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摘要

恶性肿瘤是高钙血症最常见的原因之一，特别是在与骨转移相关的癌症中。高达20%至30%的癌症患者在其病程的某个时间出现高钙血症。高钙血症的临床表现不同于血钙水平。当血钙水平高于这些范围时，就会出现高钙血症的体征和症状。补液是高钙血症患者的一线治疗方法，如果钙含量高且患者出现症状，则服用双磷酸盐。各种其他药物被用作恶性肿瘤高钙血症的二线药物。

关键字

高钙血症，恶性肿瘤，癌症，钙，双磷酸盐，地诺单抗

介绍

高钙血症的定义是血清钙水平高于正常水平(> 10.5 mg/dL或离子钙水平> 5.6 mg/dL)。血钙水平异常的后果可从无症状到危及生命。此外，过高的血钙水平会引起影响神经肌肉、胃肠、肾脏、骨骼和心血管系统的临床表现[1,2]。恶性肿瘤是高钙血症最常见的原因之一，特别是在与骨转移相关的癌症中。由于一些肿瘤细胞可以直接吸收或破坏骨骼，高钙血症的发展比其他原因的高钙血症发展得更快、更积极，并伴有脱水、厌食、恶心/呕吐、便秘和多尿等典型症状。例如，在多发性骨髓瘤中，恶性骨髓瘤细胞分泌一种细胞因子(IL-6受体)，激活骨髓瘤细胞附近的破骨细胞，导致骨吸收。与恶性肿瘤相关的高钙血症是某些类型癌症的常见并发症，包括鳞状细胞癌、多发性骨髓瘤、t细胞淋巴瘤和乳腺癌。

流行病学和病因学

在美国，导致高钙血症最常见的原因是原发性甲状腺功能亢进和恶性肿瘤。高达20% - 30%的癌症患者在其病程中的某个时间发生高钙血症，主要发生在住院病例中，而原发性甲状腺功能亢进占门诊病例的大多数[1,2]。

病理生理学

与癌症相关的高钙血症主要有以下几种:恶性肿瘤的体液性高钙血症、局部溶骨性高钙血症、骨化三醇分泌性淋巴瘤和异位甲状旁腺功能亢进[1]。恶性肿瘤体液性高钙血症(HHM)是肿瘤患者高钙血症最常见的机制。许多癌细胞分泌甲状旁腺激素相关蛋白(parathyroid hormone-related protein, PTHrP)，与骨骼和肾脏组织中的甲状旁腺受体结合，导致骨吸收和肾小管重吸收增加。该机制可与任何类型的癌症相关，但最常与鳞状细胞癌(头颈肺癌、食道癌和皮肤癌)、肾癌、卵巢癌或子宫内膜癌、乳腺癌和淋巴瘤相关的人t细胞白血病病毒- 1相关[3]。恶性肿瘤的体液性高钙血症的诊断可以通过血清甲状旁腺素相关蛋白的升高来证实。然而，HHM与原发性甲状旁腺功能障碍的区别在于甲状旁腺激素和1,25-二羟基维生素D(骨化三醇)水平低。局部溶骨性高钙血症(LOH)约占恶性肿瘤高钙血症病例的20%，它与转移性疾病广泛累及骨相关，导致骨吸收高和溶骨病变[3]。骨髓肿瘤细胞分泌刺激因子(IL-1、6、前列腺素E2、TNF、PTHrP、巨噬细胞集落刺激因子)增强破骨细胞活性[3]。高钙血症合并局部溶骨性高钙血症患者可通过PO4水平正常或轻度升高、免疫反应性PTHrP水平正常、是否存在骨转移或骨髓浸润等指标与原发性甲状腺功能亢进和恶性肿瘤的体液性高钙血症相鉴别[3]。这种机制通常与乳腺癌、多发性骨髓瘤和淋巴瘤有关[1]。 The other causes of hypercalcemia of malignancy are calcitriol-mediated hypercalcemia and ectopic PTH secretion. Those types are relatively rare causes of hypercalcemia, account for less than 1% of cases. All histologic subtypes of lymphoma may produce the active form of vitamin D (calcitriol) that leads to increase absorption of calcium in intestine [3]. Ectopic hyperparathyroidism is the most rare cause of hypercalcemia in malignancy. It causes hypercalcemia as a result of the ectopic production and secretion of intact parathyroid hormone by neuroendocrine tumor [3].

症状的概述

高钙血症的临床表现不同于血钙水平。血钙水平正常范围为8.5 ~ 10.5 mg/dL，血钙离子水平正常范围为4 ~ 5.6 mg/dL。根据血清总钙水平将高钙血症的严重程度分为三类(图1)。

图1所示。血清总钙/离子钙水平对高钙血症严重程度的影响[2]

轻度至中度高钙血症患者，即血清总钙在10.5 - 12mg /dL之间或电离钙在5.6 - 8mg /dL之间，可无症状[2]。当血钙水平高于这些范围时，就会出现高钙血症的症状和体征。慢性钙水平为12 - 14mg /dL的患者可以很好地耐受这些水平，而突然出现在这个范围或更高的高钙血症可能会导致患者精神状态的剧烈变化。助记词“石头、骨头、腹部呻吟和精神呻吟”描述了高钙血症的一系列症状和体征[2]。高钙血症的临床表现包括:中枢神经系统影响包括嗜睡、注意力不集中、疲劳和肌肉无力;肾脏影响包括脱水、多尿、夜尿、高钙尿引起的肾结石、肾源性糖尿病尿崩症和肾钙质沉着症;胃肠道反应包括恶心、呕吐、厌食、体重减轻、便秘、腹痛、胰腺炎和PUD;对心血管的影响包括高血压、心电图QT间期缩短、心律失常、血管钙化。其他症状包括骨痛、关节炎和骨质疏松症。［2］．

治疗方案(剂量、频率、滴定参数、达到效果/症状缓解的时间、预期效果、特定治疗的特殊或目标人群、副作用及其管理)

恶性肿瘤高钙血症的最佳治疗取决于高钙血症的严重程度和潜在原因。与恶性肿瘤相关的高钙血症可以通过化疗对潜在癌症进行明确的抗肿瘤治疗来解决[3]。如果不能通过适当的抗癌治疗来解决，则应考虑针对病理生理机制的抗高钙治疗。至关重要的是，停止抗高钙治疗可能导致危及生命的紧急情况，如昏迷和死亡。轻度高钙血症的无症状患者(血钙水平为10.5 ~ 12mg /dL)一般不需要立即治疗。高钙血症的一般支持性护理包括:停止任何来源的钙摄入(静脉注射、PO钙补充剂)，增加口服游离水摄入量，停用导致高钙血症的药物(噻嗪类利尿剂、锂、维生素D、碳酸盐治疗)，增加负重行走/活动，停用镇静类镇痛药物[2]。血清钙水平大于12mg /dL或大于14mg /dL的有症状患者应立即积极接受抗高钙血症治疗:水合生理盐水补液，随后使用利尿剂、降钙素、双膦酸盐和地诺单抗。对于大多数患有高钙血症的癌症患者有恶性体液性高钙血症(HHM)和局部溶骨性高钙血症(LOH)，静脉注射双膦酸盐或皮下/肌肉注射降钙素或皮下地诺单抗可用于抑制破骨细胞介导的骨吸收。骨化三醇介导的高钙血症可以通过静脉注射糖皮质激素治疗，同时限制钙的摄入以抑制维生素D转化为骨化三醇。恶性肿瘤高钙血症的所有药物治疗总结于表1。

干预	恐鸟	剂量	的不利影响
用NS再补水，然后循环利尿剂
静脉注射生理盐水	提高GFR和肾钙排泄2 +	200-500毫升/小时或2-4升/天，持续1 - 3天，取决于患者的心血管和肾脏状况	容量超负荷;可能加重心力衰竭
呋喃苯胺酸	抑制钙2 +肾管吸收	20-40 mg IV;补水后	低钾血症，肾功能衰竭，心脏传导异常
一线药物:静脉注射双膦酸盐
磷酸盐	抑制破骨细胞活性;减少骨吸收	60- 90mg IV，在50- 200ml NS或D5W溶液中2小时	肾毒性，流感样症状发烧，发冷，头痛
Zoledronic酸		4mg IV，在50ml NS或D5W溶液中注射15min
二线药物
糖皮质激素	抑制维生素D转化为骨化三醇	口服强的松20-40毫克/天，连用10天，静脉注射氢化可的松200毫克/天，连用3天或同等剂量	免疫抑制，肌病，血糖升高，体重增加，血压升高
降钙素[8]	每12小时4-8 IU/kg SQ或IM	抑制骨吸收	可能反弹↑Ca2 +24小时后;导致呕吐痉挛脸红
光神霉素	抑制破骨细胞活性	25微克/千克，在NS或D5w溶液中4至6小时	骨髓抑制，肾/肝毒性
硝酸镓[10]	抑制破骨细胞活性	静脉连续滴注100- 200mg /m2, 24小时，连续5天	骨髓抑制，肾毒性

表1。癌症相关高钙血症的药理学选择。

用生理盐水补水，然后用低剂量速尿

大多数与恶性肿瘤相关的高钙血症患者由于高钙血症引起的肾功能障碍和恶心和呕吐引起的口服液摄入量减少而脱水。因此，高钙血症初期治疗的基础是静脉注射生理盐水扩大体积，增加肾小球滤过率和肾脏钙排泄。根据肾功能、脱水基线状态和高钙血症的严重程度，可通过静脉滴注生理盐水以200 - 500毫升/小时或每天2 - 4升的速率补液。应继续给予生理盐水补水，直至患者完全复苏，血钙水平纠正在正常范围内，尿量维持在200 ml/hr[1,2]。水合状态是通过测量液体摄入和输出或通过中心静脉压监测来评估的。然而，积极的水合作用可加重老年患者的心力衰竭，在充血性心力衰竭患者中，水合作用的使用是有限的。一旦血管内容量恢复，每1 -4小时使用低剂量速尿(20-40mg IV)进一步降低血钙水平，或防止生理盐水引起的容量过载;它阻断钙在Henle袢中的重吸收，增加尿量，可能导致生理盐水给药量增加，从而进一步诱导钙在肾脏的排泄[1]。

磷酸盐;一线药物

一旦发现高钙血症，应立即开始双膦酸盐治疗，因为降钙效果需要2 - 4天才能显现。最大的效果通常发生在开始使用双磷酸盐后的4至7天内。约60% ~ 90%的患者在4 ~ 7天内达到正常钙水平，反应持续1 ~ 3周[1]。两种双膦酸盐药物Pamidronate (Aredia)和唑来膦酸(Zometa)已被美国食品和药物管理局批准用于治疗恶性肿瘤高钙血症。双膦酸盐通过破坏破骨细胞活性来抑制骨吸收和降低骨矿化。最常见的不良反应有肾毒性、流感样症状、注射部位反应、低钙血症、低磷血症、疲劳、肌肉无力、便秘或腹泻。建议同时口服补钙500 mg和含维生素D 400 IU的多种维生素以预防高钙血症[4-7]。

Denosumab (Xgeva);人单克隆抗体;一线药物

Denosumab是一种针对RANKL的全人IgG2单克隆抗体，可用于治疗持续高钙血症患者的恶性肿瘤高钙血症，尽管使用双磷酸盐。Denosumab与RANKL(破骨细胞形成、功能和存活所必需的可溶性蛋白)结合，抑制破骨细胞活性，从而减少骨骼相关事件和肿瘤诱导的骨破坏[8,9]。与双膦酸盐不同，denosumab不被肾脏清除，对于双膦酸盐慎用或禁忌症的慢性肾功能损害患者无使用限制[4]。在一项临床试验中，33例恶性肿瘤高钙血症患者在接受唑来膦酸治疗后血清钙水平持续升高，患者接受denosumab 120 mg每周皮下治疗，持续4周，此后每月治疗[5]。在高钙血症合并多发性骨髓瘤和严重肾功能损害的病例报告中，地诺单抗在2 ~ 4天内降低了血钙水平，并有1例与肾功能改善相关[9](表2)。

	剂量/管理	作用开始	肾脏剂量调整	监测参数	请注意
磷酸盐 (Aredia)(6、11)	-途径:静脉注射 - 30mg, 60mg或90mg小瓶静脉给药;用10ml无菌水或D5W重组 -中度高钙血症:每3 - 4周1次，单次静脉输注60 - 90mg，持续4小时 -严重高钙血症:单次静脉输注90mg，超过24小时 -再治疗:建议在再治疗前至少7天，以使初始剂量有完全反应。	-初始降钙效果:2-4天 -最大效果:在开始治疗后约4至7天	-严重肾功能损害(SCr > 3mg/ml或CrCr < 30ml/min):应考虑减少初始剂量。 -基线正常患者SCr升高≥0.5 mg/dL (SCr < 1.4 mg/dL) -基线异常患者SCr升高≥1mg /dL (SCr≥1.4 mg/dL)	SCr，电解质(Ca, PO4, Mg, K)， CBC，治疗后至少2周的低钙症状，治疗前的牙科检查，所有癌症患者(既往贫血，白细胞减少，血小板减少)应在治疗前2周监测;多发性骨髓瘤患者每3 ~ 6个月尿白蛋白。	禁忌症:对帕米膦酸盐或其他双磷酸盐过敏。 怀孕的医生: 目前还没有关于怀孕的充分和良好控制的研究。然而，在动物生殖研究中观察到不良事件。目前尚不清楚帕米膦酸盐是否会穿过胎盘，但胎儿可能会接触到帕米膦酸盐。 母乳喂养: 不建议
唑来膦酸[7,12]	-途径:静脉注射 -可提供4mg /5ml和5mg/100ml小瓶静脉给药 -恶性高钙血症(校正钙≥12mg /dL): 4mg静脉单次给药，超过15分钟。 -再治疗:至少等待7天再治疗;4毫克作为再处理	-类似于帕米膦酸盐。	-严重肾功能损害(SCr > 4.5 mg/dL):评估风险与获益 - CrCL > 60ml /min: 4mg;不需要调整剂量。 - CrCL 50-60:减少剂量至3.5 mg - CrCL 40-49:减少剂量至3.3 mg - CrCL 30-39:减少剂量至3mg —CrCL < 30:不推荐	和帕米膦酸盐一样	禁忌症:对唑来膦酸或其他双磷酸盐过敏。 怀孕的医生: 在怀孕方面没有足够的和控制良好的研究。从理论上讲，治疗结束后怀孕可能存在胎儿损伤的风险 母乳喂养: 不建议
Denosumab (Xgeva) [9]	——Subqutaneous - 120毫克/1.7毫升(70毫克/毫升)溶液，一次性小瓶 -治疗恶性高钾血症:每4周皮下注射120毫克;在第一个月的第8天和第15天额外服用120毫克。	-约85%患者在3天内;在1个月内观察到最大的减少 -至首次反应时间:中位时间9天 -完成反应时间:中位时间23天	无肝/肾剂量调整	SCr，血清电解质(Ca, PO4, Mg)，低钙s/sx，感染，注射部位反应，牙科检查	限制: Denosumab不适用于多发性骨髓瘤患者骨骼相关事件的预防 禁忌症: 对Denosumab过敏;预先存在的低钙血症 怀孕的医生: 在动物生殖研究中观察到不良事件。 母乳喂养: 不建议

表2。治疗与癌症相关的高钙血症的一线药物

二线药物:糖皮质激素，米霉素，降钙素，硝酸镓
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糖皮质激素可作为治疗方案，用于过量服用维生素D或内源性骨化三醇继发于淋巴瘤的高钙血症患者[1]。在这些情况下，糖皮质激素如口服强的松20- 40mg /天，持续10天，静脉注射氢化可的松200mg /天，持续3天或同等剂量[1,3]。

对于严重慢性心力衰竭或中重度肾功能不全的患者，降钙素可替代生理盐水水合治疗。与其他药物相比，皮下降钙素可以更快地降低血清钙水平(在12 ~ 24小时内出现最大反应)，但血清钙水平降低的效果和程度往往不稳定[1]。

米特霉素(普利霉素)是一种有效的细胞毒性抗生素，通过抑制破骨细胞介导的骨吸收来降低血清钙水平。米霉素在生理盐水或D5w溶液中以25微克/千克的速度静脉滴注4至6小时[1]。这种疗法可以每天重复3 - 4天，在开始12小时内降低血钙的效果开始下降。然而，由于与剂量相关的不良反应，包括恶心、呕吐、口炎、血小板减少、肾和肝毒性，米霉素通常不推荐用于与恶性肿瘤相关的高钙血症。

硝酸镓被批准用于恶性肿瘤高钙血症的治疗。该药通过抑制破骨细胞活性降低血清钙水平。静脉连续输注100- 200mg /m²连续5天24小时以上[1]。常见的不良事件有肾功能不全、低钙血症、低磷血症、血清碳酸氢盐降低和低血压。由于硝酸镓的给药需要持续静脉输注24小时以上，所以不常用[10-12]。

夏天的

恶性高钙血症是晚期乳腺癌、鳞状细胞癌和多发性骨髓瘤最常见的并发症之一。这些类型的癌症与骨转移或骨骼病变高度相关。因此，与甲状旁腺激素相关、药物相关、维生素d相关和遗传疾病等其他原因相比，高钙血症的发展速度更快[2]。这种癌症相关并发症的发展与预后不良有关，严重/急性高钙血症可导致严重的精神损害、肾功能衰竭和危及生命的医疗紧急情况。高钙血症的临床表现因血钙水平的不同而不同，根据血钙水平将高钙血症的严重程度分为轻度、中度、高钙危象三类[2]。癌症患者发生高钙血症的机制有四种:恶性肿瘤的体液性高钙血症、局部溶骨性高钙血症、骨化三醇分泌性淋巴瘤和异位甲状旁腺功能亢进[1,3]。恶性肿瘤体液性高钙血症和局部溶骨性高钙血症是恶性肿瘤高钙血症最常见的原因，其他是相对罕见的高钙血症原因，占不到1%的病例。对于临床干预管理高钙血症，积极水化生理盐水和静脉注射双膦酸盐是一线药物选择。由于大多数高钙血症患者由于高钙血症引起的肾功能障碍或恶心/呕吐引起的口服液摄入量减少而脱水，因此应开始用生理盐水水合以增加肾小球滤过率和肾脏钙排泄。此外，生理盐水扩张可稀释血钙浓度，抑制近端肾元钙重吸收; saline act as calciuretic [1]. After rehydration has been achieved, Loop diuretic, low-dose of furosemide can be used to prevent volume overload and to induce further renal calcium excretion. Intravenous bisphosphonates and subcutaneous denosumab can be used for severe hypercalcemia associated with cancer; those agents inhibit osteoclast activity and decrease bone resorption. Bisphosphonate agents, pamidronate and zoledronic acid, are not metabolized and are exclusively eliminated by renal excretion [6,7]. Therefore, dose of those agents are should be adjusted by patient’s renal function, and are contraindicated in patients with severe renal impairment. Denosumab is also first-line option for hypercalcemia associated with malignancy, but it is not commonly used as first-line due to high cost; its generic version is not available in the United States and price is much expensive than generic version of bisphosphonates. Therefore, denosumab can be used as alternative to bisphosphonates for patients with severe renal impairment. There are several agents could be used as second-line option when bisphosphonates are ineffective or contraindicated. Glucocorticoid is not commonly used, but it is effective in hypercalcemia-induced by endogenous overproduction of calcitriol or excessive ingestion of vitamin D. Calcitonin is safe and nontoxic, and its serum calcium lowering effect is much faster than other agents. However, the efficacy of calcitonin is often erratic, and the duration of calcium lowering effect is relatively short [2]. Mithramycin is not commonly used in hypercalcemia of malignancy due to its severe adverse effects. Finally, gallium nitrate is also approved for treatment, but the need of continuous IV infusion over 24 hours for 5 days limits its use in hypercalcemia of malignancy [1].

参考文献

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5. Adhikaree J, Newby Y, Sundar S (2014) Denosumab应是治疗恶性肿瘤双磷酸盐难治性高钙血症的首选药物。英国医学杂志病例报告．［Crossref］
6. (2007)帕米膦酸钠[包装说明书]。东汉诺威，新泽西州:诺华制药公司。
7. 唑来膦酸[包装说明书]。东汉诺威，新泽西州:诺华制药公司。
8. (2015)密卡霉素[包装说明书]。东汉诺威，新泽西州:诺华制药公司。
9. (2015) Denosumab[包装说明书]。加州千橡市:安进公司
10. Lexi-Drugs。Lexicomp[网络]。Hudson OH: Wolters Kluwer Health, Inc. 1978-2015。硝酸镓;[引自2015年8月21日]。可从:http://online.lexi.com获得
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12. Lexi-Drugs。Lexicomp[网络]。哈德逊OH: Wolters Kluwer Health, Inc.， 1978-2015。Denosumab;[引自2015年8月21日]。可从:http://online.lexi.com获得