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摘要

口腔内有许多微生物，如细菌、病毒和真菌，有研究指出，口腔卫生不良和慢性牙周炎会增加口腔鳞状细胞癌(OSCC)的风险。然而，在这种情况下OSCC风险增加的分子机制尚未明确。口腔内的微生物可能引起先天和获得性免疫反应，导致建立不受控制的炎症，如慢性牙周炎。进一步的微生物攻击和各种宿主源性因素可能随后导致诸如遗传和表观遗传改变、细胞凋亡抑制、细胞生长增加、促进侵袭和转移以及淋巴管生成等事件，从而将慢性炎症与OSCC联系起来。在此，我们回顾了促进OSCC发展和进展的各种因素。事实表明，早期预防和治疗慢性牙周炎对于保持口腔健康和预防严重疾病(如OSCC)的重要性。

关键字

牙周炎、口腔微生物、口腔细菌、病毒、口腔鳞状细胞癌

介绍

口腔恶性肿瘤多为鳞状细胞癌(SCCs)[1]，口腔鳞状细胞癌(OSCC)的发生发展涉及多种因素[2]。虽然引起OSCC的主要原因是烟草和酒精[1]，但即使在不吸烟和饮酒的个体中也可能发生恶性肿瘤[3]，提示其他因素也可能起作用。有研究指出，口腔卫生不良[4-8]和慢性牙周炎[9-12]可能会增加口腔癌的风险。居住在口腔区域的细菌、病毒和真菌等众多微生物可能影响OSCC的发生和发展。在本文中，我们描述了口腔微生物和宿主源性因子与OSCC的关系，并强调了早期预防和治疗慢性牙周炎对于维持口腔健康和预防OSCC等致命疾病的重要性。

龋齿和癌症

龋齿是口腔两大常见疾病之一，其特点是共生革兰氏阳性菌破坏牙釉质、牙本质和牙骨质。随着病情的发展，牙髓炎和根尖牙周炎作为后遗症共同发展。在极端情况下，患者可能会出现颌骨骨髓炎、骨膜炎、上颌窦炎或路德维希心绞痛，导致可能致命的败血症或全身炎症反应综合征(SIRS)(图1)。因此，龋齿的早期预防和治疗显然非常重要。

图1所示。龋齿及其后遗症。

Tezalet al。[13]报道了龋齿与头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)呈负相关，但其原因尚不清楚，需要进一步研究。

牙周病和癌症之间的关系

牙周病是口腔的另一种常见疾病。它不仅会导致牙周组织破坏并伴有牙齿脱落，还与心血管疾病、不良妊娠结局、类风湿关节炎、糖尿病、肺部疾病、癌症的发生和发展等全身性疾病有关[9-12,14-24](图2)。因此，牙周病的治疗和预防也是人们关注的重点。

图2。与牙周病相关的全身性疾病

牙周病与HNSCC密切相关[9-12]。据报道，每毫米牙槽骨丢失与舌癌风险增加5.23倍相关[9]，与口咽癌和喉癌等HNSCCs风险增加4倍以上相关[10]。即使在不吸烟的人群中，牙周病与恶性鳞状细胞癌的相关性也非常显著，这使得牙周病成为恶性鳞状细胞癌的独立危险因素[10]。此外，有研究表明牙周炎患者比无牙周炎患者更容易发生低分化OSCC[10]，这表明牙周病与口腔癌的发生和进展有关。

除口腔癌外，牙周病也是口咽癌、喉癌、肺癌、食道癌、胰脏癌、结肠癌、直肠癌、肾癌甚至造血器官癌的危险因素[9-11,15-18,21-24]。

然而，所有这些发现都是由流行病学研究揭示的，而牙周病与人类癌症发生发展之间关系的实际机制仍有待确定。

口腔细菌在口腔癌发生发展中的作用

口腔内有许多微生物，如细菌、病毒和真菌，它们可能与口腔癌的发生和发展有关。伊et al。[25]报道了厌氧菌种类，如细孔菌、梭杆菌、普雷沃菌、卟啉单胞菌、放线菌和梭状芽孢杆菌和需氧物种嗜血杆菌，肠杆菌科和链球菌在口腔癌组织中比在正常口腔黏膜中更常见。白色念珠菌也存在于口腔癌组织中。因此，问题是这些微生物是否在口腔癌变中起作用。

众所周知，幽门螺杆菌与慢性萎缩性胃炎和胃癌的发展有关[26,27]。有报道称，激活诱导胞苷脱氨酶(AID)，一种基因编辑酶，在胃粘膜上皮中由于感染幽门螺旋杆菌其中含有一个名为“cag”致病性岛(cagPAI)的基因家族，可能是胃癌发生中突变积累的机制之一[28]。口腔上皮发育不良和鳞状细胞癌也常与慢性炎症有关。我们发现AID在口腔中度上皮发育不良和鳞状细胞癌中异位表达，我们的体外研究表明，TNF-α可增强AID的表达通过NF-κB在口腔癌细胞系中的激活(图3)[29]。

图3。炎症因子激活NF-kB对HSC-2细胞AID mRNA表达的影响[29]。HSC-2细胞与炎症因子(白细胞介素-1β， IL-1β;干扰素-γ干扰素-γ;肿瘤坏死因子-α (TNF-α)加或不加NF-kB抑制剂，从细胞中分离rna。Real-time RT-PCR显示NF-kB抑制剂能减弱TNF-α刺激下AID mRNA的表达。每个柱和条表示重复培养的平均值±SD。

IL-8在诱导炎症和细胞增殖中起重要作用，其分泌在慢性胃炎中是由引起的幽门螺旋杆菌感染。包括IL-8在内的趋化因子及其受体被认为与各种癌症的发生和进展有关[30]。某些口腔细菌是否在口腔区域发挥类似的作用幽门螺旋杆菌在胃里?有研究表明，口腔癌患者口腔癌组织中IL-8表达增强，血清IL-8浓度升高与预后有关[31]。此外，IL-8增加了口腔癌浸润前CD163阳性M2巨噬细胞的数量[31]。

已知成纤维细胞通过口腔细菌和炎症因子的感染表达肝细胞生长因子(HGF)。C-MET是HGF的一种受体，在口腔癌发生过程中观察到其信号失调[32]。此外,放线菌，大肠杆菌LPS和TNF-α上调口腔癌细胞系中CCL20的产生，提示CCL20参与口腔对细菌感染的免疫应答，参与OSCC的生长[33]。这些发现表明口腔细菌可能与促进细胞增殖直接或间接相关。

与正常口腔黏膜和非转移淋巴结相比，口腔细菌在原发口腔癌组织表面和转移淋巴结中的检测频率要高得多[34,35]。口腔细菌可侵入因口腔癌造成的组织表面破坏区域，并流入颈部淋巴结，表明口腔细菌对口腔癌的进展有贡献。事实上,p . gingivalis能够侵入牙龈上皮细胞并在其中存活[36,37]。p . gingivalis已知通过多种机制阻止牙龈上皮细胞凋亡，从而使自身存活[38-41]。此外，据报道，p . gingivalis通过诱导和激活proMMP9促进口腔癌的侵袭[42]。刺激口腔上皮细胞分泌IL-6和IL-8[43]，抑制CXCL9、10和11的分泌，促进血管生成和肿瘤生长[44]。Gallimidiet al。[45]有报道慢性感染p . gingivalis和f . nucleatum通过增强IL-6-STAT3信号通路，促进小鼠化学诱导的OSCC。我们已经证明丁酸是由p . gingivalis已知是组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的抑制剂，可增加口腔癌细胞系中podoplanin的表达并促进细胞迁移[46](图4)。丁酸可诱导牙周和周围组织发生表观遗传变化。最近,Planelloet al。[47]报道了慢性牙周炎和OSCC中DNA甲基化模式改变的显著重叠。

图4。丁酸钠(NaB)对podoplanin表达及口腔癌细胞迁移的影响[46]。A: Western blot分析HSC-2和HSC-3细胞株与0.3或2.5 mM NaB孵育24 h后Podoplanin和β-actin的表达。B:划痕法研究NaB对细胞迁移的影响。将HSC-2和HSC-3细胞系与0.3或2.5 mM NaB在12孔组织培养玻片中孵育8 h，结果表明NaB促进口腔癌细胞podoplanin的表达和迁移。

嗜热链球菌和螨虫链球菌隐藏在牙周袋深处的乙醇脱氢酶具有活性并产生乙醛，乙醛是一种已知的从酒精中提取的致癌物，这提示了口腔癌发病的一种机制[48]。

这些发现表明牙周病与口腔癌发生和发展的多种机制有关，如遗传和表观遗传改变、细胞凋亡抑制、细胞增殖增加、促进侵袭和转移以及血管生成。

口腔癌发生和发展中病毒的参与

各种病毒，如eb病毒(EBV)、巨细胞病毒、1型单纯疱疹病毒和人乳头瘤病毒(HPV)，已知存在于口腔中[49-53]。

与hpv阴性患者相比，hpv阳性舌癌患者的牙槽骨丢失更为明显[54]，而慢性牙周炎往往在hpv阳性的咽、喉和口腔原发性鳞状细胞癌患者中更为常见[55]。与宫颈癌一样，HPV一直被认为与OSCC有关[56-58]。然而，最近的研究[59-62]表明，与口腔癌相比，HPV与咽喉癌和扁桃体癌的关系更为常见。

潜伏性EBV感染在成人中很常见。在口腔区域，EBV可以在正常的牙龈上皮中检测到，在牙周病中也能检测到[63]。ebv相关肿瘤分为上皮和淋巴系统肿瘤。在上皮性肿瘤中，鼻咽癌是最常见的EBV相关肿瘤[64]。EBV也与胃癌、唾液腺癌和乳腺癌有关[65-67]。我们检测了EBV潜伏感染基因及其在正常和发育不良口腔上皮以及鳞状细胞癌中的表达，发现EBV与发育不良-癌序列相关[68](图5)。尽管EBV也与伯基特淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤相关[69]，EBV潜伏感染基因及其表达已在免疫缺陷相关淋巴细胞增生性疾病(lpd)如甲氨蝶呤(MTX)和年龄相关lpd中被检测到[70-73]。口腔lpd以顽固性溃疡的形式出现，与严重的牙周病有关[71-73](图6)。

图5。EBV潜伏感染基因在口腔病变中的表达[68]。在形态正常的上皮中，EBER和LMP-1的表达呈阴性或弱阳性(b, c)。严重上皮发育不良(k, l)中EBER和LMP-1的表达高于轻度(e, f)至中度(h, i)上皮发育不良。在口腔鳞状细胞癌中，EBER和LMP-1的表达显著阳性(n, 0)。

图6。年龄相关性淋巴细胞增生性疾病[72]。3D-CT显示骨吸收表面不规则，所谓的“虫蛀”外观，以及严重牙周炎遗留的牙齿(a)。肉芽肿增生区域明显可见奇奇怪怪的巨细胞，具有霍奇金和里德-斯特恩伯格样外观(b)。奇奇怪怪的巨细胞对EBER (c)和LMP-1 (d)呈阳性。

已知丙型肝炎病毒(HCV)可诱发肝炎、肝硬化和肝细胞癌。有报道称HCV感染与口腔扁平苔藓和口腔癌的发生有关，但其发病机制尚不清楚[74-76]。

口腔细菌和病毒在口腔癌发生发展中的相互作用

人们普遍认为口腔细菌p . gingivalis细菌和病毒相互作用，因为仅由细菌引起的癌症病因学不能充分解释许多临床方面。已知细菌代谢物丁酸可抑制HDAC的催化作用并诱导沉默基因(包括HIV-1前病毒)的转录，这表明产丁酸的细菌可能通过重新激活潜伏的HIV前病毒参与艾滋病的进展，并可能通过消除这种细菌感染来预防艾滋病的发展和传播[77]。除了hiv -口腔细菌相关外，有报道称，在日本慢性牙周炎患者的深层牙周袋中发现更多EBV DNA[51]。一项分子研究揭示了这一点p . gingivalis通过表观遗传改变诱导EBV再激活，而丁酸是造成这种效果的原因[50]。这些发现表明牙周病是感染个体中HIV或EBV再激活的危险因素[50,77]。

然而，口腔细菌和病毒的相互作用如何参与癌症的发生和发展尚不清楚。一种合理的可能性是激活了一种天然免疫传感器，toll样受体(TLR)。TLR-2、-4和-9可被口腔细菌激活，而TLR-3、-7、-8和-9可被病毒激活[78]。tlr功能复杂;它们不仅有助于促进口腔癌变，而且有助于预防口腔癌变[78-90]。许多途径被口腔微生物激活，导致各种基因的表达和许多介质分泌到细胞外环境。当牙周组织暴露于持续的微生物刺激或攻击时，先天和获得性免疫反应被诱导，炎症介质的产生引起破坏性变化，导致慢性牙周炎。进一步慢性暴露于微生物和宿主衍生的产品会改变口腔和其他远处组织的微环境，将不受控制的炎症与癌症的发生和发展联系起来，这些癌症的发生和发展以各种事件为特征，如遗传和表观遗传改变、细胞增殖增强、细胞凋亡抑制、淋巴管生成以及促进侵袭和转移。

结论

口腔卫生不良和慢性牙周炎会增加患OSCC的风险。口腔微生物感染可诱发先天性和获得性免疫反应，导致慢性炎症失控的建立，表现为慢性牙周炎。进一步的微生物攻击和各种宿主源性因素可能有助于诸如遗传和表观遗传改变、细胞凋亡抑制、细胞生长增加、促进侵袭和转移以及淋巴管生成等事件，将慢性炎症与OSCC联系起来。因此，早期预防和治疗慢性牙周炎对于维持口腔健康和预防潜在致命疾病(如OSCC)至关重要。

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