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摘要

间充质间质(干细胞)免疫抑制治疗已在许多人体移植环境中进行，目的是防止排斥反应。骨髓间充质干细胞的治疗潜力也在广泛的应用中被探索，包括治疗自身免疫疾病。由于骨髓间充质干细胞的免疫调节功能是一个多因素的过程，所以偶尔回顾一下精确的分子机制/模式，并深入了解它们在临床环境中是如何编排和部署的是很重要的。本文旨在从分子(模态)角度综述骨髓间充质干细胞免疫抑制活性的机制，重点介绍2014年至2016年中期发表的最新报道。这篇文章强调了由于细胞类型、时间和启动类型的微妙差异，这可能导致更好的质量控制和MSCs的预增强，以优化其治疗潜力。

间充质干细胞及其免疫调节能力

基于其调节大多数类型免疫细胞[1]功能的能力，成人间充质干细胞被认为是炎症性疾病和组织移植的潜在治疗选择。骨髓间充质干细胞是一种异质细胞群，最初从骨髓中分离出来作为成骨谱系的祖细胞，Friedenstein[2]。虽然最初是从骨髓中分离出来的，但现在可以从其他成人和胎儿来源获得骨髓间充质干细胞，包括脂肪[3]、牙髓[4]和脐带[5]组织。骨髓间充质干细胞分化为脂肪细胞、软骨细胞和成骨细胞的能力也得到了充分的证明。骨髓间充质干细胞的特征是其在培养塑料粘附物上的增殖，其成纤维细胞的形状，以及其间质标记如CD105, CD73和CD90的表达，而不是造血标记包括CD45, CD34, CD14(或CD11b)， cd79 α(或CD19)，或人类白细胞抗原(HLA)-DR分子。在哺乳动物中，CD105的表达是可变的，但在Su测试的物种中发现CD45的缺失et al。［7］．

MSCs更正式的定义可能是由国际细胞治疗学会提出的[8-10]。间充质干细胞群体具有以下特征:

1)用标准方法培养时，它们具有塑料粘附性。

2)表型,体外生成的MSCs表达许多非特异性标记，包括CD105 (SH2或内切蛋白)、CD73 (SH3或SH4)、CD90、CD166、CD44和CD29。骨髓间充质干细胞不表达造血和内皮标志物，如CD11b、CD14、CD31和CD45(值得注意的是，可能包括CD106)。

3) MSCs在适当刺激下可分化为骨、脂肪和软骨组织。

值得注意的是，MSCs具有多谱系潜力和免疫调节能力[11]。巴塞洛缪et al。[12]表明，静脉注射供体间充质干细胞给mhc不匹配的受体狒狒可以延长第三方皮肤移植的存活时间。在MSC免疫原性分析中，Tseet al。[13]报道MSCs不引起异基因增殖反应，而且MSCs能够通过第三方外周血单个核细胞(PBMCs)抑制异基因T细胞增殖。

通过对MSCs的研究，人们一致认为MSCs对免疫细胞的有益作用不仅包括抑制促炎极化[14]，以及效应功能和通路[15-17]，还包括调节细胞的产生[18,19]。众所周知，调节性T细胞、2型巨噬细胞、未成熟树突状细胞等白细胞亚群具有免疫抑制作用;然而，间充质干细胞可以诱导这些细胞并与它们合作。因此，骨髓间充质干细胞能够诱导外周耐受，这显示了它们作为免疫介导疾病包括移植物抗宿主病(GVHD)的治疗工具的潜力。

此外，MSCs表现出低水平的MHC-I(主要组织相容性复合体-1)蛋白表达，缺乏MHC-II和共刺激分子CD80、CD86和CD40的表达。由于这一特性，MSCs不能触发T细胞激活[12]。此外，MSCs可以抑制异源刺激T细胞和CD4细胞的增殖⁺和CD8⁺植物血凝素刺激人T细胞[20]并诱导Treg细胞增殖[21,22]。在体外T细胞和间充质干细胞的共培养会导致CD4细胞的转变⁺CD25⁺Foxp3⁺Treg表现型。除了T细胞[23]外，MSCs已被证明对包括B细胞[24,25]、NK细胞[26]和树突状细胞(dc)[11,27,28]在内的多种免疫细胞具有很强的抑制作用。

反映了近期使用间充质干细胞的临床前和临床研究活动，大量近期综述文章似乎聚焦于与治疗用间充质干细胞的质量控制相关的挑战。正如Galipeau和Krampera[29]所建议的，需要建立能够导致MSCs作为商业产品被批准和释放的强大标记和检测。目前的研究重点是更好地了解骨髓间充质干细胞的免疫调节特性，最终目的是建立临床有用的质量控制方法。最近关于临床前和临床挑战的综述文章包括Gao的文章et al。[1]。

介导间充质干细胞抗炎功能的分子机制一直是人们研究的热点。可溶性和细胞结合因子被确认在调节这一功能中起作用，包括转化生长因子(TGF-β)、一氧化氮(NO)、吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)、前列腺素E2 (PGE2)、肝细胞生长因子(HGF)、IL-6、notch受体、人白细胞抗原(HLA-G)和程序性细胞死亡配体1 (PD-1)。然而，间充质干细胞通常表现出上下文依赖性，这表明在推断时需要谨慎在体外或在活的有机体内现象，包括关于不同疾病以及不同宿主和捐助者背景的数据。考虑到临床前和临床的挑战，这种分子机制可能通过关注阳性和阴性发现来更好地审查。

本文重点介绍了近年来(特别是2014年至2016年中期)关于MSCs表达的免疫抑制分子的研究结果。最近关于这些分子的评论文章包括英语[30]，Shiet al。[31]和Uccelli et al.[11]。我们承认，我们的报道仅限于几篇精选的论文，这使得我们能够专注于每个分子的细节。

被罩

MSCs可以被视为炎症的传感器和开关，部署各种因素来改变免疫反应的过程[32]。在响应炎症环境和改变效应因子通路而重新上调的因子中，IDO1被认为发挥着关键和核心作用[33]。IDO通过降解色氨酸来抑制T细胞的生长和功能，色氨酸是淋巴细胞增殖和避免凋亡所必需的氨基酸。此外，IDO还将色氨酸分解为包括kynurenine[34]在内的有毒代谢物。至少对于脂肪来源的MSCs，色氨酸的消耗比kynurenine的积累对ido介导的T淋巴细胞抑制[35]更重要。哺乳动物物种至少可以分为两个不同的群体，具体来说，IDO利用者和iNOS利用者。来自猴子、猪和人类的MSCs使用IDO抑制免疫反应，而来自小鼠、大鼠、兔子和仓鼠的MSCs使用iNOS [7]

只有当靶细胞在间充质干细胞附近时，在相对较短距离内起作用的分子才会起作用。一般来说，T细胞的激活会产生IFN-γ梯度，使MSCs向炎症区域[36]移动，并诱导IDO[37]的表达。迪·特拉帕尼最近的研究et al。[38,39]暗示IDO是抑制效应的主要决定因素。他们使用一种IDO抑制剂(l -1-甲基色氨酸或L-1-MT)进行的实验表明，IDO是MSCs对T细胞产生抗增殖作用的主要决定因素。使用抑制COX-2和HO-1的抑制剂，后一种分子在SCs的抗增殖作用中起次要作用。在香港et al。[40]表明，ifn -g诱导的IDO表达不仅在异体混合淋巴细胞反应(MLR)系统中抑制增殖，而且在病毒抗原特异性CD8中也抑制增殖⁺T细胞。来自骨髓间充质干细胞的IDO在介导调节性T细胞诱导方面也有作用[41,42]。

最近，一些研究集中在IDO在克罗恩病中的作用。粘膜T细胞异常与克罗恩病的炎症性肠病(IBDs)的发病机制有关。与溃疡性结肠炎和对照组患者相比，克罗恩病患者的粘膜T细胞对凋亡信号[43]表现出耐药性。在Ciccocioppo进行的一项研究中et al。[44]对克罗恩病的影响，从患者的炎症和非炎症黏膜以及对照受试者的健康黏膜活检。取样上皮中的细胞，即由单核细胞、巨噬细胞、T和B淋巴细胞、NK细胞、dc、肌成纤维细胞和粒细胞组成的群体，并将单个核细胞与或不与异体间充质干细胞共培养。CD69在肠道中的免疫抑制作用已被充分证实[45,46]。来自克罗恩病炎症和非炎症黏膜的T细胞显示，细胞活力和对壁氨二肽(NOD2识别的细菌肽聚糖基序)的增殖反应均显著降低，其功能障碍可能与克罗恩病相关。激活的CD4细胞减少⁺cd25⁺和调控CD3的增加⁺-CD69⁺克隆氏病黏膜T细胞系与MSCs[44]共培养时，观察细胞数量。通过siRNA和IDO特异性抑制剂1-甲基- dl -色氨酸的分析，本研究进一步证实了MSCs的抑制作用伴随着细胞因子的表达模式，这些细胞因子的表达模式主要依赖于IDO，同时在Crohn患者中也观察到自噬功能障碍。Chinnaduraiet al。[47]显示了msc衍生的IDO在抑制Crohn患者T细胞增殖方面的重要性，而不是自噬。

最近基于转染的研究支持IDO的重要性。他et al。[48]报道转导的IDO增加了MSCs的直接免疫调节特性，特别是增强了CD4的表达和功能⁺CD25⁺Foxp3⁺Treg细胞与诱导的异体移植物耐受性。Ebrahimiet al。[49]显示IDO在异体移植物移植中的潜在作用，特别是在需要局部而非全身免疫抑制时。具体来说，他们用含有间充质干细胞的脱细胞组织制备了大鼠肺组织。当使用表达ido的慢病毒转染骨髓间充质干细胞时，根据排斥评分和炎症细胞因子谱，大鼠同种异体移植比对照组大鼠更成功。

李et al。[50]显示，通过电穿孔表达COX-2增强脐带间充质干细胞的免疫抑制活性，而IDO-1不增强。然而，脐带间充质干细胞不同于BM-MSCs，因为脐带间充质干细胞具有固有的免疫抑制作用，启动作用无效。

诱导型一氧化氮合酶(iNOS)和NO

高浓度NO可通过尚未确定的机制抑制免疫反应[52]。正如Su等人[7]报道的那样，啮齿动物、兔子和仓鼠(而不是人类)主要利用iNOS进行MSCs介导的免疫抑制。在cd3刺激的人PBMCs和BM-MSCs共培养后，NO的产生不显著，而iNOS抑制剂(ng -单甲基- l-精氨酸醋酸盐或L-NMMA)几乎没有影响[7]。

无论供体物种是利用iNOS还是IDO, MSCs免疫抑制的一系列事件可能如下;免疫细胞通过趋化因子被招募到MSCs附近，并被粘附分子保留，然后主要被局部高浓度NO或ido介导的色氨酸耗尽[53]抑制。iNOS是小鼠间充质干细胞[53]中NO的唯一来源。IFN-γ、TNF-α、IL-1α或IL-1β刺激可诱导小鼠MSCs[54]中iNOS的表达

有趣的是，NOS活性已在许多人类肿瘤中被检测到。例如，人类前列腺癌含有肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)，而过氧硝酸盐，对T淋巴细胞是有毒的，存在于TILs[55]中。抑制精氨酸酶和NOS降低了肿瘤[55]中酪氨酸的硝化作用，恢复了T细胞的功能。这里认为精氨酸酶消耗精氨酸，引发超氧化物生成，超氧化物可与NO反应生成过氧硝酸盐。虽然我们还没有对其进行测试，但未来的人类骨髓间充质干细胞的基因工程可能会利用iNOS基因来潜在地增强骨髓间充质干细胞的免疫抑制活性。

cox - 2 / PGE2

Tse等人[13]在PBMC共培养实验中表明，使用cox抑制剂吲哚美辛治疗可以部分恢复T细胞增殖。Najaret al。[56]表明，基于吲哚美辛的抑制PGE2的产生导致骨髓(BM)、脂肪组织(AT)和Wharton 's jelly (WJ)的MSCs增殖抑制的显著抑制。此外，Foxp3的诱导⁺PGE2表达的Treg细胞用英文表达et al。[57]。

Nemethet al。[58]表明，在盲肠结扎穿刺(CLP)过程中，BM-MSCs可以减弱小鼠败血症模型中的败血症。使用抗IL-10和抗il - 10r抗体给CLP小鼠分析表明，BM-MSCs的有益作用是由IL-10介导的。巨噬细胞被强烈认为是IL-10增加的主要来源。在培养分析中，lps刺激的巨噬细胞产生IL-10，与BM-MSCs共培养时IL-10增强(与单独培养相比)。BM-MSCs的后一种作用伴随着COX-2蛋白在BM-MSCs中的表达，并依赖于TLR-4、MyD88、TNFR-1a和COX-2。使用EP2和EP4受体拮抗剂在体外研究表明，这些PGE2受体介导了PGE2的作用。值得注意的是，TLR-4/MyD88信号可导致核因子kappaB (NF-kB)激活，而NF-kB可在多种细胞类型中诱导COX-2的表达[59,60]。有趣的是,汗et al。[61]显示WJ-MSCs对LPS或与中性粒细胞共培养均不表达COX-2，但LPS与成体中性粒细胞联合培养可显著诱导WJ-MSCs产生COX-2(40倍诱导)[61]。

PGE2可促进巨噬细胞中M2抑制表型的诱导[62,63]。例如，Maggini等[62]测量了PGE2水平，发现MSCs组成性地产生PGE2，其水平足以抑制激活的巨噬细胞产生TNF-α和IL-6。达菲et al。[64]显示th17中CD4的倾斜培养⁺在幼稚T细胞和记忆T细胞群中，Th17的诱导都被MSCs抑制，这依赖于通过MSCs和T细胞之间的直接接触而上调COX-2。

李et al。[50]用脐带来源的间充质干细胞与植物血凝素(PHA)刺激培养PBMCs。当MSCs瞬时转染cox - 2基因，观察其对淋巴细胞增殖、IFN-γ和TNF-α的抑制作用。的抑制作用IDO-1转染不像有cox - 2在msc。血红素氧合酶-1的表达(HO-1)，伊诺TNF-α -刺激基因/蛋白-6 (TSG-6), TGF -β,HLA-G5,il - 10都增加了cox - 2转染在msc。值得注意的是，转染IDO-1导致这组基因的表达减少。这组数据表明，单独使用PGE2可以改变免疫抑制状态，使其向更抑制的状态转变。

Brazaet al。[65]在静脉注射哮喘小鼠模型前对MSCs进行PKH26红色荧光标记。有趣的是，只有吞噬PKH26的巨噬细胞⁺但PKH26基因不在其中^-MSCs表现出由MSCs诱导的M2表型，这表明M2的抑制表型是由MSC吞噬作用诱导的，而不是由巨噬细胞与MSCs之间的交感作用诱导的[65]。在Braza使用的系统中et al。[65]，注射的MSCs表达COX-2是注射前的10- 100倍。据我们所知，吞噬后诱导的这种高水平COX-2协助诱导M2表型的分子机制仍不清楚。

Hermankovaet al。[66]分析了MSCs对调节性B细胞的作用，发现IFN-γ处理MSCs可增加COX-2的表达，并可通过COX-2途径抑制产生il -10的调节性B细胞的发育和功能。有趣的是，这一结果与骨髓间充质干细胞的一般免疫抑制作用相矛盾，但它在活的有机体内相关性尚不清楚，因为本研究使用了高度纯化的细胞群。Kim最近对PGE2的研究，et al。[67,68]研究表明，皮下应用nod2激活的人脐血来源的MSCs[67]可有效改善特应性皮炎，而MSCs来源的PGE2和TGF-β1是抑制肥大细胞脱颗粒所必需的[68]。即使从有限的研究数量，我们得出结论，COX-2/PGE2可能在这一过程中发挥重要作用;需要进一步的研究，特别是那些利用生理细胞群和来自非骨髓组织的间充质干细胞来证实这些结果。

HLA-G

在人类中，与经典的HLA Ia类(HLA- a, B, C)不同，Ib类(HLA- e, F, G)具有较低的多态性[67,70]。正如Amiot所述，HLA-G是一种有效的耐药分子et al。[71]。HLA-G的表达通常局限于包括细胞滋养层在内的少数组织[72,73]，并可能保护胎儿免受母体子宫自然杀伤细胞溶解。HLA-G在许多疾病中表达增加，包括癌症、多发性硬化症、炎症性疾病和病毒感染以及移植过程中[74]。HLA-G中和抗体可以逆转MSCs扩大CD4的能力⁺CD25⁺Foxp3⁺Treg细胞在体外抑制异位增殖T细胞反应[75]。HLA-G可以改变各种免疫细胞功能，如NK细胞、细胞毒性T细胞、异基因T细胞增殖以及DC细胞的成熟[75]。莫兰迪et al。[70]还讨论了其影响T细胞和NK细胞趋化性的潜在功能。

Nasefet al。[76]据报道，抗体阻断HLA-G分子增加了MSC/MLR系统中的淋巴细胞增殖。里索et al。[77]显示，在MSC/PBMC/PHA培养上清中HLA-G和IL-10上调与淋巴增殖抑制显著相关。抗HLA-G和IL-10单克隆抗体的实验证实了HLA-G的抑制能力。

最初的文字记录HLA-G拼接成7种可选的编码膜结合的mrna (HLA-G1, G2, G3, G4)和可溶性蛋白异构体[72]。Selmaniet al。[75]显示MSCs以可溶性蛋白的形式表达HLA-G5，并使用中和抗体，他们发现HLA-G5保护MSCs和邻近细胞免受NK细胞的溶解，抑制NK细胞分泌IFN-γ。抗hla - g5抗体在很大程度上逆转了大部分MSC活性，抑制了T细胞的同种异体增殖，并显著减少了Treg细胞的扩张。

到目前为止，已经报道了三种HLA-G受体;KIR2DL4/CD158d在NK细胞上表达，LILRB2/ILT-4/CD85d特异性表达于髓系细胞，LILRB1/ILT-2/CD85j在单核细胞、树突状细胞、T细胞、B细胞和NK细胞中表达。Rebmannet al。[78]检测了含有hla - g的细胞外囊泡。值得注意的是，LILRB1与与β2m相关的HLA-G分子相互作用，而LILRB2专门识别不含β2m的HLA-G分子。HLA-G也能被KIR2DL4识别。HLA-G在CD8 T细胞和NK细胞以及CD160细胞中被证实可引发细胞凋亡⁺内皮细胞。然而，由于小鼠体内没有HLA-G，缺乏合适的小鼠模型，阻碍了研究在活的有机体内HLA-G在病理生理中的作用和意义。

HLA-G的表达在骨分化后维持[77,80]。未来的研究方向可能包括这种免疫调节分子在来自不同来源的间充质干细胞不同分化阶段的表达谱。

腺苷

CD39是一种外生酶，催化ATP转化为CD73的底物5´-AMP。CD73催化5´-AMP生成腺苷的反应。腺苷是一种免疫抑制剂，主要通过受体A(2a) (ADORA2A)起作用;腺苷结合后，该受体增加细胞内cAMP水平，抑制T细胞功能[81]。

Saldanha-Araujoet al。[82]研究表明，共培养导致表达CD39的人BM-MSCs和表达CD73的T淋巴细胞的比例增加，并导致更高的腺苷水平。MSCs在T细胞和无T细胞的情况下均表达CD73。用特异性抑制剂阻断ADORA2A也表明，这种腺苷介导的作用至少部分解释了MSCs的免疫抑制作用。解决et al。[83]在小鼠MSCs上也有类似的结果，但抗tgf -β和抗hgf抗体并没有阻断MSCs的抑制能力。值得注意的是，A(2a)受体拮抗剂SCH58261或特异性CD39抑制剂polyoxo钨酸盐1几乎完全阻断了msc介导的T细胞增殖抑制。因此，腺苷似乎是间充质干细胞抑制的重要媒介。

TGF -β

TGF-β是一种多效生长因子，已知主要是免疫抑制[23]。尽管TGF-β和IL-6联合促进Th17的分化，但TGF-β在许多情况下具有免疫抑制作用。在三种异构体中，TGF-β1对免疫系统很重要。TGF-β可通过上调Foxp3表达[23]诱导Tregs。然而，在MSCs和PBMCs的标准共培养体系中，Tseet al。[13],瑞安et al。TGF-β1抗体阻断后[36]无效果。勒布朗et al。[20]也表明，在与pha刺激的淋巴细胞共培养体系中，抗tgf -β不影响MSCs的抑制能力。

最近的报道研究了包括Alawad在内的间充质干细胞中的TGF-βet al。[84]。通过比较雄激素受体敲除(KO)小鼠和WT小鼠，作者发现雄激素受体(AR)基因的KO降低了MSCs对treg的免疫调节作用。与ARKO-MSCs共培养的T细胞TGF-β水平低于WT-MSCs。将ARKO-MSC细胞暴露于外源性活性TGF-β可部分恢复ARKO-MSC细胞对Treg细胞的诱导。在这份报告之前有马克尔的报告et al。[85]，显示了MSCs产生细胞因子的性别差异et al。[86]，这表明靶向AR在抗纤维化作用中提高了自我更新、迁移和抗炎潜能。这些发现可能对自身免疫疾病的性别差异特征具有重要意义，并可能影响狼疮雄激素替代疗法的使用。然而，这些都表明，充分理解AR的整体优缺点需要进一步的分析。

最近，Kim讨论了TGF-β与特应性皮炎的相关性et al。[68]，他们发现皮下应用nod2激活的人脐带血mscs可有效改善特应性皮炎，而mscs衍生的PGE2和TGF-β1是抑制肥大细胞脱颗粒所必需的。吴教授最近的一项研究et al。[87]显示来自miRNA (miR)-21(-/-)小鼠的BM-MSCs表现出增强的免疫抑制和更多的CD4⁺Foxp3⁺Treg细胞与野生型BM-MSCs比较在体外抗tgf -β1抗体可抑制上述作用。

虽然超出了本综述的范围，但TGF-β已经涉及到“终止炎症和组织修复”的许多设置，并被认为在癌症免疫[23]中发挥着重要的、不同的和环境依赖性的作用。MSC在癌症进展中的作用是近年来研究的重点，其中TGF-β在MSC促进中的作用尤为突出。例如，Barcellos-de-Souza[88]表明TGF-β是吸引MSCs和肿瘤间质成分进入前列腺癌的关键分子。

TSG-6

TSG-6是一种约35 kDa的分泌蛋白，主要由Link和CUB_C结构域组成。它具有多种功能，在心肌梗死[89]、角膜损伤[90]、创伤性脑外科[91]、创伤愈合[92]和I型糖尿病[93]等模型中被认为是MSCs抗炎作用的关键媒介。

在许多动物模型和临床试验中，细胞是通过静脉注入的。静脉注入小鼠体内的间充质干细胞很快被困在肺中[94]，但尽管如此，它们促进了许多器官/组织的修复。李et al。[89]证明了人类间充质干细胞改善心肌梗死的重要方面，至少部分是由于被困在肺中的细胞作为栓子被诱导产生TSG-6。李et al。[89]结果显示，灌注后15分钟，83%的细胞从肺中恢复，0.04%的细胞从梗死心脏中恢复。栓塞上调了451个人类转录物，TSG-6水平增加了超过28倍。TSG-6 siRNA敲低实验表明，MSCs的相当一部分有益作用是通过抑制基质金属蛋白酶表达实现的，而缩小梗死面积和改善心功能则依赖于TSG-6的表达[89]。罗迪et al。[95]表明，TSG-6可介导系统给药(腹腔或静脉)的MSCs在角膜损伤大鼠模型中的保护作用。在后一份报告中，TSG-6的敲除证实了TSG-6的作用在活的有机体内TSG-6经静脉或局部给药后，结果得到进一步验证。在酶沙诱导的腹膜炎模型中，TLR2激动剂酶沙刺激巨噬细胞TLR2和NF-kB信号的激活;此外，TNF-由活化的巨噬细胞分泌，导致MSCs[30]产生TSG-6。

崔et al。[96]表明TSG-6对TLR2信号的影响依赖于CD44。具体来说，TSG-6可能通过与巨噬细胞上的CD44直接相互作用来限制TLR2和NF-kB信号。CD44是一种细胞粘附分子，是糖胺聚糖(GAG)和透明质酸(HA)的受体[97]。尽管抑制CD44有总体好处，但在一些情况下，CD44被认为具有抗炎作用[98]。从更广泛的角度来看，TSG-6的复杂性可能会增加，至少部分是由于它在HA基质形成或与GAG相互作用中的作用。也有报道称，tsg -6介导的HA基质的组织改变了HA与CD44之间的相互作用，CD44是HA的主要细胞表面受体，其作用是将HA固定在细胞表面[99]。TSG-6通过其Link模块与CXCL8结合抑制中性粒细胞迁移[100]。有趣的是，进一步证明TSG-6与来自CC和CXC家族的多个趋化因子结合，从而掩盖了趋化因子的gag结合位点;此外，TSG-6可能会掩盖GAGs的可用性，从而抑制趋化因子/GAG的相互作用，从而减少中性粒细胞的浸润[100]。TSG-6可能是一种广谱趋化因子结合蛋白，同时也是肝素/ hs结合蛋白的调节剂，因此可以精确控制趋化因子和细胞外基质gag的表达[100]。

在寻找抗疤痕策略时，祁et al。[92]分析了他们的创面愈合小鼠系统，发现TSG-6抑制了TNF-α介导的炎症，导致抗成纤维(即低)TGF-β1/TGF-β3比值，从而减少肌成纤维细胞分化，抑制过度组织纤维化。

关于TSG-6在组织修复中的作用，Martinet al。[101]表明tsg -6介导的α间-抑制剂(IaI HC)-HA复合物重链(HC)的形成对细胞外HA基质的形成至关重要。他们进一步认为，TSG-6的HC:HA催化活性(即TSG-6:HC的形成以及随后HC(特别是HC5)向HA的转移)是成纤维细胞基质组装和表型激活的关键因素[101]。因此，TSG-6、HA和CD44之间的相互关系有可能在不久的将来被进一步研究。

血红素加氧酶

血红素加氧酶(HO)介导血红素降解为胆绿素，是血红素与胆红素连接的代谢途径中的限速酶[102]。一些作者已经证明了HO-1的上调在人类间充质干细胞中起着至关重要的作用[103,104]，但由于一些有争议的结果，其免疫抑制作用受到了质疑。

MSCs的基因工程已经被尝试过[105]。骨髓间充质干细胞输注后活性和活力普遍较低在活的有机体内，这促成了基因工程，旨在提高生存能力[106]。吴et al。[107]使用腺病毒载体异位表达HO-1高比例(85%)的大鼠BM- mncs (BM单个核细胞)。与对照组相比，改善的大鼠肝移植效果更明显HO-1转导的BM-MSCs，这是基于排斥程度和凋亡细胞的数量。血清中各种细胞因子的水平也受到这种转导的深刻影响，在肝移植术后第1天至28天，HO1/BM-MSC组的IL-10水平比对照组增加了两倍(或更高)。

然而，正如Galipeau和同事讨论的[108]，IDO的最佳活性需要血红素作为辅助因子;HO-1可以降解血红素，相反可以拮抗IDO的活性[108]。值得注意的是，Galipeau和同事发现，与其他报道相反，来自正常受试者的BM-MSCs在稳定状态下或用IFN-γ、TNF-α和/或TGF-β启动后，其表达的HO-1 mRNA或蛋白水平并不显著高于背景水平[108]。在抗cd3 /CD28刺激的PBMCs与MSCs共培养的标准共培养体系中，锡原卟啉(SnPP)抑制HO1，但不抑制IDO1，被证明对MSCs抑制T细胞生长没有影响。

CCL2 -骨髓源性抑制细胞(MDSCs)和B细胞的意义

一些研究表明，包括CCL2在内的趋化因子参与MSC免疫调节活动。对于实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的发生和进展，除了Th1/Th17细胞因子外，CCL2/CCR2的相互作用可能是必要的[109]。MSCs分泌多种金属蛋白酶，切割CCL2，将后者转化为T细胞趋化的拮抗剂[110,111]。Rafei[109,111]研究表明，自体MSC治疗可缓解小鼠EAE。通过使用CCL2敲除小鼠，这些作者进一步表明，这种作用是由msc衍生的CCL2分泌介导的，随后由金属蛋白酶消化为拮抗形式，其对Th17细胞的抑制作用导致EAE[109,111]。

李et al。[112]表明静脉输注人MSCs可阻断小鼠模型实验性自身免疫性葡萄膜炎(EAU)的发展。重要的是，MHC II类Ly6G的增加^低, Ly6C^高, CD11b⁺在引流淋巴结(LNs)中观察到单核细胞MDSCs。根据敲除分析，这种增加以及msc依赖的改善被证明是依赖于ccl2的。用人MSCs治疗可使小鼠iNOS在LNs中的表达增加80 - 400倍[112]。

由于CCL2作为一种趋化因子配体具有系统作用，可能存在许多未特征的设置，其中CCL2水平的梯度是重要的。有趣的是,切et al。[113]研究表明，来自狼疮样小鼠和SLE患者的BM-MSCs在抑制正常B细胞增殖和分化方面受到损害，而这种缺陷是由CCL2水平降低引起的。CCL2在狼疮间充质干细胞中的过表达恢复了其B细胞免疫调节能力在体外并改善了狼疮肾炎在活的有机体内[113]。

值得注意的是,周et al。[114]最近研究表明，在标准的混合淋巴细胞反应(MLR)系统中，MSCs相对于淋巴细胞数量较少，MSCs促进T细胞增殖。他们还表明，CCL2对MSCs形成免疫刺激状态可能很重要[114]。考虑到CCL2是一种趋化因子，CCL2的作用可能主要是通过吸引效应细胞，协助MSCs的免疫调节活动。

Notch信号-对耐药树突状细胞的意义

在直接接触时，MSCs抑制靶细胞炎症反应的能力更强[115]。英语et al。[57]表明人类MSCs扩增Foxp3⁺Treg细胞通过PGE2和TGF-β1的释放，但本研究也表明了信号依赖的细胞直接接触的作用。这些发现支持了细胞膜蛋白介导的信号通路可能在骨髓间充质干细胞的免疫抑制作用中发挥作用的观点。几项研究，包括德尔帕帕的研究et al。[116]的研究表明或暗示Notch信号通路作为一种接触信号参与MSC调节免疫反应。卡希尔et al。[28]使用Notch信号抑制剂(GSI)，表明Notch信号是CD4细胞MSC扩张所必需的⁺CD25⁺Foxp3⁺Treg细胞。他们进一步表明，MSC诱导耐受dc需要Notch信号通路。接受msc教育的数据中心促进了一种监管环境。在卵白蛋白(OVA)致敏小鼠模型中，MSC治疗减少了病理和支气管周围炎症，而jaged -1敲除后，MSCs未能预防支气管周围炎症和支气管上皮增生[28]。与此相一致的是Foxp3的显著增加⁺CD4⁺在msc治疗的ova致敏小鼠的肺中观察到T细胞，但在jaghed -1敲除MSCs[28]治疗的小鼠的肺中没有观察到T细胞。该研究支持了Liotta等[117]的研究结果，即Notch信号抑制剂或Jagged-1中和抗体对Notch信号的阻断显著降低了MSCs抑制T细胞增殖的能力。

张et al。[118]研究表明MSCs可以促进成熟树突状细胞中CD11b的表达，增强其向调节性树突状细胞的分化，并对淋巴细胞增殖的调节表现出Jagged-2信号依赖性[118]。

西山et al。[119]表明，成软骨分化或IFN-γ预处理可增强MSCs中Jagged-2的表达。有趣的是，在标准共培养实验中，Jagged-2的RNA敲除导致脂肪来源的MSCs的免疫抑制活性减弱。

ICAM-1和VCAM-1

了解负责msc -淋巴细胞结合的粘附分子是很重要的。任et al。[120]表明，使用活化的T细胞上清液诱导小鼠bmmscs中ICAM-1和VCAM-1可被抗ifn -γ抗体阻断。抗tnf -α和抗il -1α均未表现出这种抑制作用，但后者的细胞因子协同作用，诱导MSCs中ICAM-1和VCAM-1的高表达。icam -1缺陷的MSCs在ova挑战的小鼠模型中具有显著的免疫抑制作用。

ICAM-1可能有许多未描述的角色。利用免疫复合物介导的血管炎小鼠模型et al。[121]显示MSCs抑制中性粒细胞激活。这种抑制是由于MSCs吞噬依赖icam -1的中性粒细胞。他们进一步表明，骨髓间充质干细胞组成性地释放SOD3，这是一种可溶的胞外超氧化物歧化酶，可以解毒超氧化物阴离子自由基。这一数据表明，间充质干细胞产生了一种适应性抗氧化SOD3反应，以保护自己免受中性粒细胞氧化爆发的威胁。

值得注意的是，经过12-16代后，人bmmscs中VCAM-1、ICAM-1、ICAM-2和CD157(骨髓基质细胞抗原1，可调节自我更新、迁移和成骨分化)以及包括CCR1、CCR7、CCR9、CXCR4和CXCR5在内的趋化因子受体显著下调或丢失[122]，而CD105和CD90表达保持不变[123]。VCAM-1可作为标记物，从培养扩增的人类间充质干细胞中富集迁移、多功能和增殖细胞[124]

Galectin

许多免疫抑制过程是由凝集素介导的，这是一种识别多糖链的凝集素蛋白;每个半乳糖凝集素都能识别各种糖蛋白[125]。在几个小组报道了半乳糖凝集素-1 (Gal-1)在人骨髓间充质干细胞中的表达[126,127]后，Gal-1被证明在一些环境中介导骨髓间充质干细胞的免疫抑制[128,129]。Lepelletieret al。[128]观察到可溶性重组NP-1, Gal-1和信号量- 3a的主要受体，以及针对Gal-1和信号量- 3a的阻断抗体，可以抑制MSCs对T细胞增殖的抑制作用。Giesekeet al。[129]显示了击倒Gal-1mRNA可显著降低MSCs通过IL-2/OKT3刺激对PBMC增殖的抑制作用，并在无其他细胞的情况下，降低对CD4 T细胞增殖的抑制作用。有趣的是,Gal-1敲低分析显示MSCs对DC的抑制不是通过Gal-1。根据Lepelletier的研究结果et al。[128]和Gieskeet al。[129]， Gal-1不应仅仅被视为具有免疫抑制附加作用的许多分子的组成部分，而应被视为其他此类分子所必需的分子。与正常T细胞增殖和正常PBMC实验相比，Gal-1的缺失导致了60 - 70%的恢复，这意味着许多分子依赖于Gal-1。因此，细胞机制是一个完整的单元，而不仅仅是通过每个分子的附加贡献。

Gal-1结合到细胞表面聚糖可以诱导细胞死亡，无论是可溶性的还是细胞结合的形式。在这些观察的延伸中，Toscano[130]表明糖蛋白的差异α2-6唾液化使Th2对gal -1诱导的死亡具有抗性。Th1和Th17含有少量的α2-6唾液酰化和大量的花生凝集素(PNA)反应的亚细亚核-1 o -聚糖。值得注意的是，Gal-1的这种功能可能有助于MSCs通过改变Th1/Th2和Th17/Treg表型[30]的平衡，提供对自身免疫和过敏性疾病的保护功能。

然而,在活的有机体内Gal-1的意义有待进一步评价。最近,Fajka-Bojaet al。[131]显示Gal-1 KO小鼠的MSCs对在体外T细胞增殖等等在活的有机体内改善(I型糖尿病和迟发性超敏反应)作为MSCs从WT小鼠。他们在细胞染色后使用基于光学显微镜的计数，并报告了邻近性是gal -1介导的MSC-based T细胞抑制所必需的。这支持了我们的假设，即Gal-1可能是一个仅通过直接细胞接触发挥作用的局部因子[131]。

il - 10

作为免疫抑制的代表性细胞因子，IL-10在大多数免疫抑制中都很重要在活的有机体内MSCs产生免疫抑制的环境(例如，见COX-2部分的58)。然而，当我们只研究由间充质干细胞直接产生的细胞因子时，它的重要性就不那么明显了。瑞安et al。[36]显示il - 10mRNA在BM-MSCs中呈组成性高表达，IFN-γ预处理未改变其表达。值得注意的是，在与PBMCs共培养的标准MLR中，这些可溶性因子(IL-10, TGF-β1和HGF)单独或联合的中和都不能防止msc介导的抑制。抑制机制或其他机制中的冗余可能必须优先发挥其功能[36]。在里佐的阻塞实验中et al。(77;在MSC/PBMC/PHA培养上清液中，HLA-G的重要性被显示出来，而不是IL-10，尽管这两个因素都存在。金et al。[67]证明，人脐带血来源(hUCB-) MSCs与人单个核细胞共培养会导致共培养培养基中IL-10水平升高，但hUCB-MSCs本身并没有分泌足够水平的IL-10来产生任何免疫调节反应。

HGF

在异基因PMBC的MSCs的标准共培养中，Ryanet al。[36]阻断HGF，但对MSCs抑制能力的影响为负。勒布朗et al。[20]还报道了与pha刺激的淋巴细胞共培养的MSCs抑制作用，而不受加入抗hgf[20]的影响。然而，HGF表达水平在WJ-MSCs中是高的，在MB-MSCs中是低的[132]。来自非骨髓组织的骨髓间充质干细胞可能具有高HGF表达。

日元et al。[133]显示CD14扩张^-CD11b⁺CD33的⁺从人外周血淋巴细胞(PBLs)和人骨髓间充质干细胞(BM和胎盘)中提取的MDSCs细胞。日元et al。[133]进一步表明MSCs分泌的HGF与CD14上的同源受体c-Met结合^-人外周血。这种结合诱导STAT3的磷酸化，进而导致MDSC的扩展。因此，扩增的MDSCs表达ARG1和iNOS，抑制异体淋巴细胞增殖，促进Treg增殖[133]。作者进一步表明在陈et al。[134]胎盘来源的间充质干细胞分泌的HGF可迅速诱导人和小鼠单核细胞获得免疫调节表型，从而抑制T细胞效应功能。hgf通过ERK1/2途径调节单核细胞中IL-10的产生。因此在活的有机体内， MSCs中的HGF可能通过c- met介导的CD14刺激发挥抑制作用⁺单核细胞到调节表型[134]。

目前研究人员主要关注HGF基因修饰的间充质干细胞，有几个病例显示HGF表达的效果很好[例如，135,136]。此外，组织损伤恢复HGF可能特别有利于组织损伤的恢复[137]

PD-L1和PD-L2

包括程序性死亡配体1 (PD-1)通路在内的一些研究引起了人们的注意。Augelloet al。[138]表明，骨髓间充质干细胞与异体脾细胞和PHA共培养可增加程序性死亡配体1 (PD-L1)和PD-L2，尽管由于异质性，只有部分骨髓间充质干细胞表达。阻断PD-1、PD-L1和PD-L2的抗体显示，在MSCs存在的情况下，T细胞增殖恢复。盛教授还强调了小鼠间充质干细胞分泌PD-L1的重要性et al。[139]在IFN-γ启动效应的背景下(见下文)。单独用TNF-α启动未显示PD-L1增加[139]。

Luan和同事[140,141]最近对PD-1或B7家族通路的研究表明，PD-L2在人胎盘来源的MSCs中大量表达，并促进胎盘来源的MSCs对活化的T细胞的免疫抑制能力。PD-L1在胎盘来源的间充质干细胞中表达，但B7-H4几乎不表达。PD-L1单克隆抗体可显著恢复胎盘来源间充质干细胞存在下抗cd3抗体刺激的T细胞增殖。

具有临床重要性的是，人类胎盘来源的间充质干细胞强烈抑制Th17反应，这需要IL-25(也称为IL-17E)和PD-L1[142]。

FAS-ligand

骨髓间充质干细胞表达Fas (Apo-1/CD95)配体(FasL)，活化的T细胞表达Fas水平升高。在秋山et al。[143]，作者使用Fasl^−−/小鼠，慢病毒转染Fasl和一个fasl中和抗体小鼠系统输注骨髓间充质干细胞。BM-MSCs可通过FasL/Fas信号通路诱导T细胞凋亡。他们还显示野生型脑基质间充质干细胞，但不是fasl^−−/骨髓间充质干细胞可以改善纤颤蛋白-1突变性系统性硬化(SS)和葡聚糖-硫酸钠诱导的实验性结肠炎小鼠模型的疾病表型。

顾et al。[143]表明人胎盘间充质干细胞(hPMSCs)组成表达PD-L1和FasL分子。抗pd - l1和抗fasl抗体均可部分但显著逆转hPMSCs对PHA或异基因PBMC诱导的T细胞增殖的抑制作用。有趣的是，两种抗体对CD69表达测定的早期T细胞活化的影响是不同的。

微

越来越多的研究聚焦于microRNAs (miRs)参与先天免疫和获得性免疫中几种免疫反应的调控[11]。miRs与间充质干细胞发育阶段的关系正在深入研究中，另一方面，大量注意力集中在可以将miRs转移到其他细胞的细胞外囊泡[145,146]。

在败血症相关的临床模型[58]中，全身给药MSCs可改善败血症。在这些研究中，MSCs的保护作用主要归因于COX-2/PGE2和IL-10介导的特性。在分析TLRs刺激对脓毒症治疗的潜在影响时，Zhaoet al。[147]观察到，用TLR3配体poly(I:C)处理MSCs，可增加包括COX-2在内的可溶性免疫抑制因子的产生，并通过降低miR-143的表达增加MSCs对巨噬细胞的抑制作用。他们发现，在MSCs中，过表达miR-143可下调TGF-β激活激酶-1 (TAK1)和COX-2。

子痫前期(PE)患者胎盘间充质干细胞中的促炎细胞因子水平已被证明高于正常女性[148]。王et al。[149]和陈et al。[150]研究表明，miR-16和miR-494分别可以抑制严重PE患者MSCs的增殖和迁移。在王et al。[149]，例如，我们观察到，与正常患者相比，严重PE患者蜕膜来源的MSCs中miR-16的表达增加。在他们的转染分析中，过表达的miR-16抑制蜕膜来源的间充质干细胞的增殖和迁移，并通过靶向细胞周期蛋白E1诱导细胞周期阻滞。

重要的是，在严重PE病例的胎盘中miR-181a表达也很高[151]。过表达实验阻断了TGF-β信号，进一步分析表明miR-181a与TGFBR1和TGFBRAP1转录物的3'UTR结合。虽然转染miR-181a增加了IDO，但这并没有逆转受损的间充质干细胞的能力。转染mir -181a的间充质干细胞抑制能力的损害也在结肠炎模型中得到验证在活的有机体内．有趣的是,邵et al。[152]表明雌激素可维持bmmscs中miR-181a的低水平，并可维持MSCs中诱导破骨细胞凋亡所必需的FasL水平。

miR-146a和miR-146b是多种细胞类型中炎症基因表达的负调控因子，包括单核细胞、成纤维细胞、内皮细胞、气道平滑肌和上皮细胞[153]。miR-146a还负调控人气道平滑肌细胞中的COX-2和IL-1β。miR-29a在人BM-MSCs中的抑制增强了其免疫抑制特性[154]

其他分子

在撰写本文时，MSCs中新鉴定的免疫抑制分子的数量似乎仍在增加。CD200是一种跨膜糖蛋白，可在血管内皮细胞、上皮细胞和淋巴细胞等细胞中表达，其与dc、巨噬细胞和肥大细胞上表达的受体CD200R结合导致免疫抑制[155]。在Najaret al。[155]，与脂肪组织和BM-MSCs相比，Wharton的果冻MSCs具有更高的CD200表达。IFN-γ处理增加了骨髓间充质干细胞的表达。然而，阻断CD200 - CD200R相互作用并不能阻止msc介导的淋巴细胞增殖抑制。

CD276 (B7- h3)是B7和CD28家族的一员。通常在抗原呈递细胞上诱导的CD276在抑制T细胞功能方面发挥作用[156]。CD276在广泛的人类癌症中高度过表达，并可能抑制对肿瘤的免疫反应。拉罗卡et al。[80]表明，即使在获得成骨、成脂和成软骨分化的成熟表型后，人类Wharton's jelly MSCs仍保持CD276和HLA-E、F和G等免疫调节分子的表达。

PGE2在mscs依赖性诱导M2型巨噬细胞中的作用如上[65]。白细胞介素1受体拮抗剂(IL1RA)已被证实可介导MSCs的免疫抑制作用[157]，Luz-Crawford[158]通过使用IL1RA-/- MSCs，表明IL1RA对巨噬细胞从M1表型极化到M2表型非常重要。缺乏IL1RA的MSCs无法保护小鼠免受关节炎进展的影响，甚至在胶原诱导的关节炎小鼠模型中恶化了临床症状，也恶化了Th17和Treg之间的平衡。[157158]。

IL-6由多种细胞产生，已知在不同条件下具有促进或抗炎作用，包括增加或减少白细胞招募[159]。姆尼尔et al。[159]表明IL-6和IL-6R是MSCs抑制中性粒细胞粘附内皮细胞的关键媒介。Djouadet al。[160]报道小鼠MSCs分泌高水平的IL-6和血管内皮生长因子，这与抑制t细胞增殖直接相关。他们还发现，用MSCs的条件上清培养的骨髓祖细胞向dc的分化被IL-6的分泌部分抑制。所以在全身环境下，IL-6可能有表现免疫抑制作用的倾向。然而，尽管MSCs(来源于BM、Wharton’s jelly (WJ)和小梁骨)与内皮细胞共培养显示，即使MSCs的免疫抑制程度降低，在传代过程中IL-6水平仍保持在较高水平，这表明IL-6并不是单独作用于免疫抑制[159]。因此，由于IL-6的功能多种多样，且依赖于环境，因此对其影响的解释并不简单。

扎诺蒂的最新分析et al。[161]表明，暴露于炎症细胞因子的MSC释放的可溶性因子直接抑制血管生成和内皮细胞激活。蛋白质组学分析显示，炎性细胞因子作用下MSC中组织抑制因子金属蛋白酶-1 (TIMP1)的分泌上调。在他们的在活的有机体内而且在体外分析表明，这是mscs依赖性抑制内皮细胞活化和淋巴细胞归淋巴结的关键。

Nasefet al。[162]据报道，与单独MSCs相比，MSC/MLR上清中的白血病抑制因子(LIF)增加了7倍。使用LIF中和抗体，显著恢复高达91%的CD3⁺在MSC/MLR中观察到淋巴细胞增殖[162]。Najaret al。[163]表明LIF在at和WJ衍生的MSCs抑制活性中具有重要作用。

IL-25 (IL-17E)也引起了研究人员的兴趣。人胎盘来源的MSCs强烈抑制Th17反应，这需要IL-25[142]。MSCs中IL-25表达的降低可消除Th17的抑制在体外而且在活的有机体内[142]。

来自不同来源的msc

骨髓间充质干细胞可从包括脐带在内的许多组织中获得[164]。Panepucci的表达谱分析et al。[165]表明BM-MSCs更倾向于成骨细胞和脂肪细胞谱系，而脐核来源的MSCs更倾向于血管生成，表达更高的CXCL6、IL-8、IL-1受体样配体(或IL1RL1LG)和MMP1(肠胶原酶)mrna。细胞类型对免疫调节作用也很重要。虽然我们不能涵盖很多报道，但在一个标准的PBMC共培养实验中，脐带来源的MSCs不需要用TNF-α和IFN-γ来抑制T细胞增殖。对于脐带间充质干细胞，用这些细胞因子启动是无效的，因为它们具有天真有效的抗炎活性在活的有机体内而且在体外．与BM-MSCs相比，脐带MSCs表达更高水平的CD200、CD273、CD274、IL-1β、IL-8、LIF和TGF-β2 mRNA和蛋白，提示它们都或部分参与了脐带MSCs[51]强大的免疫调节能力。

来自不同组织的间充质干细胞的系统比较采用了Di Trapani方法et al。[38]。结果显示，来自BM、嗅外基质间充质SC和三种c-kit阳性SC类型，即轻脑膜SC、羊水SC、心脏SC和肺SC均对T、NK和B细胞具有抑制能力，少数例外。对于大多数scs -效应细胞组合，启动作用可增强抑制作用，其中对B细胞- scs组合的作用较为明显。

Wharton's jelly (WJ)-MSCs也具有免疫抑制作用[166]。Prasannaet al。[132]他们对pha刺激的淋巴细胞与WJ-MSCs共培养的标记进行分析，结果显示，一种负性共刺激分子CTLA4在早期被激活，而在bmm - mscs中不明显。启动对WJ-MSCs的抑制能力无效，但与BM-MSCs相比，启动的WJ-MSCs可以明显抑制MLR反应。IFN-γ和TNF-α启动对调控分子诱导有效。有趣的是，HGF在WJ-MSCs中含量较高(MB-MSCs中含量较低)。TNF-α启动WJ-MSCs导致HGF分泌明显减少[132]。

时机

据我们所知，相对较少的研究涉及效应细胞刺激和间充质干细胞治疗之间的时间问题。Valencicet al。[167]使用WJ-MSCs研究了时间问题。人WJ-MSCs与预先与植物血凝素(PHA)刺激24小时的PBMCs共培养，未能抑制PBMC增殖。促炎细胞因子授权恢复MSCs的抑制作用。

的重要性,Mancheno-Corvoet al。[168]用涂有抗cd2 /CD3/CD28抗体的微珠预刺激人PBMCs。当预刺激6小时后的PBMCs与脂肪间充质干细胞共培养时，增殖被抑制。值得注意的是，在预刺激24h后，脂肪MSCs不能抑制T细胞的增殖，这表明T细胞预刺激时间的关键作用。他们进一步表明，启动IFN-γ和较低程度的聚(I:C) (TLR3配体)，而不是LPS (TLR4配体)和其他测试刺激增强了MSCs抑制48小时刺激T淋巴细胞增殖的能力。脂肪间充质干细胞的抑制作用具有时间依赖性，并与IDO消耗色氨酸有关。

促炎细胞因子启动间充质干细胞

尽管细胞类型会影响免疫抑制效果，但人们普遍认为，骨髓间充质干细胞(如BM-MSCs)需要通过特定的促炎刺激激活(或“许可”)才能发挥其充分的免疫调节潜力[169-172]。IFN-γ是一种主要的促炎细胞因子，主要由活化的T细胞和NK细胞分泌[169]。在小鼠模型中，IFN-γ预处理的MSCs比5倍数量的非激活MSCs更有效地抑制GVHD[171]。据报道，IFN-γ暴露于MSCs可上调IDO、TGF-β和HGF的表达[36,169,170]。利用IFN-γ敲除小鼠和B7-H1 (PD-L1)敲除实验et al。[139]提出的研究结果支持IFN-γ通过上调B7-H1的表达来触发MSCs的免疫抑制功能的观点[139]。

在一个原位研究认为，趋化因子受体包括CXCR4、CXCR5、CXCR6、CCR1、CCR7和CCR9的表达能够使MSCs迁移到炎症部位[123]。随后，MSCs必须被细胞因子(通常是IFN-γ)激活，才能获得免疫抑制能力[172]。

作物et al。[173]利用微阵列和RT-PCR分析，测量脂肪组织来源的MSCs与IFN-γ、TNF-α和IL-6组合的PBMCs共培养的几个相关转录本，发现后者组合增加了IDO，而HLA-G、COX-2和HGF的水平没有太大的增加。MLRs显示COX-2表达增加，IDO表达轻微增加。在Ryan做的一个类似实验中et al。[36]，人MSCs表达HGF, IL-10和TGF-β，但阻塞分析显示PGE-2的重要性。HGF、TGF-β1和IDO含量增加;然而，基于他们的抑制剂分析，IDO是重要的。

正如我们在IDO部分所讨论的，通过分析脂肪间充质干细胞，Mancheno-Corvoet al。[168]表明ido依赖性色氨酸损耗在IFN-γ和poly (I:C) (TLR3配体)的启动效应中起着关键作用。他们进一步表明，与聚(I:C)，而不是IFN-γ启动，导致PGE-2的产量增加。IFN-γ和聚(I:C)都没有导致HLA-G的增加。因此，系统比较IFN-γ、TNF-α、Poly(I:C)、LPS (TLR4配体)和其他促炎因子对各种调节分子表达的影响是很有意义的。

用IFN-γ和TNF-α预刺激后，人胎盘来源的MSCs中PD-L2的表达增加，PD-L2对共培养T细胞中Treg亚群的增加很重要[141]。

toll样受体激动剂预处理

研究TLR刺激对间充质干细胞的影响，目的是了解在临床环境下间充质干细胞的行为。TLRs在间充质干细胞中的表达现在有很好的文献记载。小鼠MSCs表达TLR1-8，人类MSCs表达TLR1-5[117]。最近的一项研究发现，TLR4的连接可以诱导促炎MSC1反应，而TLR3的连接可以导致抗炎MSC2反应[174]。Sangiorgiet al。[175]表明LPS (TLR4配体)刺激TLR4会降低MSCs抑制T淋巴细胞增殖的能力。这种预处理导致了il - 10而且干扰素-γ共培养T淋巴细胞mRNA水平。有趣的是，用DSP30刺激TLR9可以诱导MSCs的增殖和抑制潜能。在该系统中，使用人BM-MSCs，约45%的细胞表达TLR2, 70 - 80%的细胞表达TLR3、TLR4和TLR9。此外，TLR3激动剂预处理无影响。TLR3预处理是降低还是增强MSCs的免疫抑制仍有争议[175]。

在某些情况下，TLR3和TLR4的刺激诱导MSCs中的IDO，但在其他情况下，这些TLRs的激活抑制了MSCs[30]的免疫抑制作用。仔细分析IDO诱导的精确条件可能很重要。Opitzet al。[176]分析了TLR1-6在人BM-MSCs中的表达，发现与未成熟的dc相比，TLR-3mRNA水平与dc中相似地mRNA水平低于dc，而其他TLR mRNA水平差异不显著。他们进一步表明，聚(I:C) (TLR3配体)和LPS (TLR4配体)处理分别增加了TLR1-3的表达，分别为强和中度。同样，聚(I:C)处理和LPS处理分别显著和中度增加kynurenin的产量。在他们的系统中，TLR介导的免疫抑制的增强依赖于IDO1产生的kynurenines，后者由TLR通过不依赖于IFN-γ的信号通路诱导[176]。然而，在廖塔的一项研究中et al。[117]， CD4的异体增殖⁺MSCs对T细胞有抑制作用，但聚(I:C)预处理降低了这种抑制能力。有趣的是，作者认为TLR3或TLR4刺激诱导jagge -1下调可能导致MSCs抑制能力的下调。然而,赵et al。[147]证明聚(I:C)治疗脓毒症中人脐带来源间充质干细胞的益处;的被罩mRNA的增加在处理12 h后最为明显，大于处理24 h后。Zhao也对Poly (I:C)对MSCs潜力的影响比LPS更大进行了综述et al。[147]。此外,Mancheno-Corvoet al。[166]表明，以IFN-γ和较低程度的聚(I:C)启动，而不是LPS和其他测试刺激，增强了脂肪来源的间质干细胞的免疫抑制能力，并令人信服地表明，这种增强的能力是时间依赖性的，是由IDO消耗色氨酸引起的。因此，至少对于骨髓间充质干细胞和脂肪细胞来源的骨髓间充质干细胞，标准启动或聚(I:C)启动可能增强典型的ido依赖性抑制作用在体外设置。其他组也报道了TLR3预处理在结肠炎模型中的益处[177]。

黄et al。[178]使用脐带来源的骨髓间充质干细胞，并没有报道聚(I:C)处理的骨髓间充质干细胞的治疗效果增强在活的有机体内狼疮小鼠模型。他们观察到聚(I:C)治疗导致COX-2、IL-6、TNF-α、IDO、IFN-γ和CCL2无明显变化。然而，由于[51]预处理不太可能增强脐带来源的间充质干细胞，这样的比较表明，更好地描述参数的差异(包括实验设置、时间、细胞类型和配体浓度)如何影响IDO在间充质干细胞中的表达的重要性。

Zhang等[179]通过脐带(UC)-MSCs，发现TLR3上调干细胞标记物的表达，而TLR4下调其表达。有趣的是，TLR3的激活抑制了UC-MSCs向骨细胞的分化，而TLR4的激活在一定程度上增加了这种分化[179]。本研究表明，两种配体处理间充质干细胞的分化阶段可能不相同，这表明TLR预处理的影响有另一层复杂性。

MSCs能够适应炎症环境下的免疫行为，降低它们对NK细胞的敏感性。此外，TLR3-而不是tlr4介导的MSCs对NK细胞的抑制功能增强[180]。对于人脐带血(hUCB)-MSCs, LPS预处理并不能改善结肠长度的缩短或组织学损伤，但膜酰二肽(muramyl dipeptide, MDP)通过nod2依赖的途径改善了hUCB-MSCs对肠道细胞炎症的保护作用[67]。因此，进一步鉴定来自不同来源的间充质干细胞，检查广泛的模式识别受体，可能是有信息的。

的角度来看

由于本文关注的是MSCs中表达的免疫抑制分子，我们没有完全涵盖MSCs与其他细胞类型之间的相互作用导致分子表达模式不同的实例。多项研究表明，骨髓间充质干细胞与不同细胞共培养可导致不同分子在骨髓间充质干细胞中的表达差异。例如,方et al。[181]将人MSCs与肺泡上皮II型(AT II)细胞进行共培养;AT II细胞和MSCs单独产生一定量的脂素A₄是一种具有双重抗炎和促进活性的脂质介质。然而，两种细胞的结合导致这种分子的水平显著升高。这个例子，以及巨噬细胞-间充质干细胞相互作用的例子提醒我们，将可溶性调节分子的产生归因于间充质干细胞及其相互作用伙伴的困难。

基因工程msc似乎是一个有前途的方法。例如,王et al。[182]表明，与非靶向对照MSCs相比，在受损肾脏中特异性过表达miRNA-let7c (miR-let7c-MSCs)的MSCs上调了miR-let7c基因表达。这导致了TGF-β1诱导的NRK52E细胞纤维化基因的抑制。eb病毒衍生的白细胞介素-10 (IL-10)与人IL-10具有一些免疫抑制特性，但缺乏免疫刺激活性。最近,Quarantaet al。[183]表明，将wj来源的人MSCs工程表达il -10可以增强这些MSCs的免疫抑制功能。

从理论角度来看，尽管最近的生物信息学方法倾向于具有确定性行为的系统，MSCs行为的总体特征似乎具有不确定性和鲁棒性，而不是随机(热力学)网络的联想。例如，当TGF-β、COX-2和IDO表达高时，高hgf状态的可能性可能更高，但后者仍受到许多未知因素的影响。骨髓间充质干细胞的行为受其来源、细胞异质性、发育阶段、培养条件和个体间差异的影响，网络的鲁棒性和敏感性变得重要。不同程度的阻塞和时序阻塞分析可能是有用的。另一方面，为了开发预测治疗所需的免疫抑制效力和安全性的分析方法，需要优先考虑减少这种差异。正如Galipeau和Krampera讨论的[29]，例如，使用人体PBMC进行药效测定，不可避免地增加了差异，但定义功能导致抑制功能在活的有机体内可以让我们减少这种差异。在这个意义上，使用ido的动物，如猪，可能提供一个补充系统，以解决MSCs的免疫抑制功能的重要在活的有机体内设置。

参考文献

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