骨骼是一种动态的组织,在脊椎动物的生活中经历不断的适应,以达到和保持骨骼的大小、形状和结构的完整性,并调节矿物质的内稳态。维持骨量的骨内稳态是通过成骨细胞骨形成和破骨细胞骨吸收之间的微妙平衡巧妙调节的[1-3]。成骨细胞由骨髓间充质干细胞分化而来,刺激骨形成和钙化。破骨细胞由造血祖细胞发展而来,促进骨吸收。通过这些骨细胞进行骨转换的生理过程是骨骼系统发育和维持的基础。骨骼重塑和建模是骨骼系统发育和维护的基础[1]。骨造型负责骨的生长和机械诱导适应,它需要骨形成和骨去除(吸收)的过程。骨骼重塑的过程,使骨骼在器官和组织中变得独一无二,并增加了许多层次的复杂性,包括系统影响(激素)、压力作用(体力活动/负重)、骨细胞产生的生长因子和细胞因子或来自骨髓组织中邻近细胞的因子在重塑序列中的相互作用。
许多病理过程都有能力破坏这种平衡,导致骨吸收的速度超过了骨形成的速度,导致骨质疏松症[4]。骨质疏松症是一种以骨密度和骨强度下降和骨微结构恶化为特征的疾病,导致骨折的风险增加。骨质疏松症最显著的表现是股骨近端骨折,其数量随着人口年龄的增长而增加。骨质疏松症是一种常见的代谢性疾病,通常影响老年人和患有其他慢性疾病的人。这在女性中更为常见,绝经后骨量明显减少。绝经后骨量急剧减少,这降低了女性卵巢激素(雌激素)的分泌。雌激素缺乏可促进破骨细胞骨吸收。这对于原发性骨质疏松症非常重要。绝经后骨质疏松症是绝经后女性的典型骨质疏松症,通过复杂多样的代谢和生化变化导致骨质破坏。
骨质疏松症是影响老龄人口的发病率和死亡率增加的主要原因。据估计,全球至少有2亿妇女患有骨质疏松症,其中三分之一的妇女年龄在60至70岁之间,三分之二的妇女年龄在80岁以上[5,6]。1995年,美国骨质疏松性骨折的发生率约为150万例,其中75万例椎体骨折,25万例髋部骨折,25万例手腕骨折和25万例其他部位骨折。根据世界卫生组织最近的一份报告,骨质疏松症已成为一个全球性的健康问题,其发病率和死亡率与心血管疾病、糖尿病和癌症相似[7-10]。骨质疏松症被广泛认为是一种主要的公共健康威胁。
目前,肥胖和糖尿病是世界范围内的主要健康问题,在美国也越来越普遍。与肥胖和糖尿病相关的骨质疏松症也被注意到[8,9]。糖尿病常见于老年人,因此常与骨质疏松症并存。代谢性疾病,包括肥胖和肥胖2型糖尿病的发病率近年来已上升到流行病水平[9]。骨质疏松症和肥胖现在被认为是密切相关的,并有一些共同的特征。体重过轻一直被认为是老年人骨折的危险因素。直到最近,人们才开始关注超重或肥胖人群的骨折。在西方社会,老年人的平均体重急剧增加,亚洲也有类似的趋势。其中一个共同的特征是,成骨细胞和脂肪细胞是从骨髓中的一种共同的前体细胞——间充质干细胞分化而来的。间充质干细胞的多能性是众所周知的,其分化成成骨细胞、脂肪细胞、软骨细胞和成肌细胞的能力已被广泛报道[11-16]。间充质干细胞向成骨细胞和脂肪细胞的分化呈反比关系。 Secondary causes of osteoporosis including obesity and diabetes are associated with bone marrow adiposity, which greatly produces tumor necrosis factor-α (TNF-α), an inflammatory cytokine [17-19]. TNF-α is found to suppress osteoblastogenesis and mineralization [20,21].
骨髓间充质干细胞是多能细胞,在其他细胞谱系中,可产生脂肪细胞和成骨细胞。骨髓间充质干细胞是多能基质细胞,在其他细胞谱系中,它可以区分转化成各种细胞类型,包括造骨细胞(骨细胞),软骨细胞(软骨细胞),成肌细胞(心脏细胞)和脂肪细胞(脂肪细胞)[11,12]。这是通过复杂信号通路之间的相互作用发生的,这些信号通路包括骨形态形成蛋白(bmp)、无翼型MMTV整合位点(Wnt)蛋白、刺猬、delta/jagged蛋白、成纤维细胞生长因子、胰岛素、胰岛素样生长因子,以及脂肪细胞和成骨细胞分化的转录调节因子,包括过氧化物酶体增殖物激活受体γ (PPARγ)和runt相关转录因子2 (Runx2)[14-16]。骨髓间充质干细胞分化可能参与骨质疏松症的发生发展。
例如,在小鼠骨髓培养系统中,瑞钙素已被发现能刺激脂肪生成和抑制成骨细胞生成在体外[22]。有趣的是,瑞钙素转基因大鼠[23]可诱发骨质流失和高脂血症。这些结果提示骨质疏松症的发生与骨髓间充质干细胞的分化密切相关。此外,调节骨髓间充质干细胞分化的生物因子可能对肥胖和糖尿病患者的骨质流失具有预防作用[24,25]。这一发现可能对开发治疗骨质疏松症合并肥胖和糖尿病的新药具有重要意义。功能性食物和植物因子对成骨细胞形成和脂肪形成有影响,可能揭示对肥胖2型糖尿病相关骨丢失的预防和治疗作用。然而,人们对这些因素知之甚少。
肉桂酸是一种类黄酮,存在于许多植物和水果中。的类黄酮p-羟基肉桂酸(HCA)是植物和水果中的一种中间代谢物质,由酪氨酸合成。在肉桂酸及其相关化合物(肉桂酸、HCA、阿魏酸、咖啡酸和3,4 -二甲氧基肉桂酸)中,HCA已被证明对骨骼有特定的合成代谢作用在体外[26]。HCA可刺激成骨细胞骨形成,抑制破骨细胞骨吸收在体外(27、28)。HCA通过抑制NF-κB信号通路刺激成骨细胞形成并抑制破骨细胞形成,NF-κB信号通路可被TNF-α或核因子-κB配体受体激活剂(RANKL)刺激激活[29,30],提示HCA对骨产生合成代谢作用的分子机制。此外,HCA对卵巢切除所致大鼠骨丢失具有预防和修复作用在活的有机体内[31]。因此,发现了一种新的成骨因子HCA可以预防骨质疏松症。
有趣的是,口服HCA对链脲佐菌素诱导的1型糖尿病大鼠高血糖、高血脂和骨丢失具有预防和修复作用在活的有机体内[32],说明HCA对糖尿病状态具有预防和恢复作用。预防糖尿病性骨质流失的化合物,目前还没有报道过。此外,在小鼠骨髓细胞和小鼠3T3-L1前脂肪细胞培养系统中,HCA已被证明能刺激成骨细胞的形成并抑制脂肪的形成在体外[22]。生物活性类黄酮HCA是一种新型成骨因子,可能对肥胖型2型糖尿病相关骨质疏松症具有预防和治疗作用。
抗再吸收剂已被用于改善骨质疏松的骨质流失的临床护理的首选标准。然而,刺激骨形成的临床化合物仍在开发中。从食物因子中提取的生物活性化学物质合成的新型类似物可能被开发为新药,显示出对治疗包括炎症、肥胖和糖尿病在内的各种疾病诱导的骨溶解的强大成骨作用。以骨髓间充质干细胞分化为靶点的成骨因子的开发在生物医学治疗骨质疏松症中具有重要意义。
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