背景:患者对处方药的依从性低是非常普遍的,可能是实施有效卫生保健的最重要障碍。改善依从性的干预措施的对照试验没有发现任何类型的方法都取得一致的成功,但这些试验的研究方法可能导致有偏见和不精确的测试,从而难以区分不良的干预措施和不良的测试。
目的:概述测试依从性干预措施的关键方法学原则,并将其与近期系统评价中随机对照试验中使用的方法进行比较。
方法:在Cochrane更新的干预措施评价中,对所有近期的试验进行了评估,包括受试者的选择、基线依从性的测量、基线依从性的数据分析、研究组的分配、干预措施的描述、药物依从性和临床结果的测量以及盲法。
结果:在系统评价更新中纳入的109项新试验中,51%测量了基线依从性,5%专门招募了非依从性参与者,10%根据基线依从性报告了最终结果。在65%的试验中,研究小组分配的隐蔽性不明确。48%的研究使用了依从性的主观测量,68%的研究没有报告临床重要的结果。只有39%的研究报告了干预措施的不良影响,只有11%的研究报告了增量成本。我们建议补救这些方法学上的局限性。
结论:最近对帮助患者服用处方药的干预措施的试验在公平和精确测试的关键方法实践上失败了。这可能是未能确定有效方法来提高患者对自我管理治疗的依从性和保健结果的主要原因。许多失败是可以补救的。
患者依从性,随机对照试验,研究方法
患者对处方自行用药方案的依从性低是一个令人痛苦的普遍问题,严重限制了医疗保健的成功。许多患者退出护理[1],而在仍接受医疗监督的患者中,典型的药物依从率平均约为50-60%,个体之间的差异很大,个体内部也不时存在[2]。在我们最近更新的关于依从性干预的高质量试验的Cochrane综述中[3],没有一致的证据表明依从性可以通过实用和道德的手段得到实质性的改善。虽然迄今为止的研究结果可能只是反映了无效的干预措施,但它们也可能至少部分归因于改善依从性的干预措施试验的设计、执行和分析方面的缺陷。
改进依从性研究方法的必要性越来越大,主要有两个原因。首先,没有必要进行设计和执行不佳的研究[4],而不是建立在以前的研究[5]的基础上。第二,随着越来越多的有效医疗手段的发展(也就是说,那些在服用时利大于弊的药物),以及持续存在的低依从性问题,可能获得的健康益处与实际获得的健康益处之间的差距继续扩大。在最近一次更新[3]所涵盖的6年中,我们观察到依从性干预试验的数量急剧增加了149%,这表明研究人员对此非常感兴趣。
不幸的是,这些试验暴露了设计、实施和报告方面的许多缺陷,损害了它们的可信度和结论。例如,对于50个选定的试验,杰弗里et al。[6]显示了依从性测量和参与者选择方面的问题。在本文中,我们将根据最近发表的试验描述依从性试验方法中存在的问题,以及在未来试验中应该考虑的方法的关键特征。我们的目标是为提高依从性干预研究的质量做出贡献。研究方法的改进将有助于测试提高依从性的创新,并可能导致验证有效、具有成本效益和可接受的干预措施,以提高依从性和改善临床结果,从而有可能改变医疗保健的有效性和效率[7]。
我们分析了随机临床试验(rct)的方法学特征,这些随机临床试验(rct)包括在最近发表的一篇系统综述中,该综述旨在加强患者对处方药的依从性[3],并使用Cochrane“偏倚风险”工具正式评估了潜在的偏倚来源[8]。我们纳入了改善处方药物依从性的干预措施的无混杂随机对照试验,测量了药物依从性和临床结果,对每组研究进行了至少80%的随访,对于长期治疗,对早期有阳性结果的研究进行了至少6个月的随访。因此,这些试验都符合方法学价值的基本标准,代表了迄今为止最好的试验。
最近的一份报告[6]对50项选定的试验详细描述了评估患者招募方法和依从性措施的方法。从文献综述中得出的量表维度包括效度、信度、客观性、不突发性和纵向性(表1)。在这里,我们将分析扩展到综述更新中新增的109项试验,其中包括2007年2月1日至2013年1月11日在多个书目数据库中检索到的所有符合条件的试验[3]。除了历史比较(例如,成功避免随时间推移的偏倚),我们关注的是这109项最近进行的随机对照试验,以确保我们的发现和建议与当前依从性干预试验的实践一致。这一决定得到了累积综述中发表35年的182项试验中偏倚风险随时间的适度降低的支持[3](Pearson相关系数0.156,双尾p=0.035)。
在我们的方法中,我们从干预试验设计特征的方法学原则开始,旨在测试干预措施以提高处方药物的依从性,然后评估综述中试验遵守这些原则的程度。最后,我们提出了改善依从性研究的优先建议。
参与招聘
对提高依从性的干预措施进行测试,最有效的方法是选择那些一开始就表现出低依从性的患者,或者那些之前有低依从性记录的患者。造成这种情况的两个主要原因如下。首先,依从性高的患者可能不需要帮助来维持这种状态;将稀缺资源用于“非问题”是一种浪费和潜在的有害行为,既直接(提供者的成本和患者的风险),也间接(更有需要的患者失去机会)。其次,纳入高度依从性志愿者的患者大大限制了获得重要益处的可能性(“天花板效应”)[9],并相应地降低了调查的力度,导致需要招募更多的参与者,或者冒着试验结果不确定的后果(即结果没有差异,检测差异的能力较低)的风险。
我们对Cochrane综述更新[3]中新增的109项随机对照试验的分析发现,只有5项(5%)根据依从性状况招募参与者,即只招募非依从性患者进入试验。
测量基线依从性并根据基线依从性进行分层
在药物疗效试验中,在随机化之前评估患者的依从性(“心绞痛期模糊”)是一种常见的做法,以选择高依从性的患者[10]。同样的程序也可以用于测试依从性干预措施的有效性,但在这种情况下,目的是选择,或至少确定,招募非依从性患者。理想情况下,基线依从性测量应在靶向药物处方后进行,但在依从性干预随机化之前进行。在没有磨合期的情况下,以前的依从率是预测未来依从性的有力指标[11]。
即使决定包括依从性和非依从性患者,在基线时评估依从性并按依从水平分层随机化更有可能导致该变量的平衡组,并且可以分层分析以确定最初非依从性患者是否受益,以及干预是否有助于最初依从性患者保持高依从性。在试验过程中获得个体依从性变化的数据也确保最大程度地检测被比较的研究组之间依从性的差异。
在Cochrane综述更新的109项试验中,56项试验(51%)测量了研究开始前处方药物的基线依从性,但只有11项试验(10%)根据基线依从性水平报告了最终结果。38项试验(35%)测试了对新开始服药的干预措施,没有测量基线依从性。
报告干预
许多研究没有清楚地报告他们所测试的干预措施的重要细节,这使得从业者很难模仿干预措施,研究者也很难评估潜在的偏倚风险或重复研究结果。霍夫曼et al。[12]对如何提高报告干预措施的完整性和干预措施的复制提供了详细的建议,使用了12项清单。将这份清单应用于109项依从性试验,揭示了一些关键问题。干预的描述性名称通常是可用的,但只有42项随机对照试验(39%)和36项(33%)涉及研究设计的关键利益相关者的理论框架明确支持干预的基本原理。任何不被认为是干预的一部分,但可能对依从性或感兴趣的临床结果产生影响的资源或程序都是联合干预,因此是潜在的混杂因素。例如,除了应用依从性干预外,Piette的护士教育工作者等。[13]也可以根据他们对患者的密切监测向处方医生推荐剂量变化,但没有描述这种情况发生的频率,也无法估计这可能会掩盖依从性干预对临床结果的影响。
此外,弄清是谁应用了干预,特别是关于他们的专业知识、研究培训,或者他们是否是专门为研究雇佣的,这一点非常重要。这可以提高干预的保真度,而对研究结果的解释将取决于研究的目的是由专门雇用的人员进行“解释性”研究(“在相对理想的情况下,这种干预是否有效?”)还是由常规人员进行“务实”研究(“在通常的临床情况下,这种干预是否有效?”)[14]。干预的时间和强度的细节可以用来确定是否可以用现有资源复制效果,并估计不同的时间和强度是否会导致类似的效果。我们回顾的大多数研究(104项研究,95%)报告了足够的信息来确定何时开始或应用依从性干预(例如,在开始用药时,在临床事件之后,或没有这些触发事件)。
根据患者的特点、偏好或临床状况调整干预措施可以提高干预效果[9]。然而,如果在一项研究中计划了这一点,但没有报告实际是如何进行定制的,那么将很难复制干预措施,而其他应用非定制版本的干预措施可能无法获得同样的好处。在我们的回顾中,我们发现只有14项研究(13%)评估了基线时低药物依从性的原因,这可以用于根据群体水平特征或个体进行干预的一般定制。可以想象,在这些研究中,依从性干预措施被修改,因为它们针对的是一个复杂的和移动的目标。报告和解释这些变化将有助于理解干预的效果,以及帮助实施干预的最佳迭代。
最后,评估干预的坚持程度和使用干预的忠实度将有助于确定在研究环境之外提供干预的可行性。为此,研究者必须描述干预依从性和保真度是如何以及由谁来评估的,有什么计划来增强这些[11],以及实际的发现是什么[12]。我们发现99项随机对照试验(91%)报告了干预的参与水平。
研究小组分配
将参与者随机分配到隐蔽分配的研究小组中,是被广泛接受的偏见最小的研究小组组成方式[15]。我们综述中的所有研究均采用随机分配,因为这是纳入的条件。然而,71项试验(65%)在个体患者的确切随机化时间之前隐瞒了分配,3项试验(3%)没有这样做。一旦患者同意参与,最好通过中心随机化来隐藏分配,或者使用顺序编号的、不透明的、密封的信封,直到获得患者同意参与才打开。
如果患者存在可能影响结果的关键特征,可以通过分层随机化进一步减少分组分配中的偏倚,特别是在较小的研究中。依从性就是这样一个变量,根据基线依从性分层,然后随机化并阻断(例如,在2,4或6名患者之后)将改善平衡。
如果干预由直接参与患者护理的卫生专业人员实施,则应考虑采用聚类随机化[16],随机化的单位为护理患者的卫生保健从业人员或临床团队。这降低了对照组参与者同时接受一种或多种干预成分(“污染”)的风险。如果依从性干预的目标是对一个群体中所有成员的护理进行系统改变,例如在实践或社区中,这种设计是必不可少的。109项试验中,只有11项(10%)采用了聚类随机化。
参与者、临床医生、结果评估者、统计学家和作者的盲法
试验中的盲法或掩蔽法是评估干预效果时防止偏倚的重要手段[17]。在依从性干预的试验中,由于干预措施的性质,研究参与者和他们的照顾者通常不能对研究组分配不知情。这是有问题的,因为如果研究参与者意识到干预的目的是提高依从性,并且他们意识到他们是否接受了干预,他们可能有意或无意地改变他们的实际行为和/或他们的自我报告行为,以显得更坚持。
依从性的真正改善是受欢迎的,但如果依从性的明显增加只是由于对干预组的额外关注,那么研究结果将具有误导性。对此的部分补救措施是为对照组提供“干扰”,例如提供有关其疾病状况的一般信息,而不是“积极”干预的关键组成部分。在本综述的研究中,只有27项(25%)提供了“常规护理”以外的对照组干预。
即使使用干扰物,那些实施依从性干预的人也不能失明,尽管护理人员如果自己不实施干预可能会失明。结果评估者、数据分析师和作者也是盲法的候选者,需要采取措施,尤其是结果评估者和分析师[18]。对结果进行评估的理想方法是使用客观的依从性测量(例如,处方补充监测)和客观测量的结果(例如,客观定义的患者重要事件或至少客观的替代指标,如糖尿病的糖化血红蛋白,或血脂异常的实验室值)。另一种选择是让结果评估员进行生理评估,如血压,他们不知道患者的研究组。
数据分析师的盲目性也应该被考虑。最好的方法是通过对研究组进行编码来蒙蔽数据分析人员,直到完成预先指定的分析。
在该综述的109项新研究中,9项(8%)报告了患者的致盲或任何掩饰依从性干预的企图,只有7项(6%)报告了实施干预的人的致盲。只要使用客观的依从性测量和客观或盲法临床结果评估,这些都不是这类研究的“致命”缺陷。
监测依从性
依从性的测量方法很多,但很少能满足可靠性、有效性、客观性、不显眼性和纵贯性的标准[6],并且适用于任何用药方案,而且价格合理。目前还不存在负担得起的理想方法,但监控处方补剂符合大多数标准,而且越来越多地可以通过电子记录获得。它需要具体的患者同意,根据我们的经验,在研究招募阶段,很容易获得患者的初步同意[19]。与更客观的测量方法相比,自我报告具有效度,但敏感度较低(约为50%)[20]。使用电子药瓶瓶盖的药物事件监测可以提供详细的记录,但对于通常的护理环境来说是昂贵和不切实际的,并且可能是“反应性的”,增加了所有研究组的依从率,使组间的差异更难发现。
109项随机对照试验(rct)共纳入163项依从性测量(表1)。这些测量的中位质量在0到9的范围内为4。只有14项研究(13%)使用了有效、可靠、客观、不显眼和纵向的依从性测量。52项研究(48%)仅使用主观依从性测量。
表1。自2007年以来发表的增加患者依从性干预措施的随机对照试验样本中所有类型依从性措施的测量质量
测量一个 |
109项试验的使用频率(n) |
效度中位数得分(最大2分)b |
信度中值 (最多2个)c |
客观得分中位数(最高2分)d |
中位数不显眼得分(最大2分)e |
纵度评分中位数(最大1分)f |
总分中位数(最高9分) |
出席 |
3. |
1 |
1 |
0 |
1 |
1 |
4 |
临床医生的判断 |
1 |
1 |
1 |
0 |
1 |
0 |
3. |
直接观察 |
1 |
1 |
1 |
2 |
0 |
0 |
4 |
体液中的药物浓度 |
4 |
1 |
1 |
2 |
1.5 |
1 |
6 |
用药事件监测系统 |
33 |
1 |
1 |
2 |
0 |
1 |
5 |
药房补充记录 |
19 |
1 |
1 |
2 |
2 |
1 |
7 |
药丸计数 |
16 |
1 |
1 |
2 |
0 |
1 |
5 |
自我报告的问卷 |
61 |
2 |
2 |
0 |
0 |
0 |
4 |
自我报告的日记 |
5 |
1 |
1 |
0 |
0 |
1 |
3. |
自我报告的采访 |
18 |
1 |
1 |
0 |
0 |
0 |
2.5 |
治疗反应 |
2 |
1 |
1 |
2 |
1.5 |
1 |
6.5 |
一个由于每个质量类别的性质(也就是说,效度等)在测量类型之间是不可比较的,因为标准标准可能不同。有些指标来自同一项研究,有些研究使用了多种依从性指标。
b有效性是一种度量准确地评估其意图的程度,通常与标准标准有关。该量表的范围从0到2,其中0表示试验表明该措施无效;1表示在试验中不清楚该措施是否有效,2表示该措施在试验中被声明有效。
c可靠性是指一种方法在相同的依从状态下重复应用时的再现性。该量表的范围从0到2,其中0表示试验声明该测量不可靠,1表示试验中不清楚该测量是否可靠,2表示该测量在试验中声明可靠。
d客观性是指一种不依赖于观察者感知的方法。该量表的范围从0到2,其中0表示该测量是主观的,没有适当的盲法,1表示该测量是主观的,观察者对参与者的研究组进行了适当的盲法,得分为2表示该测量是客观的。
e不引人注目是指参与者是否不知道该措施,减少参与者欺骗或逃避的机会。该量表的范围从0到2,其中0表示该措施对参与者来说是突发性或明显的,1表示根据试验信息不清楚该措施是否具有突发性,2表示该措施对参与者来说是非突发性的。
f纵向指的是在一段时间的随访中,该测量是否提供了依从性结果。该量表的范围从0到1,0表示该措施没有评估超过一周的依从性。得分为1表示该测量能够评估一周以上的依从性。
测量临床结果
依从性研究的伦理标准要求,提高依从性的尝试应根据其临床效益来判断[21]。依从性试验中报告的结果指标由所讨论的临床状况决定,范围从患者报告的主观结果指标(如健康相关的生活质量、疼痛、抑郁量表)和中间生物学指标(如糖尿病的糖化血红蛋白水平、人类免疫缺陷病毒的CD4水平)到临床事件(如死亡、中风、急诊室就诊、住院)。中间的生物或生理测量也可能具有低偏倚风险,但与患者重要结果的相关性有限,对测量技术敏感,如果不客观(如血压),则需要对评估人员进行盲法。另一方面,患者报告的测量虽然在许多情况下非常合适,但与高偏倚风险相关,特别是在依从性干预研究中,不可能或至少很少对参与者进行盲法。从方法学的角度来看,临床事件是可取的,因为它们对患者很重要,通常是客观可验证的,因此不太可能有偏见。
在109项新的干预试验中,只有34项(31%)报告了对患者重要的临床事件。大多数依从性干预研究,73项(67%)报告了生物学结果,71项(65%)提供了患者报告的结果。一些研究收集了照顾者报告的症状,这也容易产生偏差。即使针对同一种疾病,限制对干预措施进行比较的另一个问题是所使用的结果测量方法种类繁多。例如,在研究提高哮喘药物依从性的干预措施的有效性时,查尔斯et al。6个不同的临床结果(4个患者报告的测量和2个生物学测量)。
监测不良影响和成本
依从性干预就像任何其他类型的临床干预一样,有利有弊,而且不可避免地要付出代价。例如,如果一种有副作用的药物(如胰岛素)的依从性增加,可以预期出现低血糖等副作用的频率会增加。生活质量也可能受到不利影响。此外,对于那些希望实施依从性干预措施成功试验结果的人,必须提供有关增量成本/消耗资源的数据。
在109项依从性干预试验的回顾中,43项(39%)报告了不良反应,12项(11%)报告了增量成本。只有7项研究(7%)报告了不良事件和增量成本。在同时报道不良事件和增量成本的研究中,有6项研究简单地报道了不良事件的检查结果,但发现不显著,而一项研究发表了一篇单独的论文,专门研究了不良事件对抗抑郁药物不依从性的影响[26]。同样,论文中有5项研究报告了增量成本,而Fortneyet al。[27]李晓明et al。[28]分别发表了关于农村远程医疗项目的成本和效果以及抑郁症合作护理项目的补充论文。
我们将依从性干预试验的关键方法学标准与该领域最近的试验报告的方法相匹配,发现大多数标准的依从性非常低。我们使用的选择标准只包括设计最好的研究,所以我们的发现只是依从性研究问题的“冰山一角”。我们的结论是,糟糕的研究方法可能是在寻找和验证有效的干预措施以促进患者依从性方面很少或没有进展的重要原因。这尤其令人不安,因为低患者依从性可以说是实现所有自我管理干预措施益处的最重要障碍,无论这些干预措施在坚持治疗的患者中是否有效(表2)。
版权所有OAT。版权所有
表2。进行干预试验以提高药物依从性的推荐方法
方法问题 |
建议 |
参与招聘 |
招募非粘连患者 |
测量的依从性 |
在基线和纵向上使用最小偏差的方法 |
定义干预 |
提供工作人员和其他与患者互动的详细信息 |
混淆 |
避免混淆分析的联合干预 |
研究小组分配 |
使用隐蔽的随机分配参与者或提供者 |
基础垫层 |
至少掩盖结果评估或评估者 |
临床结果 |
如有可能,评估和报告病人的重要事件 |
不良影响及成本 |
测量预期的临床和财务不良反应 |
分析 |
根据基线依从性报告结果 |
表2显示了对依从性研究的合理方法的优先级。研究者应考虑只招募非依从性患者。由于后勤方面的原因(他们不太可能参加预约)和个人原因(他们可能只是拒绝服药或参加一项旨在提高他们服药依从性的研究),这些患者将比坚持服药的患者更难招募。因此,研究人员必须准备好接近那些错过预约或“回避”参与的患者,用一个明确的、有说服力的、但非强制性的“推销”来说明他们参与的潜在好处。这种方法需要向伦理委员会描述,包括基本原理和操作细节,以获得事先批准。低依从性是死亡率的一个独立危险因素[29],并且发现所提供的治疗在接受治疗时是有效的,这些证据应该在此类讨论中提供信息。
测量是所有研究的关键,我们的回顾表明,这是许多干预试验的阿喀琉斯之踵(毫无疑问,这一领域的观察性研究也是如此)。除了针对急性医疗状况的短期治疗(例如,针对尿路感染的一周抗生素疗程),试验人员应始终在基线时以某种方式测量依从性,并且在可能的情况下,应在调查过程中连续测量依从性(例如,通过药房的处方补充监测),如果不这样做,则定期测量依从性。结果应根据基线依从性进行分析。应尽可能客观地衡量临床结果和不良反应。
干预措施应以以前的研究为基础,必须全面描述并可重复执行。由于迄今为止我们几乎没有证据表明干预措施具有一致的益处,因此可以采取“厨房水槽”干预措施,旨在最大限度地提高依从性的效果。然而,如果要使干预措施在常规护理环境中发挥作用,就需要实际的创新,因此,在复杂干预措施取得成功之后,应对其组成部分进行试验。此外,还可以提出一个强有力的案例,从一组明确的可用组成部分出发,根据个别患者的需求和偏好,而不是采用“一刀切”的方法,来测试干预措施的量身定制。这将与患者参与和共同决策的新兴原则相一致[30]。
表2中剩下的问题是所有卫生保健干预措施临床试验的标准,这里不需要重申,除了指出大多数这些“同类最佳”的依从性临床试验未能满足这些标准。
在临床试验中,对不以提高依从性为目的的干预措施的依从性管理在其他地方进行了讨论[31]。
提高对有效的自我给药的依从性可以对现代保健的有效性和效率产生激励作用。遵循本文中描述的方法的研究更有可能导致这样的进步。
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