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摘要

卵巢癌是欧洲和美国第二大常见的妇科癌症，也是所有癌症中最致命的妇科恶性肿瘤，死亡率为6%。卵巢癌的传统治疗包括细胞还原手术和铂-紫杉烷联合化疗。虽然一开始标准治疗方案的反应是有希望的，但疾病经常复发，最终治疗失败，发展的化疗耐药性是治疗失败的主要原因。本综述的目的是总结卵巢癌治疗的新策略，特别是纳米技术方面的策略。

关键字

卵巢癌，药物传递系统，纳米技术，靶向

介绍

卵巢癌虽然是最敏感的肿瘤之一，即使在晚期[4]，但复发率高，是最致命的妇科癌症[1-3]。今天，它在全球妇女死亡原因中排名第五[2,3]。卵巢癌的一线治疗是细胞减少手术后铂基化疗[2-8]。尽管医学领域有所进步，但卵巢癌高死亡率的原因是由于非特异性症状[9](III期或后期近75%[8,10])的晚期诊断，以及疾病复发^1－3．卵巢癌复发最重要的原因是大多数进展期患者对铂类化疗产生耐药性，尽管顺铂或卡铂等药物治疗的初始成功率超过70%[3,11]。已知，耐药癌细胞通过减少细胞摄取、增加药物的消除、失活/解毒、加速DNA修复而产生对铂类化合物的耐药[12-14]。由于铂耐药的频率很高，目前正在努力开发新的治疗方案[3,15]。为此，人们开发了多种给药和给药方法，如采用腹腔途径，采用被动和/或主动靶向纳米给药系统[16,17]。

纳米技术可以是卵巢癌治疗障碍的解决方案。当近期研究进行审查时，随着纳米生物学领域的发展，发现纳米技术已被广泛研究分子成像，药物递送，治疗和肿瘤靶向。颗粒化药物纳米载体如脂质体，定位粒子，聚合物胶束，固体脂质纳米粒子和聚合物纳米颗粒具有独特的特征，用于与肿瘤微环境和肿瘤靶向作为其亚微米尺寸，功能表面，稳定性，封装疏水药物的可能性，延长停留时间全身循环[18,19]。通常，常规化疗应用导致从药物分布到健康组织的快速血液清除，降解，不期望的副作用，由于渗透能力差和多药耐药性（MDR），肿瘤组织中的药物积累不良，[20]。

基于纳米技术的药物传递系统可以通过定位和持续时间，克服被动或主动靶向策略的几种药物传递障碍，从而有利于化疗药物的可控传递[11,20]。许多纳米结构的应用程序的主要目标是保护药品从快速退化系统应用后,改善药物的药代动力学行为,防止快速清除药物由网状内皮系统(RES),达到治疗肿瘤部位药物浓度,通过阻断药物传递到正常组织，尽可能减少副作用，通过在治疗窗口内提供控释，实现更有效的治疗，通过修改药物摄取来调节MDR机制[20-22]。此外，一项研究表明，纳米载体既能增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，又能限制肿瘤[23]的转移。被动和主动靶向纳米给药系统的一些例子见表1。

表1。用于卵巢癌治疗的纳米药物输送系统

药物	交付系统	针对配体	载体材料	制备方法	特征	结果	Ref。
Parthenolide / 阿霉素	Micel	-	PSMA-b-PS PMSA-B-PBA	自组装	胶束尺寸:20-100纳米 PDI: 0 03-0 25 ζ电位: -40 mV / -50 mV 孤雌内酯包封率:>70%	-改善内化，疗效和更高的细胞毒性	［20］
紫杉醇/ 环巴胺/ 棉子酚	Micel	-	PEG-B-PCL	溶剂蒸发	胶束尺寸:80- 90nm 加载效率:9 4%	-提高三维细胞培养效率 -肿瘤体积显著减少	[32]
顺铂/ 紫杉醇	Telo-dendrimer	-	(3)挂钩5 k (羧基)8-L-CA8	肽化学	粒径：16.9 nm 负载效率:对于紫杉醇92%	-higher细胞毒性 - 肿瘤部位，抗肿瘤活性的高积累 改善药代动力学	［25］
染料木黄酮	脂质体	-	公司、涂料、胆固醇	电影水化	粒径:159-407 nm ζ电位: -19.4 / -22.6 mV 包封效率:73.5 ~ 93.1%	-最大限度的膜吸收、药理活性、生物利用度和药代动力学	[33]
伊立替康/阿霉素	脂质体	-	DSPC、胆固醇	薄膜水合，然后挤出	封装效率：> 80％	-全身药物暴露增加，治疗效果改善，循环中协同摩尔药物比维持1:1	[34]
紫杉醇	纳米晶 水凝胶	-	透明质酸	温度诱导结晶	粒径：258 nm Zeta电位:-5.51 mV	-具有更强的细胞毒性和抗肿瘤作用 - 肿瘤小鼠的延伸存活	［３０］
R547	Micel	转铁蛋白	MPEG-PE.	脂质膜水化	胶束尺寸:13.2 - 15.5 nm 药物内容: 0.789 - -0.815%	-提高tf修饰的胶束与A2780卵巢癌细胞的相互作用 -体外细胞毒性更高 - 在A2780肿瘤轴承小鼠中进行体内肿瘤生长抑制研究	[19]
紫杉醇	Nano - 粒子	促卵泡激素多肽	PEG-PLA	乳液/溶剂蒸发技术	粒径:127.5 nm Zeta电位:-35.3 mV 包封效率:41.37%	提高细胞吸收 -淋巴结内药物浓度较高 减少肿瘤体积 增加存活时间	[26]
世纪素	Nano - 粒子	TEM1/涎酶靶向抗体(Ab)	PLGA	单/双乳液溶剂蒸发/扩散技术及超声处理	颗粒大小: 120 - 250 nm 电势:-35 mV 药物包埋率:42%	-与tem1阳性MS1细胞的相互作用增强， 明显的细胞毒性	[35]
核	Nano - 粒子	叶酸	聚（乙二醇） - 乳溶解寡糖乳酸（PEG-COL）	离子凝胶化	粒径：200nm Zeta电位:8,4 mV	-抑制卵巢癌细胞增殖 -肿瘤部位明显聚集 主动靶向能力	[27]
Dosetaksel /钆	Nano-emulsion	叶酸	蛋卵磷脂DSPE-PEG2000DTPA-PE	高剪切microfluidization	粒径：130-140 nm Zeta电位:-50 mV	显著改善了细胞毒性 -肿瘤部位积聚时间延长	［29］

被动瞄准

用于靶向肿瘤的纳米药物递送系统基于能够通过利用肿瘤的生理和病理特征来靶向肿瘤组织的纳米载体内的抗肿瘤药物[23]。癌症治疗中纳米颗粒系统的优越性主要是基于肿瘤周围血管的增强渗透率和保留（EPR）效应[23,24]。增加肿瘤部位纳米颗粒的积累是由于血管系统异常，孔隙尺寸为200-800nm，而正常容器内皮有5-10nm。这些更宽的孔导致肿瘤血管的泄漏，降低淋巴引流，导致肿瘤组织中的纳米颗粒的效果和积聚[21,23]。

蔡et al。通过多肽化学开发了一种线性-树突共聚物体系(称为端树突聚合物)，用于低剂量疏水药物紫杉醇和亲水药物顺铂的共传递。由于缓释特性，单药加载的端树突分子比游离药物表现出更低的细胞毒性;然而，负载两种药物的端树突分子对SKOV3细胞表现出明显更高的细胞毒性，显示出很强的协同作用。顺铂与紫杉醇的比例为2:1时，细胞毒性最佳。在已荧光光学成像研究发现，荧光染料包被的端树突分子主要聚集在异种SKOV-3肿瘤上，比其他器官高4倍;游离染料的肿瘤荧光较弱。游离药物顺铂的药代动力学行为增强，清除率较慢，血浆半衰期较高。此外,已抗肿瘤疗效研究表明，两种药物负载的远端树突状物组动物平均肿瘤体积下降明显高于对照组体外研究[25]。

积极目标

抗癌纳米载体的关键参数之一除了尺寸和表面性质外，还包括靶向配体。在卵巢癌中，高表达的细胞表面蛋白包括叶酸受体、EGF受体(EGFR, HER2)、黄体生成素受体、claudin、黏液蛋白和整合素[3]。

扇子et al。开发了一种靶向载紫杉醇的促卵泡激素受体(FSHR)的纳米颗粒系统，以防止卵巢癌的淋巴转移。靶向纳米颗粒改善了细胞对FSHR阳性细胞NuTu-19的摄取，而非靶向纳米颗粒在FSHR阳性和阴性细胞之间没有差异。在卵巢癌伴淋巴转移大鼠模型中，靶向纳米粒子治疗动物组的淋巴结内药物浓度随时间增加，明显高于游离纳米粒子和非靶向纳米粒子组。此外，靶向纳米颗粒组[26]的淋巴结大小和重量均减少，平均生存时间更长。

由于许多参与增殖和血管生成调控的基因在癌症过程中发生了突变，短干扰RNA (short interfering RNA, siRNA)介导的RNA干扰(RNA interference, RNAi)基因沉默成为癌症治疗的重要靶点。缺氧诱导因子-1a (HIF-1a)是卵巢癌中过表达的蛋白，与癌症进展有关。基于这些信息，李et al。开发了肿瘤靶向siRNA/叶酸-聚(乙二醇)-壳聚糖寡糖乳酸盐(FA-PEG-COL)纳米颗粒抑制HIF-1a，因此抑制血管生成和肿瘤生长。Western Blot和Real time PCR的体外基因沉默研究表明，FA-PEG-COL纳米颗粒转染siRNA后可显著降低HIF-1a蛋白和mRNA水平，从而强烈抑制人卵巢癌细胞的增殖。荧光染料加载时裸小鼠移植瘤模型第四FA-PEG-COL纳米粒子用于OVK18 # 2人类卵巢癌细胞显著积累在肿瘤部位被3 h与后续注入后在12和24小时的时间增加而显著的观察肝脏积累坳纳米颗粒治疗动物组表明FA-PEG-COL纳米颗粒[27]具有靶向活性。

由于纳米技术的多功能特性，它允许靶向配体、药物和显像剂的共传递，这使得治疗、诊断和实时可追踪的药物传递目标能够同时实现。这种方法被称为纳米otheranostic[28]。通过利用纳米技术的优越特性，Ganta等人开发了叶酸靶向钆修饰的多西他塞治疗性纳米乳剂，用于克服外排转运体(这是卵巢癌的化疗耐受机制之一)和追踪药物分布。根据细胞摄取研究，纳米乳剂对叶酸受体阳性SKOV3卵巢癌细胞系的摄取是时间依赖的，且高于非靶向纳米颗粒。MTT研究证实IC₅₀耐药SKOV3TR值较游离SKOV3TR值下降270倍。磁共振成像研究显示，叶酸靶向治疗纳米颗粒在肿瘤部位[29]积累了24小时。

腹腔内化疗

腹腔化疗(i.p)，即直接将化疗药物输注到腹膜是卵巢癌治疗的一个很有前途的选择，因为疾病扩散到腹腔[7,30,31]。尽管有一些常见的缺点，如与输注有关的并发症，包括腹痛，对高剂量药物的不耐受，以及与导管植入有关的不适，腹腔化疗有利于延长有效的局部药物浓度，最大限度地发挥局部对残余肿瘤[30]的作用。腹腔化疗的另一个问题是小分子药物的快速清除和频繁给药的必要性。为了增加化疗药物在腹腔的停留时间，控释药物载体，如微粒子、水凝胶和生物黏附纳米粒子[31]。

太阳等．开发了一种包含含有紫杉醇纳米晶体（PNC）的原位交联水凝胶贮库。通过抗溶剂和温度诱导的结晶法生产具有258±28.1nm粒径和-5.51±0.42mVζ电位的PNC，通过交联HA-己二酸二酰肼（HA-ADH）和HA-醛（Ha-aldehyde）制备透明质酸凝胶（海町）原位。由于细胞PTX保留，PNC比微颗粒PTX更多的细胞毒性。单剂量腹膜内给药后体内研究表明，pnc -凝胶比PTX微颗粒凝胶具有更强的毒性，其抗肿瘤作用比PTX微颗粒凝胶和游离药物[30]更强，延长了荷瘤小鼠的生存期(表1)。

结论

纳米给药系统由于其优异的性能和良好的疗效，在卵巢癌治疗中的应用日益受到重视。目前有许多用于诊断和治疗的纳米给药系统处于临床前和临床开发阶段，在不久的将来会有更多的市场。

资金

作者(s)没有获得研究、作者身份和/或发表本文的财政支持。

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