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DOI: 10.15761 / CCRR.1000288。
多发性硬化症(MS)是一种中枢神经系统(CNS)的慢性炎症性疾病。它被认为是一种自身免疫性疾病，在遗传易感人群中由环境因子触发，主要由胸腺来源的淋巴细胞(T细胞)[1]介导。
自本病首次定义以来，多因素被提出。然而，同卵双胞胎的一致性率仅为25-30%，很明显，非遗传因素也一定会影响MS的风险。移民研究也倾向于支持环境作用[2-5]。在一代人的时间内发生的快速和明显的风险变化强烈地表明在MS病因学中存在环境因素或其他因素。因为多发性硬化症的病因学很可能涉及多种疾病易感性基因和多种环境事件(从接触到症状出现之间有很长的潜伏期)，阐明决定多发性硬化症的不同因素可能很困难。然而，ms的流行病学提出了某些可能的因素，例如，明显的纬度效应可能表明阳光暴露在[6]中起作用，事实上，激活T细胞上维生素D受体的存在和维生素代谢物抑制白细胞介素-2 (IL-2)的能力表明阳光可能发挥作用的潜在机制。此外，MS对女性的影响是男性的两倍，这表明性激素是MS病因学的潜在因素。其他潜在的致病因素包括各种传染性生物或疫苗接种，尽管，同样，还没有发现一致的关联来支持这些。
MS是一种损害髓鞘并导致中枢神经系统轴突损失的疾病。在早期发作过程中，血管周围炎症，主要由T细胞和巨噬细胞含有髓磷脂碎片的胞浆内颗粒。随后发生星形细胞增生和胶质瘢痕形成。这些病理过程通常在中枢神经系统白质中最为明显。然而，皮质和脊髓灰质受累也可见，尽管通常比白质斑块[8]的淋巴细胞浸润少。最近的研究表明，MS在病理上是异质的，也许，一些MS病例是由于原发性少突胶质细胞病理，而不是慢性炎症过程。例如，一项研究描述了四种不同的脱髓鞘模式，其中两种高度提示原发性少突胶质细胞损伤[9]。少突胶质细胞凋亡甚至有可能是MS斑块形成的初始事件。
MS成功故事的一个值得注意的方面是，尽管取得了进展，我们仍然没有一个连贯的发病机制模型。我们不知道主要的触发因素，罪魁祸首致病免疫细胞的特异性，或长期疾病进行性残疾的机制。在最终的故事完全结束之前，MS很可能会带来1到2个更大的惊喜，而最终的理解很可能被证明比我们目前关于发病机制[10]的复杂模型所建议的更简单。
结论1:“我们仍然没有一个连贯的发病机制模型，但很明显，MS的发病机制是多因素的”。
随着技术和研究方法的进步，多发性硬化症的遗传关联已经超越了40年前首次发现的人类白细胞抗原(HLA)与多发性硬化症的长期关联，到目前为止，有超过50种非HLA遗传危险因素[11,12]。
Sawceret al。[13]指出，通过确定6p21染色体上的主要组织相容性复合体(MHC)与多发性硬化症的相关性，最初试图指出多发性硬化症的易感基因是成功的。在20世纪70年代早期，研究人员发现MS与特定的HLA基因(HLA- a3, HLA- b7和DR2)存在相关性，然而他们意识到MS与这些基因的相关性不是独立的，而是连锁失衡[13]的反映。
全基因组关联研究(GWAS)通过识别近110个非mhc关联[14]，极大地促进了对MS发病机制的理解，这些关联在相关的典型基因-基因相互作用途径中相互作用。ms相关变异似乎影响过继免疫系统和先天免疫系统的功能，而不是神经系统，但这可能是因为我们对许多最初被确定为具有某些免疫功能的基因中的CNS作用的不完全了解。
新的HLA相关基因，如IL-7受体，也被发现是MS易感性基因，IL-7受体αγc异源二聚体负责介导IL-7信号转导，是介导T细胞和B细胞分化和存活的关键[15-17]。导致MS的少数等位变异可能参与了其他各种自身免疫性疾病，这指向了一个共同的潜在因素，例如，IL2RA介导的易感效应不仅在多发性硬化症中可见，而且在其他自身免疫性疾病如graves病、1型糖尿病和类风湿关节炎中也可见。流行病学数据分析证实，遗传变异是多发性硬化症易感性的关键决定因素，这些变异可能在症状发作的时间、病程和对治疗的反应中发挥重要作用。
家族性复发风险研究显示，发病与阳性家族史[18]的相关性增加。对双胞胎的研究表明，同卵双胞胎患多发性硬化症的风险高于异卵双胞胎[19,20]。另一个值得注意的关键事实是，同卵双胞胎的多发性硬化症患病率与纬度的相关性。MZ一致性随纬度的变化受环境和遗传因素的影响，支持多发性硬化症的多因素危险因素[21]。通过这些遗传模式的观察，家族复发率和双胞胎一致性均支持孟德尔遗传模式。相反，ms易发基因型是由多个相互作用的多态基因[22]造成的。尽管原发性进展性MS (PPMS)和复发缓解型(RR)/继发性进展性MS (SPMS)之间存在临床异质性，但研究表明，HLA与表型之间存在共同的病理病因[23]。HLA遗传风险负担解释了近15%的MS风险[24]，相反，在双胞胎研究中观察到更大的遗传联系，单卵对的四组相关性为71%，异卵对的四组相关性为46%。对风险影响最大的是II类等位基因:DQA1*01:01-DRB1*15:01和DQB1*03:01-DQB1*03:02[24,26]，发现与DRB1*03:01的比值比为≅3和≅1.26，分别为[27];而HLA A*02和HLA B*44可独立降低MS易感性，但只有HLA B*44可影响疾病[28]。 In addition, DRB1*15:01is thought to be linked with earlier disease onset and is more frequently found in females [24,29].
结论二:“HLA基因、IL7等非HLA基因、等位基因变异、阳性家族史均在MS发病中发挥重要作用。”
主要的环境因素通常归因于纬度梯度，与热带地区相比，温带地区的患病率更普遍[18]。对这种分布的一种可能解释可能是由于北欧人的迁移模式，世界上北欧人定居的地方患病率更高。研究表明，当考虑到个体从患病率高的地区迁移到患病率低的地区时，风险随着迁移而变化，反之亦然[31]。然而，考虑到多发性硬化症的全球分布，人们可以指出，纬度梯度的规则也有例外，因为一些人群的多发性硬化症发病率高于他们的地理邻居[32]。生活在温带地区的约15-20%的受影响个体报告有多发性硬化症家族史，这一比率明显高于这些地区的预期患病率。
然而，同卵双胞胎的一致性率仅为25-30%，很明显，非遗传因素也一定会影响MS的风险。移民研究也倾向于支持这种环境作用[2,4,5]。如此明显的快速变化在单一世代的风险强烈表明环境因素或因素在多发性硬化病因学。因为多发性硬化症的病因学很可能涉及多种疾病易感性基因和多种环境事件(从接触到症状出现之间有很长的潜伏期)，阐明决定多发性硬化症的不同因素可能很困难。然而，ms的流行病学提出了某些可能的因素，例如，明显的纬度效应可能表明阳光暴露在[6]中起作用，事实上，激活T细胞上维生素D受体的存在和维生素代谢物抑制白细胞介素-2 (IL-2)的能力表明阳光可能发挥作用的潜在机制。此外，MS对女性的影响是男性的两倍，这表明性激素是MS病因学的潜在因素。其他潜在的致病因素包括各种传染性生物或疫苗接种，尽管，同样，还没有发现一致的关联来支持这些。
此外，其他环境因素，如维生素D缺乏、EBV、吸烟、西方饮食和共生微生物，可能是多发性硬化症发展的危险因素。此外，它们可能与相关的遗传风险位点发生表观遗传相互作用[33,34]。不同的风险因素，如地理位置、出生月份以及怀孕期间个人和母亲受到的紫外线照射，最终也决定了疾病风险的增加。维生素D在调节疾病发作和病程中的确切作用机制仍有待确定。维生素D受体结合可能改变HLADR15单倍型基因[34]的表达，被认为是[35]的主要遗传危险因素。
肥胖和吸烟暴露与HLA-DR15的存在和保护性HLA-A02等位基因表达的缺失有关[34,36,37]。Yadav等人准确地收集了支持环境风险因素的证据。他们展示了吸烟时间、强度、被动暴露和既往病史如何与多发性硬化症风险独立相关;此外，成为一个活跃的吸烟者与更高的疾病活动性、严重程度和更快的进展有关。更确定的危险因素是西方饮食，特别是脂肪和动物食物的摄入，相反，观察到较高的鱼类ω -3摄入量可降低中枢神经系统脱髓鞘的风险[38,39]。肥胖中观察到的慢性低度炎症可能会影响免疫反应，因为促炎细胞因子和活性氧会导致持续的组织损伤，以及炎症部位白细胞的持续时间延长。然而，考虑到成年个体中MS和肥胖的患病率和队列研究的高度差异，Palavra等人假设肥胖在生命早期是一个更高的风险因素，而在成年期这可能会被中和。据观察，女性儿童肥胖会增加晚年患多发性硬皮病的风险，而男性的研究几乎没有证据，尽管研究方向相似[34,40-42，]。有证据表明，高碳水化合物和脂肪丰富的饮食影响肠道通透性，间接影响微生物源性自身免疫。西方饮食也被认为改变了小鼠体内微生物群的结构，改变了微生物群的基因表达和分子途径[46-48]。
对无菌小鼠的研究已经将消化菌群与人类生活的几个方面联系起来，如行为、大脑发育、睡眠结构或免疫系统[43,46]。特别是在多发性硬化中，从不同角度研究了肠道菌群的含义。最近Held等人将先天粘膜相关不变量(MAIT)细胞与MS发病机制联系起来，因为这些细胞的发育最终依赖于微生物菌群。此外，观察到早期MS病变中一小部分CD8+ T细胞由MAIT或MAIT相关细胞组成，这使得作者推测这些细胞似乎在MS[47]的“肠-脑轴”中至关重要。这些细胞为先天性T细胞，局限于主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC) class I B，主要为CD8+，常见于肠黏膜、肝脏，在血液和肺中比例较低。它们也与其他疾病的发病机制有关，如炎症性肠病或丙型肝炎病毒感染。然而，它在一般免疫中的作用，特别是在多发性硬化症中的作用仍然必须澄清。虽然MS菌群特征尚不清楚，但微生物群分子拟态的影响也被认为是自身免疫和MS[44]的解释。
在实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的动物模型中，通过改变肠道菌群的组成，可以观察到疾病的抑制。研究人员推断，由于Th17细胞在MS发病机制[49]中具有很高的意义，并且在诱导先天性自然杀伤T细胞后，可以观察到疾病的改善，因此实际上是先天性自然杀伤T (iNKT)细胞的消耗作为病原体，因为它们参与了维持肠系膜Th17细胞的减少。因此，这些作者提出，肠道菌群可能会影响EAE的发展，并扩展MS的发展，其改变的微生物群与iNKT细胞和iTh17细胞[50]的增加有关。这也得到了一个事实的支持，即在动物模型中给予富含脂肪和糖、低维生素B和D的西方饮食时，观察到肠道CD4+ Th17增加，花结构发生改变[51]。最后，一些作者提出，肠通透性(IP)的增加可能允许大分子、毒素和细菌种类的通过，并触发自身免疫[45,52]。在这方面，Buscarinu等人观察到MS患者的IP有显著差异，分别为73%和28%的健康对照组。
尽管缺乏评价盐对MS疾病影响的良好对照临床研究，但持续的病理证据表明，在疾病的发病机制和进展中都有很高的意义。Reboldi等人观察到产生白介素17的T辅助细胞(TH-17细胞)是第一个穿过脑血屏障的细胞。在富含盐的条件下，T细胞在体外分化为Th17细胞的潜力显著增加[49,53,54]。其他几项研究表明，钠是如何通过过度表达粘附分子并促进向脑组织[53]迁移来增加内皮细胞对TNFα、NF-kB和活性氧的反应性的。此外，高钠条件也促进单核细胞、巨噬细胞和CNS驻留的小胶质细胞的激活，这些细胞在CNS炎症的建立和延续中起着重要作用。详细信息请参考Huche et al.， 2016[53]。
EBV是另一个被广泛认可的多发性硬化症的环境危险因素。事实上，大型前瞻性双匹配病例对照研究发现，在未检测到EBV血清抗体的个体中，MS完全没有发生，EBV原发性感染与MS发病的平均间隔为5.6年，但考虑到研究的局限性和作者认识到的混杂因素，只能说明EBV血清阳性患者MS发病的风险增加。此外，还观察到吸烟、高抗ebna滴度和多发性硬化症风险增加之间的增强关联。这种关联可能持续在EBV激活和尼古丁代谢通路中，包括Jun-c-kinase, MAPK, PKC和NF-κB。此外，尽管不太一致，但据报道重度吸烟[55]中cdt8细胞增加。
结论# 3:“纬度梯度可以被认为是最重要的环境因素，但也应该注意其他因素，如移民、阳性家族史和阳光照射。女性患多发性硬化症的可能性是男性的两倍，因此性激素的作用不容忽视。其他可能在MS发病机制中发挥作用的环境因素包括维生素D缺乏、EBV感染、吸烟和肥胖。富含脂肪和糖的西方饮食会改变肠道菌群，促进多发性硬化症的发病。最后，肠道通透性增加和母体对紫外线的暴露是其他可能与多发性硬化症有关的环境风险因素。”
明显的脑萎缩，颈脊髓和胸脊髓萎缩，脑室和脑脊液外间隙扩张是MS患者的典型表现。此外，进展型MS患者脊髓、小脑和大脑皮层的中枢神经系统萎缩加剧[56]。轴突丧失、脱髓鞘和铁沉积可导致皮质下灰质大量萎缩和全身萎缩[57]。从理论上讲，MS患者的血流不足可以解释上述发现。Gorucu等人观察到，与对照组[58]相比，MS患者的尾颅和颅尾脑脊液流量和脑卒中容量更高。
Luchinetti等人定义了不同的脱髓鞘模式，其中模式I和II分别与t细胞介导的或t细胞+抗体介导的自身免疫性脑脊髓炎非常相似，而在模式III和IV中高度提示原发性少突胶质细胞营养不良或凋亡，让人联想到病毒或毒素诱导的脱髓鞘而不是自身免疫;最常见的观察模式是II型，其典型结构包括静脉周围炎症和缺氧样组织损伤III型[9]。III型也被认为是一种独特的早期脱髓鞘模式，其部分特征是髓磷脂相关糖蛋白的优先丧失和缺氧相关抗原的表达，包括缺氧诱导因子-1a (HIF-1a)[59]的显著核表达。病变的髓鞘丢失模式和组织损伤机制各不相同，但每个患者的脱髓鞘模式是一致的，这表明早期MS的几种不同机制。
在经典的白质病变中，轴突病、胶质细胞增生、脱髓鞘和小胶质细胞活化是病理学的标志。低级别T细胞浸润，轴突损伤和血管渗漏，即使是在正常的白质(NAWM)也有报道。这些变化在急性和复发性多发性硬化症患者中明显低于进展性患者[8,61,62]。初始抗原特异性细胞毒性T细胞和针对神经元和胶质抗原的自身抗体会引起轴突和神经元损伤和少突胶质细胞死亡，从而激活的巨噬细胞和小胶质细胞会导致组织破坏。由外-内模型或Wallerian变性(通常由外周产生的抗髓鞘自身免疫细胞诱导)支持这种原发性中枢神经系统脱髓鞘模式[63]。
灰质脱髓鞘可见于新皮层、丘脑、基底神经节、下丘脑、海马、小脑和脊髓。这种病理与疾病的进展和残疾程度相关[64]。主要的炎症模式见于局灶性白质和活动性病变，而灰质病变则源于轴突损伤的延伸和白质的小胶质细胞激活[66,66]。然而，灰质原发病变也可能发生。Bo等人确定了四种类型的皮质病变。1型病变横跨白质和灰质，这种病变不会延伸到大脑表面，其中心可能位于白质，2型是大脑皮层内的病变，不会延伸到大脑表面或皮层下白质。3型或亚膜，最常见，有特征性的沿邻近脑回的亚膜脱髓鞘长带扩张;其他3型“楔形”病变的基底会覆盖大脑表面，这两种模式的组合经常被观察到。最后，4型病变延伸至整个大脑皮层，但未到达皮质下白质[66]。
在进展性多发性硬化症中，先前存在的病变扩展到整个正常的白质和灰质，显示小胶质细胞激活引起轴突损伤。这些发现几乎仅限于SPMS和PPMS，在急性或复发性疾病患者中罕见或不存在。Grothe等人证实了这一事实，他们发现SPSM患者受影响的灰质明显多于RRSM患者[67]。这种模式与inside - out模型有关，该模型表明从轴突的少突胶质细胞(内)到髓磷脂(外)的原发细胞变性释放出大量抗原。这将促进自身免疫和炎症反应，从而可能导致进一步退化。该模型可以解释NAWM早期神经退行性变，包括灰质受累和轴突退行性变[68]。在研究多发性硬化斑块时，可以观察到多灶性病变的高度异质性。斑块可能与疾病的不同阶段有关，但在同一患者中可能发现不同类型的斑块。与这种差异相反，脑膜炎症存在于所有疾病阶段，与血脑屏障(BBB)的破坏有关。血脑屏障可能相对持久，因为血管改变可以在没有并发炎症细胞的情况下存在，并且，在较老的、不活跃的病变中存在外周细胞因子和白细胞。 Although BBB disruption usually occurs in the development of a new lesion, evidence suggests that it might also arise following neurodegeneration in MS [60,69,70].
然而，如前所述，引发这种疾病的最终原因仍然不明确。NAWM死后脑组织显示“小胶质细胞结节”，血脑屏障完整，不含白细胞浸润、星形糖变性或脱髓鞘，但含有预活性小胶质细胞病变和巨噬细胞簇，最终会对自身反应性T细胞和全身促炎细胞因子产生反应[71]。由于这种不寻常的关系，活化的小胶质细胞作为MS初始致病事件的目的必须被考虑[63,72]。
结论4:“已经讨论了脱髓鞘的四种模式，I型和II型被认为是T细胞介导的，与自身免疫性脱髓鞘更密切相关，III型和IV型被认为是由于原发性少突胶质细胞营养不良，让人联想到病毒/毒素诱导的脱髓鞘，而不是自身免疫性脱髓鞘，T2型是最常见的脱髓鞘模式。灰质脱髓鞘与疾病进展及残疾程度相关。除脱髓鞘模式外，还描述了皮层病变的类型，包括T1-横跨白质和灰质，T2-局限于大脑皮层，T3-沿邻近脑回延伸的髓下脱髓鞘，T4-贯穿大脑皮层全宽。T3是最常见的病变”。
MS被认为是一种自身免疫性疾病，在遗传易感人群中由环境因子触发，主要由胸腺来源的淋巴细胞(T细胞)[1]介导。MS是一种损害髓鞘并导致中枢神经系统轴突损失的疾病。在早期发作过程中，血管周围炎症，主要由T细胞和巨噬细胞含有髓磷脂碎片的胞浆内颗粒。随后发生星形细胞增生和胶质瘢痕形成。这些病理过程通常在中枢神经系统白质中最为明显。然而，皮质和脊髓灰质受累也可见，尽管通常比白质斑块[9]的淋巴细胞浸润少。
最近的研究表明，MS在病理上是异质的，也许，一些MS病例是由于原发性少突胶质细胞病理，而不是慢性炎症过程。例如，一项研究描述了四种不同的脱髓鞘模式，其中两种高度提示原发性少突胶质细胞损伤[73]。
少突胶质细胞凋亡甚至有可能是MS斑块形成的初始事件。由于多发性硬化症发病机制的复杂性和异质性，我们将在本节中讨论这些不同的因素，然后讨论它们。
多发性硬化症的病变特点是T细胞和巨噬细胞浸润髓鞘碱性蛋白，引发自身免疫反应的连锁反应[74]。
T细胞仅在病变核心周围的活跃吞噬区可见[75]。MS患者的正常白质(NAWM)变化在死后组织中很明显。观察到的变化包括髓鞘密度的降低，脱髓鞘的证据，以及T细胞缺失时反应性小胶质细胞的存在[76-78]。此外，分子研究报告了NAWM中髓磷脂相关糖蛋白的减少[79]，这种变化可能会干扰轴突-少突胶质细胞的结合，从而降低其中一个或两个细胞的活力。这种异常可能是最早的病理改变，先于病变形成和临床症状。MS斑块中轴突损伤和丢失的存在已经被认识了一个多世纪，但这些变化在最近几年才得到了相当大的重视[80,81]。事实上，现在认为它对疾病进展阶段患者所经历的持续神经功能缺陷有重要的贡献，在这个阶段，轴突损失被认为达到阈值，代偿性中枢神经系统资源耗尽。在急性(活动性)病变中已证实有相当大的轴突损伤(即横切面和球泡形成)[80,81]。在慢性斑块的活动边缘也可见，但程度较低，在慢性活动病变的核心则更低[82,83]。直径较小的轴突似乎对损伤更敏感。 Although axonal transection is not typically seen in NAWM there is, nevertheless, substantial axonal loss in NAWM tracts [82,83]. Even as early as 9 months into the disease, a 22% loss has been reported in descending tracts distal to a brainstem lesion, with preservation of other tracts [84]. Early in the disease, axonal damage depends primarily on inflammatory processes.
然而，即使在临床和放射学复发明显停止的患者中，在MS炎症较轻的晚期，轴突损失仍可继续发生[85]。因此，似乎独立于炎症的疾病机制可能有助于多发性硬化中持续的轴突损失。
炎性脱髓鞘被认为是MS的主要表现，但最近的研究显示了实际的神经轴突变性和突触病理[86]。考虑到由外向内的模型，病变开始从髓鞘(外部)发展到轴突(内部)。最近的研究证实了正常白质中的轴突损伤和灰质损伤，在脊髓切片中，神经细丝的免疫染色显示，MS动物模型中的脱髓鞘在轴突损伤和少突胶质细胞凋亡之前，表明轴突损伤可能是脱髓鞘的反应，这里可以看到病变从轴突(内)发展到髓鞘(外)(内外模型)[87]。
Dendrou说et al。[88]，对于自身免疫反应是从外周系统还是中枢神经系统开始的仍有争议。在外周模型中，自身反应性T细胞在外周部位被激活，与单核细胞和激活的B细胞一起进入中枢神经系统。该模型与动物实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)一致，其中乳化CNS抗原和免疫刺激物被引入，导致在淋巴结中产生致病性TH1和TH17细胞。在穿过血脑屏障后，这些细胞进入循环，并在中枢神经系统内启动自身免疫反应。
在大多数情况下，多发性硬化症被认为是一种T细胞自身免疫性疾病，但最近的研究表明，在多发性硬化症患者的外周血和脑脊液中存在定向于少突胶质细胞、髓鞘和神经元的B细胞和浆细胞，这表明B细胞可能作为抗体分泌浆细胞的前体，并作为抗原提呈细胞激活T细胞发挥重要作用。随着B细胞在多发性硬化症发病机制中的作用被阐明，这可能会导致对cd20分子单克隆抗体的重视[89,90]。
临床上，大多数MS患者表现为复发-缓解病程，在几年内，这些患者中有大量患者在接受或未接受免疫调节剂治疗的情况下进入另一个被称为继发性进展性MS的疾病阶段。免疫系统的另一个分支，体液免疫系统-自身抗体以及激活的补体也在MS的发病机制中发挥重要作用[91,92]。细胞翼和免疫翼的联合激活加上血脑屏障的破坏、脑内皮细胞的激活和粘附内皮连接的丧失[93-95]可能是前面讨论过的小静脉周围脱髓鞘病变发展的原因。
除系统性红斑狼疮(SLE)外，在自身免疫性疾病中观察到抗磷脂抗体(APLA)频率增加，但与血栓形成不一定相关，如免疫血小板减少性紫癜(ITP)[96]和多发性硬化症。
人们早就认识到aPL在APS和SLE之外的许多疾病中发生率很高，特别是已知的免疫介导的疾病，如免疫血小板减少症(ITP)、多发性硬化症(MS)和类风湿关节炎(RA)。然而，aPL在这些疾病中的意义通常被认为是非特异性的或副现象性的，部分原因是aPL似乎与症状无关，也可能是因为这些疾病中的aPL与aPL的病理意义仅限于血栓形成的范式不一致。这篇综述的部分动机是最近的研究结果表明aPL实际上与人类非aps (Bidot et al 2009)、非sle疾病的症状相关。
报道的多发性硬化中APLA阳性的频率分别为10% ~ 44%和88%[97-101]。我们在2007年发表的一篇文章中提到了APLA在MS中的存在，我们发现与缓解相比，几种APLA- igm与MS的恶化相关。
APS/SLE的神经系统症状有一些综述[102-104]，也有许多病例报告，如脑缺血[105]。然而，尽管MS病变中存在凝血级联的元素，包括纤维蛋白原，最近，组织因子和蛋白C抑制剂，但人们认为MS不涉及缺血[106]。
2000年，我们的合作研究表明，在MS恶化期间内皮微粒(EMP)升高[107,108]。这些发现激发了进一步的研究，这一次是aPL在MS中，假设aPL可能参与了MS中的内皮激活。先前的一些报告已经确定aPL通常发生在MS中，但在大多数报告中，患者群体是异质的或定义不充分的，并且没有迹象表明aPL与MS的病理生理学之间的关系。
为了更密切地研究两者之间的关系，我们测试了定义明确、未经治疗的多发性硬化症患者的样本，这些患者处于恶化期或缓解期，并通过神经系统和大脑MRI进行了对比检查。核心发现是所有aPL在急性期均显著升高vs。缓解，并与MRI成像密切相关，p = 0.002[74]。检测的抗原包括β2GPI、FVII和4种纯PL (CL、PC、PS、PE)。有趣的是，aFVII从未在缓解期被检测到，但在60%的急性MS中存在;80%的急性ms呈阳性，抗-β2GPI阳性。从急性病例对纯PL的强烈反应判断，可能还存在不明的、可能是ms特异性的自身抗体。出乎意料的是，MS中的aPL仅为IgM类，未检出IgG。
由于该研究表明aPL与MS的临床状态有直接关系，因此有理由怀疑aPL可能参与MS的发病机制。当然，急性MS中的aPL也有可能是表观现象性的;但同样的论点也可以用来反对aPL导致血栓形成的假设。为了进一步支持，Shoenfeld及其同事在动物模型中清楚地证明了aPL的神经病理作用[109-111]。由于一些aPL已被鉴定为抗内皮(抗ec)抗体(先前引用)，并且由于我们的小组[107]和其他小组已记录了MS中的内皮激活，因此值得注意的是，在MS中已检测到抗ec，并被认为有助于其发病机制。1989年，Tsukada等人发现75%的活动性MS中存在抗ec抗体，而缓解期只有4%[112]。然而，1992年的一份报告发现只有13%呈阳性[113]，后来的一份报告发现只有10%对人脐静脉EC (HUVEC)有反应[114]。另一方面，大约同一时间的另一篇报道，但使用的是脑微血管EC而不是HUVEC，发现12/16的活跃MS和0/15的非活跃MS对EC有反应[91]。这表明MS中的抗ec是脑微血管特异性的，这与MS中的中枢神经系统病变倾向于在脑微血管周围发展(Dawson指)这一事实相一致[115]。
结论6:“综上所述，髓鞘血管周围炎症导致炎性脱髓鞘被认为是MS的标志，这些病变以T细胞和巨噬细胞的存在为主，大多数疾病局限于白质。然而，最近的研究发现了新的证据指向灰质受累和轴突损伤。另一个有趣的发现是B细胞参与MS发病机制的可能性，这导致了新的抗CD20药物的开发。MS的发病机制是始于外周神经系统还是中枢神经系统仍有争议。与普遍认为APLA只与ITP等血栓性疾病有关相反，根据最近的研究，APLA也可能与MS的发病机制有关。必须对内皮微粒的影响进行更多的研究，以了解它们在MS发病机制中的作用。”
脑脊液容量理论:一些研究表明，与对照组相比，MS患者的脑脊液反流部分水平略有增加，然而，虽然没有发现统计学意义，但脑脊液反流因子的这种轻微差异可能是由于MS患者萎缩依赖的脑室容量增加，导致轻度高动力情况的增加，与静脉理论无关。蒋等人证实了健康受试者与交际性脑积水[58]患者脑室形态与脑脊液导水管流量之间的关系。
然而，另一项研究在将MS患者的脑脊液与对照组的脑脊液进行比较时，未能发现少数参数的差异，这些参数没有差异，发现平均速度、峰值收缩期和舒张期速度和反流分数，但能够证明颅侧和尾侧脑脊液流量和卒中容量的差异。与对照组相比，复发缓解型多发性硬化症患者的死亡率更高[116]。
另一种关于MS的理论是，基本上它是一种退行性疾病，类似于帕金森病和阿尔茨海默病以及其他病因不明的进行性退行性中枢神经系统疾病。与许多这些情况一样，退行性过程可能在疾病最初症状出现前许多年或几十年就开始了。Kerbrat等人支持这一说法，他们说患有多发性硬化的青少年脑容量和头部尺寸都显著减小[117]，这意味着该疾病的开始是在许多年前，而颅骨仍处于发育阶段[86]。
Louapre等人声称多发性硬化症中的神经退行性变是一种独立于炎症的事件，它发生在疾病的早期，使其成为临床残疾的重要预测因素。先进的神经病理学和影像学研究已经阐明了疾病早期的持续神经退行性机制，包括神经元和神经突损伤。在炎症和神经退行性变之间，哪个过程是主要的，哪个过程是次要的，以及它们在疾病过程中是如何相互关联的，仍然可以争论。有证据指出，炎症性白质病变中的髓鞘损失可局部诱导轴突变性，并且神经元和轴突损失发生在炎症区域之外，使神经退行性变成为一种可能的解释。他们推测，神经退行性病变的进化可以独立于炎症，受遗传和代谢背景的影响，有必要开发MS神经退行性病理的动物模型和神经元功能的体内生物标志物，以测试进行性MS的神经保护剂[118]。
在斯科特的另一项研究中et al。[119]，理论上，监测复发表型对于确定疾病的病程和结局是必要的。早期研究表明，复发的预测价值在2 - 5年后大部分或完全过时[120121]。
根据最常用的残疾量表，与初次发作后的感觉症状相比，MS恶化病例在运动症状方面具有更高的优势[122,123]，这表明即使在初次复发后，影响运动系统的复发也更有可能导致长期结果，但这些研究没有分析长期数据集。Gettings等人;Skoog等人注意到，MS后期运动系统复发和残留复发更有可能出现进行性结果，导致残疾快速进展[124,125]。
最近所做的研究可能与早期关于MS病程中各种类型复发的时间位置的重要性的研究不一致，也就是说，人们普遍认为初始症状的模式和严重程度对疾病的病程有影响。这些研究发现的差异可以解释为，与最近的研究相比，早期研究中排除了攻击的模式和严重程度，并且运动攻击相对于感觉攻击，不完全恢复相对于完全恢复，晚期MS相对于早期MS的重要性最近才开始在研究中被考虑。监测长期自然史队列也可能是一个挑战，因为很难找到每个患者每次复发的详细信息。
Skoog等人认为，在疾病病程中任何时候出现的未完全恢复的运动症状都有可能改变向继发性进行性多发性硬化症过渡的风险[129]。也有研究指出，当病程缓慢恶化，复发后出现确认的后遗症时，长期预后不良的风险更高[124]。
在另一项讨论多发性硬化症病理的研究[126]中，重点放在干扰重新髓鞘形成过程的抗体上，主要攻击对重新髓鞘形成至关重要的蛋白质，即髓鞘碱性蛋白(MBP)、蛋白脂蛋白(PLP)和髓鞘少突胶质细胞蛋白(MOG)。抗MOG抗体从患病个体尸检时获得的脑组织中大量可见。本研究中提到的另一种蛋白是AN2，它是一种细胞表面糖蛋白，表达于发育和发育中的中枢神经系统少突胶质细胞祖细胞上[127]。在某些主动复发患者的脑脊液中检测到大量的抗AN2抗体[128]。体外研究了抗AN2抗体的工作方式，发现这些抗体通过阻断少突胶质细胞前体细胞的迁移，髓鞘合成，导致了重新髓鞘化过程的问题，这最终可能导致少突胶质细胞的破坏，这些自身抗体的存在可能是无法重新髓鞘化的合理解释。值得注意的是另一组自身抗体的讨论，抗轴突抗体，因为这些抗体在多发性硬化症患者的CFS中被大量检测到，也存在于患病个体的尸检组织中，这些抗体可能是MS中轴突病理的一个可能解释，我们发现，这些抗体不仅出现在活动性病变中，而且已浸润白质，没有出现明显的脱髓鞘，轴突损伤与少突细胞病理无关[129]。
PTX3在MS及其动物模型EAE中抗炎作用的贡献。
PTXC3是神经炎性疾病中的急性期反应蛋白，最近的研究表明，它能诱导髓磷脂的局部吞噬;但并未指出PTX3在控制自身免疫性神经炎症发展中的作用[130]。
自体造血干细胞移植(HSCT)作为复发性多发性硬化症(MS)的二线治疗方法在两位专家的争论中。
其中一位专家主张将HSCT作为疾病活动性高、对标准治疗有抵抗性的患者的二线治疗，争论“标准治疗”的真正意义。
另一位教授主张不使用HSCT作为ms的二线治疗。他指出，单克隆疗法(即使是最近批准或预期的单克隆疗法(daclizumab和ocrelizumab)与HSCT的疗效相当相似，HSCT的治疗相关死亡率要高得多，建议HSCT作为三线治疗[130]。
结论# 7:其他几个假说的阐明有力地表明了多发性硬化症发病的多因素机制
安迪征服
罗马大学马可尼
评论文章
收稿日期:2016年11月2日
录用日期:2016年12月13日
出版日期:2016年12月16日
©2016 Vila A.这是一篇根据创作共用署名许可条款发布的开放获取文章，允许在任何媒介上不受限制地使用、分发和复制，前提是注明原作者和来源。
Vila A, Casabella AM, Baig M, Bidot CJ, Jones BC(2016)多发性硬化症:谜一般的因素和新的争议。临床病例报告Rev 2: doi: 10.15761/CCRR.1000288。
迈阿密大学迈阿密治疗瘫痪项目;Lois Pope LIFE Center 1095 NW 14露台，1-106室，美国。
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