其中一项研究证实了血清IL-6水平升高与自主神经病变的相关性[107]，而另一项研究未发现无DNP和有DNP的T1DM患者血清IL-6水平的差异[104]。目前还缺乏专门研究IL-6在T1DM患者CVD背景下的试验，但其中一项试验指出了IL-6血清水平与主动脉脉波速度的相关性，主动脉脉波速度是动脉硬化的标志，是亚临床动脉粥样硬化的替代指标，但仅适用于男性[100]。最后，炎症标志物Z-score (IL-6是其中的一部分)在T1DM患者中显示出与CVD强烈而独立的关联[108]。

肿瘤坏死因子-α与1型糖尿病的慢性并发症

一些研究T1DM患者血清中TNF-α水平的试验报告称，T1DM患者血清中TNF-α水平高于非糖尿病患者[109,110]，而其他研究人员在这两组中确定了相似的水平[111]。血清TNF-α水平被发现与T1DM患者15年累计蛋白尿发生率相关[112]，而其他研究未发现T1DM患者中无DN和已发展DN患者血清TNF-α水平的差异[104]。与没有这种微血管并发症的T1DM患者相比，发生了DR的T1DM患者血清TNF-α水平更高[106]，而PDR的T1DM患者血清TNF-α水平高于无DR或NPDR的受试者[113]。一些研究者仅在考虑不同程度的视网膜病变时发现了差异[104]。前面提到的一项纳入T1DM和T2DM患者的研究显示，DNP发展的T1DM患者血清中TNF-α水平升高[89]，而其他研究未发现无DNP和发展的T1DM患者血清中TNF-α水平的差异[104]。目前缺乏单独探讨TNF-α与T1DM患者CVD相关的研究，但前面提到的研究证明炎症标志物Z-score (TNF-α也是炎症标志物的一部分)与T1DM患者CVD之间存在独立且强烈的关联[108]。

结论

脂肪细胞因子是脂肪组织分泌的激素，其主要作用是向关键器官发出信号，以维持代谢稳态。它们在T1DM患者中的功能障碍可引起血脂异常，进一步刺激炎症，加速动脉粥样硬化，从而促进T1DM慢性并发症的发生。同时，T1DM慢性并发症中血管损伤的存在可能对脂肪细胞因子产生影响。尽管一些脂肪细胞因子(如脂联素、IL-6和TNF-α)与T1DM慢性并发症之间的联系的本质是相对清楚的，但进一步的研究，特别是关于瘦素和抵抗素与T1DM慢性并发症之间的联系是有必要的。开发能够选择性靶向和调节脂肪细胞因子作用的不同治疗药物，可能对延缓T1DM不同慢性并发症的发生有有益作用。

确认

谨此感谢各位同事的支持和宝贵意见。

作者的贡献

两位作者都分析了文献，撰写并编辑了手稿。

利益冲突和资金来源

作者声明他们没有与此手稿相关的潜在利益冲突，也没有第三方的经济贡献。

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