摘要
巨噬细胞是免疫系统的双刃剑,在表型和功能上具有可塑性,能够促进和消除已形成的肿瘤。在免疫抑制肿瘤微环境的影响下,肿瘤浸润的iNOS+和CD11b+ M-1调节巨噬细胞极化为em -1和Arginase+ iNOS- (M-2)的肿瘤相关巨噬细胞(TAM),并对各种肿瘤趋同。各种肿瘤中TAM密度的增加与不良预后相关,这是由于它们影响血管生成和组织重建,通过TAM支持肿瘤发生和转移。除此之外,TAMs还通过诱导内皮细胞失能来维持肿瘤微环境,这实际上是大多数癌症定向免疫/化疗的物理屏障。因此,TAM功能恢复到M-1表型对于有效免疫治疗已建立的肿瘤至关重要,这可以通过在新辅助环境中全身γ照射或iNOS+巨噬细胞过过性转移来实现。在这篇综述中,我们将讨论现有的和未来的针对免疫抑制肿瘤微环境的癌症定向免疫/辅助治疗,特别是肿瘤相关巨噬细胞(TAM),以增强对实体瘤(腺癌)的免疫。
关键字
巨噬细胞,肿瘤微环境,纳米颗粒,放射治疗,免疫治疗,腺癌,胰腺
介绍
继感染之后,癌症是全球发病率和死亡率的下一个主要原因,并对患者及其家人和整个医疗保健系统构成了重大影响。现有数据表明,与癌症相关的死亡人数超过艾滋病、疟疾和结核病造成的死亡人数的总和;大约四分之一的死亡是由癌症引起的。这种高死亡率的主要原因是多种肿瘤对抗癌药物的耐药性和对健康组织和器官的旁观者毒性[1-4]。癌症是由复杂的过程引起的,这些过程与“细胞分裂”直接相关,这是生命的基本过程。与正常细胞遵循有序的生长、分裂和死亡路径不同,癌细胞持续生长和分裂,导致异常细胞团,这些细胞团在被称为“凋亡”的程序性死亡中幸存下来。[5]型癌症根据其起源和部位分为200种,对现有抗癌药物/疗法有不同程度的耐药性。在众多原因中,T细胞迁移效率低下是一般癌症免疫治疗的主要限制。尽管在这一领域取得了足够的进展,但没有一种治疗干预能够延长肿瘤患者的生存超过几周。这主要是由于肿瘤细胞与肿瘤浸润巨噬细胞(TAM)的共生关系,在肿瘤发生过程中驱动无菌炎症反应。 Various angiogenesis factors get accumulated at tumor site or within tumor microenvironment which serve as prognostic factors for cancer progression and renders tumor endothelium impermissive for immune cells infiltration. Though, many treatment options have been suggested / made over the past several decades, until today, no single treatment option is promising in controlling solid tumors like pancreatic and lung cancers.
经典/传统治疗方案
根据癌症类型、肿瘤大小和血管系统的不同,迄今为止,癌症定向治疗采用了三种基本的方法,即手术切除肿瘤、化疗和放疗。由于依赖手术仅限于早期肿瘤,化疗和放疗等治疗方案旨在杀死癌细胞[7-10]本身,并且目前正在使用。然而,这些手术是非选择性的,有相当大的临床副作用。实体瘤样腺癌的低氧或缺氧微环境对传统的癌症治疗提出了挑战[11-13],主要原因是肿瘤血管生成增加。这使得肿瘤细胞不易因各种化疗药物和/或放疗而死亡,这些化疗药物和/或放疗旨在增加瘤内氧合,通过诱导凋亡来杀伤。因此,这些并不能代表实体瘤癌症治疗的良好治疗选择。
替代/高级治疗方案
近年来,通过使用药物抑制剂来控制肿瘤生长[14],各种信号通路对肿瘤代谢和生长起着重要/决定性的作用。许多基因如EGFR, p53, TRP53, PTEN, PI-3K XIAP, NF-kb和STAT3已被确定和靶向[15-17],无论是化学上还是遗传上都可以控制肿瘤细胞对凋亡的敏感性。然而,根据这些,各种抗肿瘤药物和策略被开发出来,如表1所示,这些药物和策略显著延长了癌症患者的生存期。然而,由于癌细胞的遗传和/或表观遗传不稳定性,没有单一化合物成功地打破了对药物的耐药机制。
表1。现有的肿瘤定向治疗
处理类型 |
参考 |
工程纳米颗粒给药 |
(23、24) |
抗体药物配合 |
[34108] |
免疫检查点疗法 |
[46] |
光动力治疗 |
[39109] |
基于PAMP的癌症治疗 |
(55、56、61、64) |
巨噬细胞定向癌症免疫治疗 |
(64、65、90、91) |
干细胞移植 |
(110 - 112) |
高热 |
(113 - 117) |
激光治疗癌症 |
[118119] |
基于工程纳米颗粒的药物递送
随着化学、生物技术、纳米技术、药学、医学和成像技术的显著进步,十多年来,人们一直专注于开发高效的治疗方法,能够选择性地靶向癌组织,同时区分恶性和良性细胞,克服生物障碍,并对肿瘤内部复杂的异构微环境做出反应,在最佳剂量范围内按需释放治疗药物[18-22]。这些包括纳米药物、磁性纳米颗粒、生物聚合物(如碳材料)、聚合物系统和脂质体,以满足当前对有效癌症治疗的期望[23-29]。与传统化疗相比,通过纳米颗粒为基础的平台给药抗癌药物具有许多优势,包括以特定的细胞或组织方式靶向给药,从而最大限度地提高治疗效果,同时减轻全身副作用,在可管理的时间内以精确剂量控制药物释放,改善难溶于水的药物的给药,更好地保护药物免受恶劣环境的影响,如胃内的高酸性环境,血液中蛋白酶或其他酶水平高,药物才能到达靶点,从而延长药物在体循环中的血浆半衰期,多种类型的药物联合治疗[23,30,31]。
抗体-药物偶联物
adc是一种单克隆抗体(mab),通过化学连接剂附着在生物活性强的细胞毒药物上,特异性结合肿瘤相关靶抗原[32-34]。单克隆抗体通过稳定的连接剂与小分子化疗药物结合,产生了一类极其有效的抗癌药物。这种靶向肿瘤细胞的三种成分(单抗、连接子和细胞毒素)的独特组合有助于敏感地区分健康组织和病变组织,同时允许更好地控制药物药代动力学。目前已有两种adc获得许可,分别是靶向HER-2的T-DM1[35,36]和brentuximab vedotin[37,38],并已在最有效的抗癌药物类别中确立了自己的地位,另有几种正在酝酿中。
光动力疗法(PDT)
PDT,也作asphotoradiation疗法或光化学疗法是改善癌症治疗的一种有前途的替代方法[39]。光敏剂(PS;卟啉钠:研究和使用最广泛),被特定波长的光激活,对肿瘤及其周围的血管造成选择性损伤。光敏剂通过静脉注射或S.C给药,使药物随时间被癌细胞吸收。当光线照射到需要治疗的部位时,光线会使药物与氧气发生反应,形成一种主要通过加热杀死细胞的化学物质。PDT还可能通过破坏滋养癌细胞的血管和提醒免疫系统攻击癌症来发挥作用。它比手术侵入性小,有针对性,成本效益高,没有长期副作用。PS可以合并到纳米结构的药物递送系统中,如脂质体、水凝胶、聚合物纳米颗粒(PNP)可以改善PS跨越上皮和内皮屏障的转胞作用,并同时提供两种或多种药物的共递送。然而,PDT的成功受到限制,主要是由于它们的侵入性和水不溶性。
免疫疗法
免疫调节是有效治疗感染和癌症的前提条件,这是全球公认的共识。这是因为,癌症的进展是慢性炎症反应的结果,其中既有细胞成分,也有可溶性成分,如果适当激活,这些成分足以根除癌症。肿瘤细胞驱动的免疫编辑或抑制是肿瘤细胞利用免疫系统的关键因素。因此,重新刺激或重新调整宿主的免疫反应无疑被认为具有巨大的治疗优势,因此成为有效治疗的首要因素。
针对肿瘤微环境进行癌症治疗
肿瘤微环境(开心的)最好的定义是肿瘤细胞、侵袭免疫细胞(如Treg、iNK和TAM)血管、非恶性细胞间充质细胞和信号分子[40]的异质和共生nitch。其他非恶性细胞包括基质细胞、成纤维细胞、周细胞、脂肪细胞,这些细胞分泌生长因子和趋化因子,不仅促进肿瘤细胞生长,还促进血管生成和免疫细胞趋化进入TME[41]。一个完善的肿瘤微环境是这些细胞[42]动态平衡和共生相互作用的结果,在很大程度上负责肿瘤的发展[41,43]。因此,任何针对肿瘤微环境的肿瘤定向干预都有望比其他常规治疗更有效,并提供更好的临床结果。
免疫检查点疗法
在恶性肿瘤中,肿瘤细胞都探索和利用所有可能的方法来抑制针对它们的免疫反应,因为免疫细胞是一种特殊的细胞,它具有消除和促进恶性肿瘤的能力,这取决于TME[44]中主要的信号,即免疫检查点,它指示免疫细胞对任何细胞实体做出反应或不做出反应。在表2所列的各种检查点中,细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 (CTLA-4)和程序性细胞死亡蛋白1通路(PD-1)、IDO和A2AR的上调是在肿瘤发生过程中被多种肿瘤细胞很好地利用来劫持宿主免疫反应的最好例子之一[45-49]。针对CTLA-4和PD-1/PD-1L的单克隆抗体治疗已证明对各种恶性肿瘤具有一定的治疗优势。ICOS和SOCS-1是另一类免疫检查点,它们负向调控TNF介导的肿瘤杀伤,并支持耐受性免疫细胞的发育[50,51]。
表2。基于免疫检查点抑制剂的各种方法的现状
潜在的目标 |
药剂(抑制受体) |
临床发展阶段 |
参考文献 |
CTLA-4 |
Ipilimumab Tremelimumab |
阶段I / II / III / IV 阶段I / II / III |
[49120] |
PD-1 |
Nivolumab (MDX1106) Pembrolizumab (MK3475) Lambrolizumab Pidilizumab (ct - 011) amp - 514 (MEDI0680;anti-PD-1) |
阶段I / II / III / IV 阶段I / II / III 阶段I / II / III 阶段I / II 第二阶段,我 |
(46121 - 124) |
PD-L1 |
BMS935559 (MDX1105) MPDL3280A MEDI4736 MSB0010718C |
第一阶段 第一阶段 第一阶段 第一阶段 |
(125 - 129) |
被罩 |
D-1MT INCB024360 |
二期 二期 |
(130 - 133) |
A2AR |
SCH58261, SYN115 |
阶段I / II |
(134 - 137) |
TIM-3 |
Anti-TIMP3 |
临床前 |
(138 - 140) |
LAG3 |
IMP321 |
第I/II/ III期 |
[141142] |
吉珥 |
Lirilumab (IPH2101) Nivolumab |
阶段I / II 第一阶段 |
[143144] |
基于PAMP的癌症治疗
在小鼠和人类肿瘤模型中,组织巨噬细胞的系统性激活在活的有机体内已尝试通过TLR配体(主要是细菌产物)或CD40刺激[52-54]获得有效的抗肿瘤免疫应答,这归因于通过此类治疗干预将M2 TAM功能恢复到M1巨噬细胞。因此,这种回归对于有效的癌症治疗,特别是癌症免疫治疗,可能是至关重要的。一些菌株,如梭状芽胞杆菌(Clostridium sp .),有能力选择性地定植在肿瘤微环境的缺氧和坏死区域[55-57],导致显著的溶瘤作用。随着生物技术和生物工程的出现,各种策略得到了应用梭状芽胞杆菌目前正在研究,使治疗药物直接输送到肿瘤原位。在这些领域,Clostridium-directed Antibody therapy (CDTA)正在使用中,其中Clostridium被改造以产生针对肿瘤抗原的高度特异性抗体。其中一种方法是靶向肿瘤细胞中的HIF1α来控制缺氧和导致转移和侵袭的因素[58-61]。另一种新颖的治疗方法是工程学c . acetobutylicum来表达TNF-等酶α具有直接的细胞毒作用,而不是具有前药物裂解作用。细菌衍生产品对肿瘤细胞有希望的主要机制是通过它们增强TNF-的释放α如果在高剂量的情况下,它作为一种血管毒性药物,在本质上具有很强的抗肿瘤作用[62]。此外,细菌可以通过基因工程产生多酶效应,导致坏死细胞释放肿瘤抗原,从而增加免疫细胞的抗肿瘤反应[63,64]。然而,通过细菌产物对先天免疫细胞进行全身激活,有时会出现严重的全身副作用,限制了其作为临床干预的安全选择。
巨噬细胞定向癌症免疫治疗
在免疫系统的各种细胞中,如巨噬细胞、中性粒细胞、树突细胞和自然杀伤细胞等,巨噬细胞是双刃剑,根据其所表现出的表型,既具有促进癌症进展的潜力,也具有排斥反应的潜力。巨噬细胞是众所周知的先天免疫和细胞免疫的组成部分。外周巨噬细胞和组织巨噬细胞共同构成网状内皮系统,在引导肿瘤抗原的形成、转移和有效清除中起着重要作用[65]。肿瘤部位TAM的存在是癌症相关炎症的标志之一[66,67]。正常情况下,肿瘤被白细胞浸润,白细胞与肿瘤组织的相互作用对肿瘤的进展或消退具有深远的影响[65,68]。肿瘤发生过程中M1/M2效应体表型失衡是促进肿瘤生长的主要原因之一,通过多种机制促进肿瘤生长。从这个角度来看,巨噬细胞的M1效应表型因此代表了最适合的靶细胞群,使肿瘤定向治疗干预更有效。对几种肿瘤的组织病理分析显示,约50%的肿瘤肿块由白细胞组成,其中t淋巴细胞和巨噬细胞占主要比例[69-71]。这些T细胞在人类肿瘤中的存在被认为是宿主对肿瘤免疫的证据[72,73]。T淋巴细胞已被发现与结直肠癌、卵巢癌和黑色素瘤更有利的临床结果相关。 In contrast to T cells, macrophages is very well correlated in most – though not all – tumors with increased tumor angiogenesis, invasion, poor prognosis as well as several function of regulatory T cells [74-76]. Recent reports have demonstrated that various cytokines that are released from macrophages have tropic influence on tumors for their progression and metastasis [77-79]. The most pro-vital role of tumor associated macrophages by which they regulate the tumor micro-environment is to their potential to secrete plethora of cytokines/growth factors like VEGF-β, low concentrations of TNF-α, TGF-β, and Hypoxia Inducible Factor [65,80-84]. These secretions are most essential for the integrity of tumor microenvironment [85-89]. Therefore modulating the cytokine network between these tropical tumor associated macrophages and tumor cells could limit tumor progression would be the most effective immuno-therapy of the established and chronic tumor. Macrophages recruited into tissue react to variety of inflammatory and immune stimuli and attain differential phenotypes namely classically activated (M1), or alternatively activated (M2) macrophages as shown in Figure 1, thus reflecting the signals from the microenvironment they dwell in [90,91]. Classically activated macrophages are immunostimulatory with Th1-orienting properties while M2 are immunoregulatory with Th2 immune response [92]. Tumor polarized macrophages are referred as tumor-associated macrophage (TAM) [93,94], which exhibits several pro-tumoral functions, mentioned above [90,95]. TAM accumulation in majority of tumours and subsequent phenomenal changes being a major hurdle resulting in poor cancer prognosis, macrophage depletion, e.g. seems to one good therapeutic alternatives macrophage depletion using KO mouse (LySM cre, op/op mouse model) approaches or use of pharmacological drugs such as clodronate liposomes have shown to reduce tumor progression [96] & our unpublished data). Sessa et al have shown Trabectedin, a natural product derived from marine organism Ecteinascidia turbinate being specifically toxic to macrophages by affecting NF-Y, and KLF-2/4 transcription factors of major importance for mononuclear phagocyte differentiation thus other lymphocyte subsets in TME [97,98]. In similar lines, targeting TAM by acting on molecular pathways for TAM polarization such as NF-κB, STAT3 and HIF-1 which are considered to be the master regulators of TAM transcriptional programmes represent another potential therapeutic option. We have recently shown the therapeutic impact of low doses of gamma irradiation (LDI) in neo adjuvant setting as a potential non-invasive approach to improve cancer immunotherapy (a new feather in the traditional radiation therapy). Taking advantage of the fact that low dose of ionizing radiation activate immune cells including macrophages在活的有机体内[99-103],我们最近证明了在已建立的胰腺肿瘤中,治疗放疗在扭曲巨噬细胞M2亚群M1再极化方面的潜在影响[90,91],并证明了LDI在神经内分泌胰腺肿瘤小鼠模型中影响TAM M2向M1表型的调整,从而有助于肿瘤定向T细胞浸润和随后的肿瘤排斥反应(图2)。全身照射也有助于以巨噬细胞依赖的方式恢复肿瘤血管[90]。有趣的是,在没有外部辐射的情况下,来自全身照射LDI小鼠的巨噬细胞的单一过继转移也导致荷瘤受体小鼠的细胞免疫增强,这表明全身照射LDI对于巨噬细胞从M2恢复到M1至关重要,这是当前肿瘤定向治疗的需要。
图1所示。巨噬细胞表型和功能可塑性的示意图。巨噬细胞是宿主免疫系统的特殊细胞,其表型可塑性既能控制也能促进肿瘤生长,是当前和未来癌症免疫治疗干预的关键治疗靶点。
图2。低剂量放射治疗肿瘤靶向。Low认为放射治疗可能主要通过TAM的功能调节和释放内皮细胞的功能失调来靶向肿瘤微环境,并支持基于T细胞的治疗,以诱导已建立的胰腺肿瘤和黑色素瘤的肿瘤免疫排斥反应。
间充质细胞疗法
成功的治疗感染或肿瘤,原则上应正常化肿瘤血管和克服治疗相关的毒性。为此,组织再生或内稳态对于使身体或组织恢复正常生理状态至关重要。这可以通过缓解炎症反应和/或诱导细胞增殖来实现,以补充在各种治疗方案中通常丢失的组织质量。基于MSC的再生疗法最近被引入,其功能在于其分化成不同间充质细胞系的能力,以及作为免疫调节/抑制、血管生成、抗凋亡和增殖剂的功能[104,105]。与TAM一样,MSC也分泌多种参与伤口愈合(VEGF、HGF等)以及免疫抑制(PEG2、IDO)的因子[106,107],并与癌症进展、发展、复发和转移相关。MSC在肿瘤微环境中可促进肿瘤干细胞功能或促进肿瘤相关巨噬细胞(TAM)功能。因此,一种有效的策略是设计一种不同的细胞,如真皮成纤维细胞,以促进MSC样的“免疫特权”,消除MSC的相关分泌特征,用于治疗后的组织再生。
结论及未来展望
这些研究潜在地证明了巨噬细胞定向治疗在控制肿瘤负荷方面的意义。在此基础上,巨噬细胞表型的改变可能会改善或为目前临床上面临治疗挑战的肿瘤定向干预提供护航。M1/M2失衡的管理也被认为是最小化因慢性和持续感染细胞内病原体而患癌症的风险的关键衣原体sp。分枝杆菌sp。幽门螺旋杆菌还有一些,如肿瘤,也利用巨噬细胞极化来发展癌症。
确认
这项工作是由科学与工程研究委员会,DST的Ramanujan研究基金支持的。VN由印度政府国防研究与发展组织提供资金支持,S.S.是拉马努金奖学金dst青年科学家奖学金的获得者。惠普是DST,印度政府的接收方。
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