研究所心血管研究中心(CDR) für Pharmakologie, Charité - Universitätsmedizin，柏林，Hessische Str. 3-4, 10115柏林，德国
DOI: 10.15761 / IMM.1000143
在大多数工业化国家，心代谢和脑血管疾病属于公共卫生问题，而这些疾病在发展中国家也正迅速获得这一可疑的区别。今天，遏制这些障碍的努力似乎不令人满意，因为造成这些障碍的机制尚未完全解决。然而，现在人们普遍认为，高水平脂蛋白(a)在疾病的发展中发挥核心作用。通过揭示上述疾病的核心机制，研究人员得出结论，巨噬细胞分泌型糖蛋白(属于哺乳动物几丁质酶样蛋白家族，被称为人类软骨糖蛋白39(HC-gp39))的生理血清水平失衡和HC-gp39表达上调可能是解释一系列人类疾病发病机制的重要因素。在concord，一些证据积累巩固了HC-gp39在心代谢和脑血管疾病的发病机制中发挥重要作用的概念。此外，与此相适应的是，最近积累的大量证据表明，HC-gp39可能与Liporotein (a)相互作用，协同作用，很可能协同作用，此外还推动了一系列以炎症和组织重塑为特征的人类疾病的发病机制，包括心脏代谢疾病和脑血管疾病。然而，这种交互作用的基础机制目前还处于初级阶段。在这个方向上，仅仅是声音生物学、生物化学，以及心脏和大脑这两个器官的病理生理学的真实本质，毫无疑问对人类生命至关重要，再加上目前没有任何药物可以预防或显著或完全阻止这些疾病的发展，这一事实强调了积极解决这一问题的紧迫性和重要性。
炎症，细胞死亡，免疫，动脉粥样硬化，脂蛋白(a)，人软骨糖蛋白39 (hc-gp39)
人们逐渐认识到脂蛋白(a)在心脏代谢和脑血管疾病的发病机制中与大量巨噬细胞来源的分子有关。这些发现夸大了Hc-gp39水平与心脏代谢紊乱和其他人类疾病过程的严重程度密切相关，再加上人们广泛认识到胰岛素抵抗、血清中Hc-gp39的高水平以及心脏和血管不同结构的代谢和生理反应之间存在不利关系，这些发现为脂蛋白(a)可能与人类软骨糖蛋白39相互作用并协同工作的概念铺平了道路。在心代谢和脑血管病理中对疾病过程自然进程的深刻影响。然而，这个事件背后的机制在很大程度上仍未定义。现在，新发现揭示炎症级联可能与先天免疫代谢相互作用并驱动这一过程。因此，本文的目的就在于扩展这一概念，并简单地讨论这些作用的直接后果。
脑血管病(CCVD)是世界范围内最常见的发病和死亡原因之一，因此是一个重要的公共卫生负担。家族史、高血压、高胆固醇血症、糖尿病和过度吸烟等传统危险因素确实不能解释动脉粥样硬化病变的全部危险。为了改善动脉粥样硬化事件的风险评估，已经发现了大量其他潜在风险因素。从大量文献中收集的直接有力证据表明，血浆脂蛋白水平高(a);Lp (a)(>25 mg/dl)是多种脑血管疾病的强有力的独立危险因素，包括冠心病(CHD)、缺血性卒中、静脉血栓[1-3]。脂蛋白(a)诱导血管炎症、内皮功能障碍和血管钙化的能力被认为是这些疾病之间的共同联系。这种病变中的另一种现象是自噬:自噬是一种可调节的细胞修复和清洁机制，在禁食期间活跃，代表着主要的自我平衡过程，依赖于潜在有害的细胞内结构和或细胞器，特别是线粒体、内质网和脂肪滴的消化[4-7]。
自噬参与广泛的生物过程，包括发育、衰老、退行性疾病、传染病和癌症。缺陷性自噬可能在很大程度上导致细胞死亡。脂蛋白(a)是一种亲水性糖蛋白，是一种改良的LDL样脂蛋白，其中含有kringle的蛋白质称为载脂蛋白(a)与低密度脂蛋白(Koschinky和Marcovina)的载脂蛋白B共价结合。Lp (a)也被确定为氧化磷脂OxPLs的载体;它们具有高炎症性、促血栓形成、刺激内皮细胞的无序激活和抑制一氧化氮的作用。极为重要的是，最近的研究表明，Lp (a)与心血管疾病在基因上有密切联系，非洲人后裔与高血浆水平的Lp (a)的关联比例过高。越来越多的证据表明，Lp (a)与动脉粥样硬化病变的进展密切相关。一组实验表明，含有oxpl的Lp (A)和载脂蛋白(A)在触发导致晚期动脉粥样硬化病变发展的一系列事件中发挥关键作用。在这篇文章中，许多证据表明，低密度脂蛋白(LDL)和磷脂OxPLs的氧化是动脉粥样硬化发展的主要致病因素。高度氧化的低密度脂蛋白(OxLDL)和OxPLs在动脉粥样硬化病变中积聚并激活巨噬细胞和其他血管细胞:这是导致血管壁慢性炎症的核心事件，使动脉粥样硬化斑块非常容易被激活，并导致各种急性心血管事件。
这一事件的一个重要机制归因于含有oxpl的Lp (a)和apo (a)通过氧化应激和TLR-NADPH氧化酶途径等途径触发动脉粥样硬化病变中内质网应激巨噬细胞的细胞死亡(凋亡)。此外，最近积累的证据表明，解除调控的自噬过程与大量的oxldl介导的作用相关，从而表明，调节的线粒体和钙生理在这一设置中发挥重要作用。值得注意的是，新发现表明，一种进化保守的巨噬细胞来源的分泌蛋白，被他们称为人类软骨糖蛋白39(c -gh39)/(或YKL-40)[8,9]和脂蛋白(a)，两者都是内皮功能障碍的重要危险因素和动脉粥样硬化病变发展中的统一因素，可能在毒性的恶性循环中相互作用和放大，导致炎症、过度氧化应激、细胞功能失调最终导致细胞死亡HC-gp39最早被报道为一种在关节炎患者炎症关节中发现的分泌性糖蛋白[10,11]。
然而，相反，目前已知HC-gp39在各种各样的细胞和组织中表达和分泌，而且人们普遍认为HC-gp39几乎与每一种人类疾病都有关。在concord中，在人类动脉粥样硬化斑块中发现了大量的HC-gp39。其血清水平与心血管疾病、死亡率和全因死亡率直接相关;不稳定型心绞痛、左室功能障碍、高血压、肥胖及多种癌症[12,13]。HC-gp39是一种炎症相关蛋白和先天和适应性免疫调节蛋白，是一种th2细胞应答性哺乳动物几丁质酶样蛋白，以及肝素、胶原蛋白和几丁质结合c -凝集素[14]。它与IGF-1和相关蛋白协同工作。它还表现出双期剂量反应:一个明显的激效机制特征(Okom Ofodile, 2004，未发表)。激效可以定义为一种以低剂量刺激和高剂量抑制为特征的剂量-反应关系现象:它在适当设计的研究中经常被观察到，并被广泛推广为独立于化学/物理制剂、生物模型和测量终点:EJ Calabrese和LA Baldwin[15]。
HC-gp39的生物学和临床作用尚未完全明确。然而，新兴的研究为HC-gp39改变如何影响高血压并导致心脑血管病变加重提供了新的理解。高血清水平的HC-gp39，除了诱导VSMC向成骨细胞样细胞分化，引起显著的组织重塑外，还可能诱导基质金属蛋白酶9/和可能的基质金属蛋白酶2的持续不适当上调。这将导致弹性蛋白降解和增强胶原沉积，从而导致血管壁完整性和血管刚度的破坏，(因为弹性蛋白在血管弹性中起主要作用，胶原纤维比弹性蛋白硬1000多倍):所有这些可能与高血压特别相关。
过量的HC-gp39可能导致延长ERK/ 1和2(细胞外调节激酶1和2)通路的不适当激活，导致谷氨酸和缺血诱导的神经元培养和大脑氧化应激。与此几乎直接相关的是:由于脑源性神经营养因子对心脏和大脑等器官非常重要，血清中过高的hcc -gp39水平会导致基质金属蛋白酶的表达和/或产生紊乱，进而可能会严重损害脑源性神经营养因子的合成和活性:这一事件可能会显著降低胰岛素敏感性和心血管健康，表明HC-gp39活性、食物摄入、能量消耗和/或代谢之间存在联系。此外，最近的假设表明，HC-gp39可能通过5 - 6种机制发挥其生物学作用，其影响和调节细胞死亡机制的能力，并诱导血管生成过程的上调，以及可能的维持血管生成可能是这些机制的主要组成部分。在此背景下，HC-gp39可能调节自噬机制(Okom Ofodile, 2010，摘要。AJPP)应与人类生物学，包括线粒体生理学的重大影响相关。这与退行性疾病尤其相关，在这些疾病中，炎症和氧化应激会随着时间的推移而发生，而线粒体和自噬通路的功能障碍也起着作用。这种情况下的另一个重要事件可能是胞浆增生过程。
胞浆增生是一种重要的细胞死亡机制，在血管生理学中起着至关重要的作用。因此，动脉粥样硬化病变发展的中心事件是动脉壁巨噬细胞向脂质泡沫细胞的转化，而且，由于内质网介导的凋亡巨噬细胞的有效清除可能会改变动脉粥样硬化血栓性血管疾病易感性的发展，因此，毫无疑问，血清中HC-gp39的高水平导致自噬过程的扰动可能会导致effercytosis的缺陷:可能显著加剧晚期动脉粥样硬化病理，并带来灾难性后果的事件。(16、17)。此外，高水平的ROS作为线粒体生理紊乱的直接后果，可导致心肌收缩性降低和细胞膜脂质过氧化，导致心肌细胞结构损伤，最终导致动脉粥样硬化斑块的不稳定。在此基础上，血清中过高的HC-gp39水平会导致包括自噬过程在内的细胞死亡机制的调节，在一个复杂的事件链中，会导致desmin结构的扰动，导致有害的细胞功能障碍，最终导致心脏性猝死[18]。
此外，HC-gp39可能与成纤维细胞生长因子23相互作用，进而影响Klotho蛋白的活性，导致衰老过程的调节——特别是通过异常的组织重塑，其中复杂的相互作用以及tgf - β 1和血管紧张素II的活性可能在这种情况下发挥作用。这些，在一连串的事件中，并在一起，可能与心血管健康和脑血管病理学有着巨大的相关性。根据目前的数据，这一观点可能指出HC-gp39在人类衰老的复杂机制中扮演了一个角色。(Okom Ofodile，假说:2015，已提交)。
基于以上考虑，特别是与自噬过程相关，如囊胞性纤维化和炎症性肠病中血清HC-gp39水平与疾病正常进展过程和疾病活动严重程度的严格相关性，可能反映了HC-gp39与自噬过程的相互作用，因为大量文献显示，被反复报道在这些疾病状态中尤其上调。值得注意的是，据我们所知，这是第一次严肃的尝试，坚定地支持脂蛋白(a)和HC-gp39之间复杂的相互作用:协同作用，此外，在驱动心脏代谢和脑血管病变方面发挥作用。这些考虑提出了一种可能性，即旨在控制与高血清水平HC-gp39相关的破坏的措施，可能同样有效地解决由高血清水平脂蛋白(a)介导的动脉粥样硬化病变的发展和解决的有害影响。
在这种情况下，HC-gp39的双重作用表现为双相剂量反应:低剂量对细胞有保护作用，高剂量对细胞有伤害作用，这是这种糖蛋白最迷人的特征之一，如果我们打算利用HC-gp39进行治疗，就需要了解这一点。此外，HC-gp39的多样性及其几乎无处不在的表达要求对其在健康和疾病状态中的作用进行更严格的研究，更重要的是，对其作为免疫药物的潜力进行谨慎的评估。在这一连续过程中，几项研究已经证明了脂质单采法能够显著抑制与脂蛋白(a)量过高相关的毁灭性健康负担:它可能抑制多种炎症成分，包括补体片段、促炎细胞因子的产生和白细胞粘附。所有这些都对心脏和大脑非常有益。因此，建议采用人源化抗HC-gp39抗体、补体抑制剂、内质网应激抑制剂、自噬增强剂、基质金属蛋白酶9/2抑制剂、tlr9抑制剂(以抵消线粒体DNA逃逸可能造成的破坏)和适当的脂质单采等联合治疗。鉴于目前还没有任何单一的治疗方案能够显著抑制高血清脂蛋白(a)水平带来的直接破坏，以及脂质单采法所特有的良好副作用，脂质单采法可能被认为是与脂蛋白(a)产生紊乱相关的慢性心血管疾病患者的主要治疗方法。除了上述措施，轻微的体育活动，偶尔间歇性禁食，并随之实施的热量限制措施将是非常有益的。
此外，考虑到热休克反应广泛的细胞保护特性，例如，现在人们对发现和开发能够诱导热休克反应的药物有浓厚的兴趣。这可能会打开医学的新视角，因为诱导这种防御机制的分子似乎是新的细胞保护策略的可能候选人。由于线粒体功能障碍在钙驱动的兴奋性毒性和炎症水平上参与了各种心脏代谢和神经退行性疾病的发病机制，并伴随病理生理后果，并且在这种情况下，自由基诱导的损伤可能是钙诱导损伤的主要成分，以及巨噬细胞介导的炎症，早期和适当的给予各种抗氧化剂可能是非常有益的。在这方面，可能有必要采取额外措施。特别是，通过营养抗氧化剂、药理化合物或基因转导来操纵内源性细胞防御机制，如热休克反应，可能代表了一种创新的方法，以治疗干预疾病为特征的脂质代谢紊乱、炎症反应失调(导致慢性炎症)、过度组织重塑和缺陷自噬，如心脏代谢紊乱。一般来说是脑血管疾病和神经退行性疾病。
热量限制是延缓衰老过程最有力、最有效的措施[19-22]。饮食热量限制(DR)也被称为热量限制(CR)是指将饮食摄入量减少到低于随心所欲(AL)喂养的动物所吃的水平，但没有任何明显的营养不良。现在已经确定，大量营养素的减少可以影响疾病[23,24]。据报道，热量限制可以通过降低正常条件下复合物I ROS生成的程度来减少大鼠心脏线粒体中ROS的产生。值得注意的是，一个非常重要的发现是，饮食热量限制是唯一的干预，减缓衰老过程，扭转衰老的影响蛋白质过程，主要通过自噬过程。以上的观点表明，HC-gp39可能代表一个节点，通过热休克蛋白连接人类紊乱(疾病):卡路里限制;自噬及其对人体健康的刺激作用。我们称之为“ONIT-AXIS”。这反过来又意味着，同时也保证我们提出HC-gp39可能位于十字路口(和/或与网络密切互动)，控制细胞增殖或退化的决定。“Onit-Axis”的出现可能可以通过这样的考虑得到证明:因为控制HC-gp39活性的途径在很大程度上与介导热量限制的生物效应的途径重叠; namely insulin -like growth factor-1 (IGF-1),/insulin signaling pathway, the sirtuin pathway, the adenosin-monophosphate (AMP) activated protein kinase (AMPK) pathway-and a pathway very closely related to, but, not totally identical, with the mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway, thereby pointing to a link for HC-gp39, connecting diet, obesity and aging to inflammation, diabetes and related traits, and a range of other human disorders. This further suggests that the activity of HC-gp39 may be involved in the genesis and consequently, also, in the clinical outcome in almost all human disorders largely characterized by inflammation, exaggerated tissue remodeling, and defective autophagy. (Okom Ofodile, 2015). In this line, and, in commensurate to this, and, because of the central role HC-gp39 plays in the context of NF-kappa B and PI(3)/AK T activation and innate immunity, Humans carrying HC-gp39 gene variation may be prone to microbial infections, autoimmune disorders and a range of other disorders characterized by deregulated inflammatory responses, and endothelial dysfunction.
继续研究HC-gp39的生物学效应的基础机制至关重要，我们需要利用技术进步和开发更好的动物模型来验证已建立和新发现的与人类软骨糖蛋白39 (HC-gp39)活性相关的途径。因此，那些发现HC-gp39的科学家和临床医生，以及那些随后毕生致力于阐明和定位HC-gp39生化效应性质的人，将这些效应以fda批准的药物的形式成功转化到临床将是一个最高的成就。综合而言，更全面地理解控制HC-gp39相互作用的网络(一方面是控制HC-gp39与自噬信号和炎症反应相互作用的分子事件)和脂蛋白(a)在心脏代谢和脑血管病理的发展和解决中的作用，可能会在这一领域的研究打开一个新的维度，可能与新的治疗有着深刻的相关性。
没有一个
这项研究得到了德国柏林Charite' Universitätsmedizin的部分支持。
音)山口
埃默里大学医学院
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收稿日期:2015年5月11日
录用日期:2015年5月29日
发布日期:2015年6月04日
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OFODILE ONFC (2015) lipopitin (a)，一个罪魁祸首:高血压、缺血性中风的病理生物学相关性和新的治疗靶点的意义，一个新的谜。Integr Mol Med 2: DOI: 10.15761/ im .1000143
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