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摘要

神经囊尾蚴病(NCC)是青年新发癫痫发作的最常见原因之一，是发展中国家中枢神经系统最重要的感染性病因之一，可导致癫痫、痴呆和脑积水等长期后遗症。目的评价神经囊尾蚴病(NCC)的临床病例、相关入病症状、流行病学史、诊断方法、影像学、血清和脑脊液中酶联免疫吸附试验(ELISA)抗原名称及感染引起的长期后遗症。自1989年至2012年，在医院管理的机构以相同的协议登记了1744例描述性、按时间顺序排列的NCC病例，包括临床纳入标准、影像学、流行病学和实验室;用抗蠕虫药、皮质类固醇和抗惊厥药进行药物治疗;治疗后3个月、6个月、12个月进行脑电图图像监测和控制。男性总分布58.7%，40岁前诊断病例占75.3%，男性平均年龄29.08岁，女性25.96岁。进入性症状:癫痫(91.68%)、头痛(4.58%)和局灶性缺陷体征(1.83%)。癫痫类型:局灶性继发全身性(45.60%)和强直-阵挛全身性。血清(61.46%)和脑脊液(36.41%)检测呈阳性(p=0.047)， 74.13%的病例TAC呈阳性。MRI异常25.86%，脑电图异常45.9%。定位:脑壳内多发性:40.99%，额叶26.20%，顶叶21.27%。病变类型:34.74%为囊泡伴头节，19.5%为结肠样。 6.76% calcified cyst and 21.27% mixed forms. Four or more lesions were associated with Intraparenchimatous multiple. 20.6% acquired recurrent crisis (epilepsy) (p<05). In our setting, the NCC in developing countriesis a major cause of epilepsy patients within working age and even in infancy; it continues to be an endemic problem of regional health therefore the direct costs are not only from medical and surgical management, but the consequences have alsoa negative socio-economic impact. Early diagnosis and treatment limit the appearance of complications and late sequelae such as symptomatic epilepsy. The burden of epilepsy for families is very important.

关键字

神经囊尾蚴病，癫痫，寄生虫，ELISA，抗蠕虫药

介绍

神经囊尾蚴病(NCC)或猪带绦虫幼虫期是由一种主要被称为绦虫的寄生虫引起的寄生虫病，它的无性幼虫侵害人类的中枢神经系统。其传播的主要宿主是作为中间宿主的猪。最终的宿主是人类，通过食用未煮熟的猪肉、受污染的水和食物，甚至自身感染和卫生不良(粪-口传播)[1,2]。

NCC是社区内20岁以下年轻人发生新发癫痫和发达国家晚发癫痫的最常见原因，由于迁移现象，目前在美国和欧洲增加了该病的患病率。在流行地区，它影响到25%的人口，并导致全世界每年约5万人死亡[3-6]。

NCC有一个不同的临床过程，从无症状感染(寄生虫在没有治疗的情况下死亡)到不同的临床阶段，这取决于3个因素:感染的形状、位置和程度。癫痫是最主要的症状，高达90%的患者因囊肿变性及其病灶周围炎症反应而发生，同时伴有头痛、头晕和局灶性缺陷等症状[7-9]。

初期表现为无炎症反应的活囊肿，受血脑屏障(BBB)保护，并能在4 - 5年内逃避免疫反应。在某些情况下，细胞免疫反应破坏囊肿，使其内容物更致密，直到塌陷和分解导致钙化。其他一些位于蛛网膜下腔(27-56%)或心室系统(15-20%)，这些形式与较高的发病率和死亡率相关[10-13]。

幼虫寄生虫是囊泡期充满液体的囊肿内的一个边缘小结节，其密度与脑脊液（CSF）中的密度相似。在胶体阶段，囊肿开始退化，导致水肿和影像学检查中的对比增强。结节阶段显示一些可收缩和矿化的病变，降低了炎症反应的强度。最后一个阶段是钙化，寄生虫死亡，CT上出现高密度d MRI上的低信号[14-16]。

并非所有的NCC都不可避免地是致痫性的，有些病例对残留抗原有偶发性的宿主炎症反应，即使在钙化阶段，受体也会间歇性地识别残余抗原。在Lázaro LF的一篇评论中et al .,NCC不参与致痫过程，而是内侧颞叶癫痫患者的偶然发现，在切除手术后癫痫完全停止[14]。

对于脑部、脑干、脑室和脊柱底部有寄生虫的患者，MRI已被证明比CT扫描更有效，但在CT更敏感的钙化囊肿检测方面存在局限性[13,17]。目前用于NCC免疫学诊断的方法是ELISA(酶联免疫吸附法)和western blot检测血清和脑脊液[9-18]。

NCC的治疗仍有争议，应根据寄生虫的解剖位置、分期、囊肿大小和数量、炎症程度以及相关症状的严重程度进行个体化治疗。阿苯达唑型抗蠕虫药15 mg/kg/d，连续用药7-15天;吡喹酮50 mg/kg/d，连续用药15天。然而，高单位单剂量吡喹酮(100 mg/kg)耐受性良好，可增加粘连并降低治疗成本[20-22]。

如果药物治疗失败或临床和影像学恶化，有必要尝试一种新的药物治疗与另一种药物。如果内科治疗最终失败，NCC需要神经外科治疗，如开颅和/或内窥镜下脑室或蛛网膜下腔囊肿切除术。此外，由于脑积水和立体定向导向切除严重的病例或由于存在位于运动区囊肿，可以进行脑室-腹膜造口术(VP)。NCC的复发被描述在高达56%的病例中，同样癫痫发作的复发与持续的活跃脑损伤有关[23-24]。

本研究的目的是评估一系列1744例NCC临床病例，通过监测和跟踪哥伦比亚癫痫和神经系统疾病基金会中心(FIRE) 1989年至2012年实施的医院管理方案。

患者与方法

从1989年1月至2012年2月，收集了哥伦比亚癫痫和神经系统疾病基金会中心(FIRE)登记的确诊为NCC的1744例患者的数据。

脑囊虫病的机构治疗方案包括:

• 对所有在门诊有临床、流行病学和影像学证据的脑囊虫病患者住院3天。
• 实施腰椎穿刺(脑脊液细胞化学和ELISA)和血液样本(1910年的血清酶联免疫吸附试验和细胞化学)。
• 住院期间单纯ct扫描和对比ct扫描以及后期ct扫描和MRI的研究。
• 在有活动性症状损害证据的第一次惊厥发作时单药治疗第一代抗癫痫药物(aed)(首选卡马西平)。
• 采用地塞米松，每日静脉注射4mg，连续3天。
• 对于活动性病变，15 - 30天内开始使用阿苯达唑15 mg/kg/天。现在8天。
• 适当暂停AED时进行成像和脑电图监测和控制(3个月后通过ct扫描进行医疗控制)。在癫痫发作至少5年(两次或两次以上)之前，AED不能停止。只有一次发作史，可根据脑电图在2年内停止)。

根据影像学图像对病变进行分类:

• 囊性病变无水肿(水疱期)。
• 活性囊性病变，高摄取对比，水肿(胶质相)。
• 结节性病变。
• 钙化病变。

研究采用西门子高分辨率ct扫描和0.5特斯拉和1.5特斯拉核磁共振进行。16通道(Voyayeur品牌)和32通道(Nicolet Viasys设备)的脑电图记录采集时间为25分钟，根据国际协议进行激活演习。在药物治疗开始和随访期间均进行影像学对照，病灶的消失被视为NCC恢复的标准。ELISA抗体抗囊尾蚴研究(血清和脑脊液)只是在机构实验室开始进行的，从1989年开始由哥伦比亚国家卫生研究所实验室制备的底物抗原制成。该方法最初的敏感性和特异性并不是很令人信服。意象是我们的金本位。

根据Del Brutto标准(2001)[17]神经囊尾蚴病患者的临床、影像学、免疫学和流行病学资料进行分类。这包括四个层次的类别:

1. 绝对:脑或脊髓活检的组织学显示寄生虫，ct扫描或MRI显示有头节的囊性病变，直接显示视网膜下眼底的寄生虫。
2. 市长:影像学“Western Blot”显示囊尾蚴抗体阳性的NCC高度提示性病变，吡喹酮和阿苯达唑治疗后囊性病变消退或小病变自发消退。
3. 未成年人:NCC病灶与神经影像学相符，临床表现提示，CSF ELISA检测抗囊尾蚴抗原或抗体阳性或中枢神经系统外囊尾蚴病。
4. 流行病学:来自家庭接触带绦虫感染、流行地区个人或有频繁旅行史的人的证据。

对这些标准的解释允许两个程度的诊断确定性:

1.有绝对标准的患者或有两项主要标准加一项次要标准和一项流行病学标准的患者的最终诊断。

2.具有一个主要标准加上两个次要标准的患者（具有一个主要标准、一个次要标准和一个流行病学标准）以及具有三个次要标准加一个流行病学标准的患者的可能诊断。

统计分析

我们对1989年1月至2012年2月的1744例NCC记录病例进行了处理、制表和分析。进行描述性研究的频率分析、平均数比较、列联表、正态近似自变量的相关性和卡方检验。采用SPSS v17.0 Inc.， Chicago for Windows统计软件建立Alpha误差概率P<0.05，置信区间为95%。

道德的考虑

该研究获得了机构伦理委员会的批准，被认为是一项低风险的描述性研究。根据哥伦比亚共和国社会保障部1993年第8430号决议和道德规范(《赫尔辛基宣言》、协调良好临床实践国际会议和ICH/GCP)，遵循了人体科学研究方面的国家规章和技术标准。

结果

1744例病例中，男性占58.7%，女性占41.3%。发病年龄平均为28.6±17.05，范围为(2-89)，而84.9%的病例发生在45岁以下(IC95: 82.2 - 87.2)。55.9%的病例出现在15-44岁年龄组(p=0.041)(表1)。

(N = 1744)
男性	1025例(58.7%)
女	719例(41.3%)
入职年龄	28.6±17.05 [1-89]
入口原子
癫痫危机	1599例(91.68%)
具有二次泛化的焦点	729例(45.6%)
GTC	518例(32.4%)
焦	313 (19.6%)
主音	23 (1.4%)
其它	16 (1%)
头疼	80例(4.58%)
焦赤字	32 (1.83%)
其他人	31 (1.77%)
IntracranealHipertension
积极的画像	2 (0.11%)
图中显示	1293 (74.13%)
核磁共振成像	451例(25.86%)
影像学病灶数量
单一的损伤	1025例(58.77%)
多个病变	719例(41.22%)
西斯蒂塞科期
水泡与头节	606例(34.74%)
Coloidal	334例(19.15%)
细粒度的	315例(18.06%)
钙化	118 (6.76%)
混合	371例(21.27%)
Parasit活动
活性	1298例(74.36%)
过渡	326例(18.69%)
Inactiv-Reactiv	120例(6.88%)
Localizacion de病变
多个焦点	715例(40.99%)
Intraparenchymal
额	457例(26.20%)
顶叶	382例(21.90%)
时间	174例(9.97%)
Extraparenchymal	16 (0.91%)

表1:描述性分析:评估1989-2012年临床诊断为NCC的患者的临床特征和人口统计资料(1744)

报告病例中(74.2%)来自Bolívar省，其次是苏克雷省(8.74%)、科尔多瓦省(6.28%)、Atlántico省(4.1%)、塞萨尔省(3.14%)、马格达莱纳省(2.16%)、瓜吉拉省(0.9%)和安蒂奥基亚省(0.4%)。在这些案例中(59.4%)来自边缘的农村地区，而(40.5%)来自哥伦比亚加勒比海岸各省份的城市中心(表2)。

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Procedencia
农村	59.40%
城市	40.60%
地理分布（省）
玻利瓦尔	74.20%
Sucre	8.70%
科尔多瓦	6.30%
全球霸主	4.00%
塞萨尔	3.10%
马格达莱纳	2.20%
希拉	0.90%
安蒂奥基亚	0.40%

表2:先例和地理分布（神经科医院火灾）

癫痫是本病的主要症状(91.68%)，其次为头痛(4.58%)、神经局灶性功能障碍(1.83%)和颅内高压(1.77%)。

癫痫的分类

• 局灶性二级泛化(45.60%)
• 强直-阵挛发作(32.40%)
• 焦癫痫发作(19.60%)
• 主音癫痫发作(1.40%)

影像学表现

74.13%的患者经ct诊断，25.86%的患者经MRI阳性诊断。(p = 0.045)。NCC单发病变占58.77%，多发病变占41.22%。随着年龄的增加，病变数量没有显著变化(p=0.07)。34.74%的影像表现为头节囊泡囊肿，19.15%为胶体囊肿，18.06%为颗粒期囊肿，6.76%为钙化囊肿，21.27%为混合型囊肿(表1)。

寄生虫活动

囊虫大部分处于活动期(74.36%)，其次为过渡期(18.69%)和无活性-反应期(6.88%)，(p=0.046)(表1)。

抗囊虫抗体ELISA试剂盒

血清阳性率为61.46%，脑脊液阳性率为36.41% (p=0.047)。ELISA结果与活动性-非活动性疾病分期无相关性(p=0.57, RR=1.0, 95% CI 0.97-1.03)。

病灶位置

NCC的多个病灶集中在不同的大脑区域占据了总数的(40.99%)证明样品的成像,紧随其后的是(26.20%)在额叶,顶叶和颞叶(9.97%)(21.90%),而脑室、subarachnoidal和颅后窝地区占据总样本的不足(1%)(p = 0.042)。4个或更多的病变数量可能与较差的预后相关(RR 1.06, 95% CI 1.0-1.2, p<0.05);然而，病变数量与ELISA结果无关(表1)。

脑电图仪的研究

45.9%的患者阵发性脑电图显示电活动模式，54.1%的病例追踪正常。各年龄组脑电图分析结果相似，但1 ~ 14岁组脑电图分布差异显著，阳性结果较多(p<0.05)。脑电图结果与活动性病变的数量无关。

治疗方案和结果

在所有病例中，(92.88%)接受了至少一次杀虫治疗(阿苯达唑或吡喹酮+地塞米松)，(2.86%)未接受抗蠕虫治疗，(4.24%)接受了其他治疗(手术切除和/或脑室-腹腔分流)。33.1%的患者诊断为绝对在他们的生活中有过带绦虫病的历史。其中(8.1%)个人有癫痫发作史。然而，这些病例中绝大多数(61.2%)被诊断为主要并且在入院前无任何个人或家族NCC或癫痫病史(表1)。

平均而言，78.6%的病例报告在1年内进行了影像学检查^圣入学后一年，20%后1^圣年。60.9%的患者在第一个月内参加了相应的门诊控制^圣32.9%报告无门诊随访。20.06%的病例有NCC引起的癫痫后遗症(p=0.045)(表1)。

讨论

NCC是一种与寄生虫传播有关的疾病，在健康状况不佳的社区，人类是唯一可能的宿主，负责寄生虫虫卵的传播[25]。这项研究的结果可以推断出哥伦比亚的其他人口和其他流行国家，在这些国家NCC被认为高度流行，成为一个公共卫生问题。对哥伦比亚人口中神经囊尾蚴病的大致流行率和发病率仍然一无所知。虽然在该国其他地区有一些研究，但它们是根据描述抗原血清流行率的微生物方法进行评估的，没有考虑到Del Brutto提出的诊断标准的效用et al。［17］．这些研究仅限于报告一个人与抗原寄生虫的接触水平。但它不一定与临床诊断或成像和治疗标准相关。它不能通过测量和临床观察来标准化:例如，一项机构协议加上寄生虫的频繁并发症和后遗症，如癫痫[17]。据哥伦比亚国家卫生研究所称，从寄生虫学[25]实验室进行的研究中发现的数据来看，阳性血清流行率的数字一般在0.53至40.19%之间。在我们的病例系列中，包括了来自加勒比地区特别是Bolívar省的患者。这是一个NCC高度流行的地区，在那里，养猪场发展非常简陋，没有适当的卫生卫生控制条件。(没有卫生设施如饮用水和服务水)。总样本中血清阳性率为61.46%[17,25]。

NCC是一种与迁徙现象有关的疾病;在美国，德克萨斯州最近很少有病例报告，在一项对111名患有脑囊虫病的西班牙裔移民人口[26]的综述中。从拉丁美洲移民到美国的绝大多数是年轻人，因此这是最受影响的年龄组，在生产年龄发病率更高，这与[27]系列的结果相似。

丘韦et al。马德里市报告了20例NCC病例，均归因于人类迁移[28]。百合花纹的et al。表明近年来，尽管墨西哥实施了政府战略和卫生政策，但NCC的频率并没有明显变化;NCC仍在继续与农村地区猪囊虫病的高流行作斗争。75%的病例在45岁前确诊，平均年龄为28.6±17.05(男性29.08，女性25.96)。性别分布为男性58.7%，女性41.3%，与大多数文献报道相似;然而Montano等发现该疾病在女性中患病率较高，可能与其他流行病学因素[9]有关。

NCC是美国西班牙裔社区20岁以下年轻人“新发”癫痫的最常见原因[27]。在我们的研究中，癫痫发作的平均年龄在20 - 40岁之间，其中45.6%为局灶性癫痫伴继发性全身性癫痫，其次为32.4%的强直性阵挛性全身性癫痫，与Ramos的书面报告相比et al。[16]。一些患者在整个疾病过程中只有1或2次癫痫发作，而另一些患者可能出现反复发作，后来成为症状性癫痫的长期后遗症;在我们的研究中，57%的研究对象有复发性癫痫发作，有证据表明NCC引起的多发性脑损伤(p=0.047)。根据Del Brutto提出的标准et al。33.1%的病例符合绝对标准，61%符合主要标准[17]。8.1%的人报告了反复发作的病史，但没有经过临床专家/神经学家的研究，这就产生了一个大问题:之前发生了什么，是感染本身，还是癫痫与脑囊虫病[30]的发作偶然相关。

库马尔et al。在CSF中描述了69%的敏感性和71%的特异性，而在Western Blot中，它具有98%的敏感性和100%的特异性，可以替代ELISA技术用于囊虫病[6]。然而，在我们的研究中，我们没有获得足够的数据进行比较;这可能是由于血清或脑脊液酶联免疫吸附试验作为一种常规程序在我们的环境中广泛有用，因为它对医疗保健系统的成本较低。加西亚等．报告ct扫描的敏感性为95%，MRI[4]的敏感性更低。与文献报道的类似结果相比，74.13%的患者通过ct扫描确诊，因为ct扫描更容易获取，成本更低，25.86%通过MRI确诊(p=0.045)。

估计蛛网膜下腔囊肿的患病率为27 - 56%，脑室囊肿的患病率为15 - 20%，与[31]相关的发病率和死亡率较高。与我们的研究我们发现只有发病率很低的脑室和subarachnoidal囊肿(0.91%),可与特殊序列的有限访问和使用在核磁共振成像研究中,或者我们可以说,在我们地区有不常见的extraparenchymal NCC的结果,“拉丁美洲的异质性理论”，其他作者支持。

钙化囊肿假说及其在癫痫发生中的主要作用有四个层次的重要证据支持:

1. 癫痫或癫痫患者中典型钙化的高患病率。
2. 地方性人群与癫痫发作与相关钙化比例的增加呈正相关。
3. 由于孤立性钙化肉芽肿导致的持续性癫痫活动的高风险可能与头节抗原呈递间歇性相关的水肿和水肿有关
4. [32]钙的细胞毒性作用。据Nash报道，在地方性人群的随机研究中，钙化率在9%到18%之间，而在选定的研究中，钙化率高达83%et al。这项研究显示，在常规研究(简单对比TAC)中，6.76%的孤立脑钙化和21.27%的相关形式(多种形式)的影像学发现。

一些作者已经证明，26-55%的病例[12,32]的脑电图（EEG）活动与大脑NCC囊肿定位之间存在相关性。然而，发作间期EEG活动中出现的癫痫类型与囊肿的大脑位置之间的相关性不高（54.1%）在我们的报告中。在所有研究受试者中，92.88%作为方案的一部分接受了与皮质类固醇相关的剖宫产治疗，其中47.8%接受了15天以上的治疗，35.8%接受了15天以下的治疗。治疗方案的这种变化是由于活动性囊虫病的复发和治疗的有效性或放弃；但治疗方案的持续时间仍然是一个有争议的话题，即使考虑到单一治疗方案以确保治疗依从性[21,22]。

在Carpio的一项研究中et al。40.3%的受试者，包括治疗后癫痫复发者，显示复发率分别为6个月时22%、12个月时32%、24个月时39%和48个月时49%。然而，用驱虫剂(阿苯达唑)治疗对复发没有影响。56%的病例与持续性囊肿有关，第二次发作后再次发作的风险是68%，随访6年[30]。由于NCC，第一次急性症状发作后癫痫复发的百分比很高，但这似乎与CT扫描所见的活跃脑损伤的持久性有关。基于寄生虫病灶的影像学消失，目前使用的抗寄生虫药物仅对三分之一的实质内活性囊肿有效。

尽管在严格的纳入参数下建立了治疗，在相同的方案下进行了标准化的诊断和监测，但在我们的系列研究中，20.06%的患者发生了反复发作和长期癫痫的后果;影响地方和区域一级的癫痫发病率。

结论

40岁以下成年人癫痫发作的提示症状应根据严格的方案进行评估，通过影像学和实验室研究，寻找与脑囊虫感染相关的症状性癫痫的可能病因。

NCC是我国最常见的中枢神经系统寄生虫感染，加勒比地区被认为是脑囊虫病的高发地区。这项研究迫使我们思考政府控制寄生虫感染的措施，寄生虫感染总体上影响社会经济指标，增加了与症状性癫痫相关的发病率和死亡率(20.06%)。哥伦比亚的癫痫病患病率约为20‰，是NCC的第二大原因(首先是新生儿缺氧)[34-39]。

知识产权

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