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小剂量药物介绍

近年来，分子生物学和生理病理学领域的研究突出了信号分子(激素、神经肽、细胞因子和生长因子)在生理和病理过程中的关键作用，这与身体生物学功能的新统一视野、心理-神经-内分泌-免疫学(PNEI)的指导原则相一致[1-6]。

PNEI的愿景集中在心理神经内分泌系统和免疫系统之间的双向交叉对话的作用，由复杂的信号分子网络管理，这些信号分子是所有细胞反应的稳态调节所必需的生物信息的载体。由于特定信号分子之间的不平衡而改变的串音被证明是炎症、过敏性和自身免疫性疾病发病的基础[7-9]。

保持和/或恢复PNEI轴的稳态平衡是低剂量药物(LDM)的预期目标，它建议使用生物分子来恢复起始生理条件(稳态)。

LDM代表了一种创新的医学方法，它集成了分子生物学、PNEI和超低剂量研究领域的最新知识。

LDM的治疗方法是基于信使分子口服为了:

• •增强一种病理性下调的细胞通路，其作用的细胞因子、激素、神经肽或生长因子与信号改变有生理上的联系。
• •re-equilibrate一种基于“对立”分子原理的生物效应。

科学文献报道，口服细胞因子可有效调节免疫反应[10-12]，但存在生物利用度低的临界点[13]:使用适当的给药系统可避免这一陷阱。低剂量活性分子的使用每个操作系统在LDM中(在10⁹(纳克)和10-^-15年- (femtograms))是通过应用SKA(顺序动力学激活)技术实现的，SKA技术是一种创新的药物输送系统，允许这些超低浓度在基础实验分析和临床治疗中有效，甚至低于实际考虑的最小有效剂量。

科学研究已经验证了LDM的原理:自2009年以来，越来越多的科学出版物[14-18]扩展了关于LDM有效性和安全性的现有数据。收集的数据显示低剂量SKA细胞因子治疗对Th1/Th2/Th17开关调节的有效性。

皮肤病学中的LDM:一种创新的治疗方法

皮肤防御系统主要由三个层次组成:皮肤屏障、先天免疫和获得性免疫[19,20]。每一层都有一个特定的作用，以保护身体免受外部和内部的炎症触发和感染因子。某一特定层的疾病会影响到其他层，皮肤免疫稳态的丧失有助于炎症性皮肤病的发病。

许多具有重要炎症成分的皮肤病的特点是存在免疫平衡的转变，这主要反映在Th1和Th2淋巴细胞亚群表达的细胞因子之间的不平衡。Th1/Th2范式基于Th1细胞因子过度生产与器官特异性自身免疫性疾病严格相关的证据;牛皮癣、白癜风和斑秃等皮肤病完全属于这种病理性免疫计划。

自70年代以来，[21]抗细胞因子治疗被研究用于自身免疫性疾病的治疗，主要针对典型的Th1细胞因子IFNs、IL-1和TNF- α，而相反的白介素和抗体的使用被用于秃发、银屑病和特应性皮炎[22-24]。

细胞因子和其他信号分子的使用常常与全身给药(通常是静脉注射和皮下注射)的需要相冲突，这些药物除了药理作用外，还表现出广泛的剂量依赖性副作用[25-27]。

神经肽现在可以使用低剂量的信号分子(在象形图和飞图的范围内)，其治疗效果与高浓度引起的效果相当，但没有相关的副作用。

由Roberti ML等人进行的多中心双盲安慰剂对照临床研究强调了使用特定低剂量SKA细胞因子(IL-4;il - 10;IL-11，浓度为10 fg/ml的GUNA s.p.a.米兰，意大利)用于治疗寻常型银屑病。

低剂量细胞因子治疗的疗效分别从银屑病病变状况的改善和生活质量的评估两方面进行评估，分别使用评分量表PASI(银屑病面积严重程度指数)和DLQI(皮肤病生活质量指数)来评估病变的程度和确定生活质量。作者确定了被测细胞因子对银屑病活性的几个关键点:低剂量SKA细胞因子给药有效、安全，具有长期作用。

这一特征可能对其他慢性疾病的治疗至关重要，如白癜风，一种自身免疫性皮肤疾病，其特征是由于皮肤黑色素细胞的丢失而导致皮肤脱色。在白癜风中，观察到皮肤病变水平的细胞因子表达不平衡，可能是由于Th1/Th17的流行(IL-1和IL-17水平高)和Tregs/ th2驱动反应的减少(IL-4水平低)导致的免疫系统的转移，TNF- α在氧化应激介导的针对黑色素细胞和角质形成细胞的细胞毒性中也具有关键作用[28,29]。黑色素细胞的丢失在白癜风脱色中起着核心作用。黑素细胞死亡率的增加是由于这些细胞和角质形成细胞之间的交叉对话中断。

氧化应激(游离氧自由基)和其他炎症触发因子如TNF- α诱导角质形成细胞凋亡，从而减少角质形成细胞释放因子SCF(干细胞因子)、ETs(内皮素)以及最重要的bFGF(基本成纤维细胞生长因子)的产生，从而对黑素细胞的活力产生负面影响。在炎症现象的起点，用特异性的低剂量SKA细胞因子(IL-10、Anti-IL-1和IL-4)对抗促炎细胞因子，同时通过SKA低剂量b-FGF上调跨膜受体刺激黑色素细胞产生黑色素，这是LDM治疗白癜风的新方法。

结论

Th1/Th2/ th17介导的细胞反应之间的免疫失衡是许多皮肤疾病病因学的关键点，改变细胞因子谱的管理可能是一种重要的治疗方法。

遗憾的是，如果高剂量的重组细胞因子、抗体和其他信号分子的干预对治疗疾病的某些免疫方面有效，另一方面，这种方法受到不可避免的剂量依赖和时间依赖副作用的影响;考虑到自身免疫性和炎症性皮肤病通常是慢性的，这些缺陷尤其重要。

由于含有低剂量ska激活细胞因子的药物的可用性，基于微调免疫再平衡干预的治疗策略的发展有了新的机会。LDM领域的临床前研究数据，LDM方法治疗寻常型银屑病的有效性和安全性的科学证据，以及基于低剂量SKA细胞因子治疗白癜风的良好治疗假设，使我们推测，LDM治疗方法代表了开发创新免疫治疗以Th1/Th2/Th17免疫失衡为特征的皮肤病的独特机会。

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