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摘要

摘要目的:我们评估了用托伐坦治疗后难治性肝性腹水患者的营养状况和长期预后是否有所改善。

方法:我们回顾性研究了2011年4月至2016年1月共50例接受托伐坦治疗的肝性腹水患者的数据。在tolvaptan治疗3周前后，使用日本版本的支持团队评估表评估肿胀。观察对照营养状态(CONUT)和长期预后的变化。

结果:64%的患者报告肿胀有所改善。热量摄入和CONUT评分(8.4±2.2 ~ 7.4±2.8)P= 0.004)均在托伐坦治疗后显著改善。无反应者的CONUT评分和肌肉质量明显较低。应答者的体重减轻，腹胀减轻，热量摄入增加，CONUT评分改善，但非应答者的营养状况没有改善。与无反应者相比，有反应者的长期预后有所改善(平均生存时间:419天vs. 212天，P= 0.003)。

结论:托伐坦治疗对难治性肝性腹水有效，可改善营养状况和长期预后。

关键字

Tolvaptan，肝腹水，日文版支持小组评估表，控制营养状况，长期预后

简介

与肝硬化相关的腹水明显恶化患者的一般情况和生活质量。此外，它的存在是患者病情恶化的重要预后因素[1-4]。低白蛋白血症和低钠血症常发生在腹水患者中，有很多患者使用环利尿剂和螺旋体内酯等传统治疗方法无法明显治疗[5-9]。

Tolvaptan最近在日本被批准用于治疗对其他利尿剂(如环利尿剂)反应不足的肝硬化患者的液体潴留。Tolvaptan通过抗利尿激素V起作用₂-受体拮抗肾集合小管，抑制水通道蛋白2的表达;因此，它被归类为一种无溶质水排泄介质，通过抑制水[10]的再吸收促进利尿效果。

在日本一项针对肝水肿患者的III期临床试验中，tolvaptan组肿胀改善的患者比例为62.5%，安慰剂组为37.3%。因此，托伐坦治疗似乎是失代偿性肝硬化顽固性腹水的一种合适的选择。此外，据报道，与安慰剂相比，tolvaptan治疗期间食欲减退得到改善(38.9% vs. 16.7%，P= 0.064)[9]。

失代偿期肝硬化合并难治性腹水患者由于腹胀感而食欲下降，营养状况下降至饥饿状态。腹水患者[11]的能量代谢也会增强，营养不良的状态会发展成一个负反馈循环，造成严重后果。然而，营养状况是否随着腹水减少而改善还没有得到充分的研究。

因此，我们采用营养评估体系——控制营养状态(CONUT)方法[12]，评估控制腹水是否改善了患者的营养状况，是否改善了使用tolvaptan治疗的患者的长期预后。

材料和方法

我们回顾性研究了共50例肝性腹水患者的数据，这些患者对传统利尿剂没有充分反应，并于2011年4月至2016年1月期间使用托伐坦治疗。因为在给药期间循环血浆体积没有减少，所以没有必要剥夺水。

使用日本版的支持团队评估表(STAS-J)[13]对肝性腹水肿胀进行评分，评分范围为0 - 4，在tolvaptan治疗前后3周。当给药后评分下降1分或更多时，患者被定义为应答者。评价大鼠的热量摄入、血清白蛋白(Alb)、总淋巴细胞计数(TLC)、总胆固醇(T-cho)水平、血红蛋白(Hb)、血尿素氮(BUN)和肌酐(Cr)水平的变化。使用支链氨基酸(BCAA)、环利尿剂和在计算机断层扫描(CT)图像上测量的第三腰椎(L3)水平腰肌主肌面积(腰肌指数[PMI])[14-17]的质量进行了研究。PMI是通过在腹部CT图像上L3水平轴上使用富士胶片公司测试图像统一系统(SYNAPSE SCOPE V2 4.1)(日本东京)追踪双侧腰肌大肌轮廓获得的，总面积除以高度的平方。营养状况采用CONUT法测量，利用Alb、TLC和T-cho水平[12]。我们评估了托伐坦治疗对患者营养状况和长期预后的影响。

统计分析

所有数据均以均数±标准差(SD)表示。差异分析采用配对t检验、双样本t检验和卡方检验。用Kaplan-Meier法估计远期预后，用log-rank检验确定差异。P-值< 0.05被认为有统计学意义。

这项研究得到了名古屋医疗中心伦理审查委员会的批准。

结果

患者的基线特征(表1)

其中有18名男性和32名女性。平均年龄69.4±13.5岁。慢性肝病病因为酒精性12例;乙型肝炎2例;丙型肝炎19例;原发性胆汁性肝硬化5例;自身免疫性肝炎4例;其他8例。13例患者发生肝细胞癌。根据Child-Pugh评分[18]分为B类19例，C类31例，平均Child-Pugh评分为10.0±1.5。 BCAA was administered to 41 patients and the dosage was not changed during tolvaptan treatment. The mean PMI value was 3.52 ± 1.19 cm²/ m²．

表1。患者的基线特征

年龄(年)	69.4±13.5
性别(男/女)	18/32
体重(公斤)	58.9±13.2
BMI(公斤/米2）	24.3±4.3
慢性肝病的病因学研究
酒精/乙肝/丙肝/ PBC / AIH /他人	12/2/19/5/4/8
肝细胞癌	13
儿童分类(B / C)	19/31
儿童得分	10.0±1.5
BCAA	41
PMI (cm2/ m2）	3.52±1.19
Hb (g / dL)	10.2±1.8
包子(mg / dL)	24.8±16.2
Cr (mg / dL)	1.0±0.6
STAS-J得分	3.2±0.6
热量摄入(千卡)	955±412
铝青铜(g / dL)	2.6±0.5
薄层色谱(mg / dL)	966±523
T-cho (mg / dL)	110±38
CONUT得分	8.4±2.2

数据用数字或平均值±标准差表示

PBC:原发性胆汁性肝硬化，AIH:自身免疫性肝炎，BCAA:支链氨基酸，PI: L3水平腰肌大区(腰肌指数)

对循环血浆容量的影响(表2)

托伐坦对循环血浆容量没有影响，因为Hb没有观察到显著变化(从10.2±1.8到10.1±2.0 g/dL，P= 0.445)， BUN(25.1±16.2 ~ 29.2±25.8 mg/dL，P= 0.231)，或Cr水平(1.0±0.6 ~ 1.2±0.9 mg/dL，P= 0.220)。

表2。对循环血浆容量的影响

	基线	3周	P价值__
Hb (g / dL)	10.2±1.8	10.1±2.0	0.445
包子(mg / dL)	25.1±16.2	29.2±25.8	0.231
Cr (mg / dL)	1.0±0.6	1.2±0.9	0.220

数据以平均值±标准差表示

†配对t-test(相对于基线)

托伐坦的疗效(表3)

托伐坦治疗前已使用常规利尿剂速尿米(36.0±22.4 mg/d)和/或螺内酯(38.0±23.5 mg/d)，但仍有腹水腹胀感。患者平均STAS-J评分由3.2±0.6降至2.1±1.1 (P(8.6±2.9 mg/d)后，32例(64%)患者肿胀感改善。患者体重由58.9±13.2 kg降至54.1±12.2 kg (P< 0.001)。热量摄入从955±412 kcal增加到1067±428 kcal (P= 0.049)。Alb水平显著升高(从2.6±0.5 g/dL增加到2.8±0.6 g/dL，P= 0.002)， TLC(966±523 ~ 1124±694/μL，P= 0.023)、T-cho水平(110±38 mg/dL ~ 120±40 mg/dL，P= 0.025)，基于CONUT评分(从8.4±2.2到7.4±2.8)，我们还发现营养状况有显著改善，P= 0.004)。

表3。治疗的效果

	基线	3周	P价值__
STAS-J得分	3.2±0.6	2.1±1.1	< 0.001
体重(公斤)	58.9±13.2	54.1±12.2	< 0.001
热量摄入(千卡)	955±412	1067±428	0.049
铝青铜(g / dL)	2.6±0.5	2.8±0.6	0.002
薄层色谱(L / ?)	966±523	1124±694	0.023
T-cho (mg / dL)	110±38	120±40	0.025
CONUT得分	8.4±2.2	7.4±2.8	0.004

数据以平均值±标准差表示

†配对t-test(相对于基线)

按治疗效果比较基线特征(表4)

基于托伐坦的治疗效果，我们比较了有反应者和无反应者之间的基线特征。两组患者在年龄、性别、慢性肝病病因、有无肝细胞癌、Child-Pugh分级或肾功能衰竭方面无显著差异，但热量摄入(1096±359 kcal vs. 720±402 kcal)、P= 0.005)， CONUT评分(8.0±2.2 vs. 9.4±1.7，P= 0.043)， PMI(3.80±1.23 cm²/ m²Vs. 3.03±0.95 cm²/ m²，P= 0.018)显著低于有反应者。

表4。根据治疗效果评价基线特征

	急救员	无	P价值__
年龄(年)	68.9±13.0	70.1±14.7	0.772
性别(男/女)	11/21	7/11	0.750
体重(公斤)	60.8±12.6	55.6±14.0	0.225
BMI(公斤/米2）	24.6±3.7	24.0±5.2	0.603
慢性肝病的病因学研究
酒精/乙肝/丙肝/ PBC / AIH /他人	9/0/14/3/3/3	3/2/5/2/1/5	0.190
肝细胞癌	7	6	0.375
儿童分类(B / C)	14/18	5/13	0.264
儿童得分	9.8±1.5	10.4±1.6	0.159
BCAA (g)	10.0±3.6	7.2±5.1	0.130
PMI (cm2/ m2）	3.80±1.23	3.03±0.95	0.018
Hb (g / dL)	10.3±1.8	10.2±1.9	0.852
包子(mg / dL)	22.3±13.7	29.4±19.4	0.182
Cr (mg / dL)	1.0±0.6	1.1±0.6	0.593
STAS-J得分	3.1±0.7	3.3±0.6	0.415
热量摄入(千卡)	1096±359	720±402	0.005
铝青铜(g / dL)	2.7±0.5	2.4±0.5	0.066
薄层色谱(L / ?)	1058±492	808±550	0.107
T-cho (mg / dL)	115±40	98±31	0.140
CONUT得分	8.0±2.2	9.4±1.7	0.043

数据用数字或平均值±标准差表示

†两个示例t以及

PBC:原发性胆汁性肝硬化，AIH:自身免疫性肝炎，BCAA:支链氨基酸，PI: L3水平腰肌大区(腰肌指数)

根据治疗效果营养状况的变化(表5)

我们比较了有反应者和无反应者在托伐坦治疗前后的营养状况。无反应者的STAS-J评分、热量摄入或营养状况没有改善，但体重确实下降了。对于应答者，观察到体重减轻的改善(从60.8±12.6 kg到55.7±11.8 kg，P< 0.001)，肿胀(STAS-J评分:3.1±0.7 ~ 1.4±0.7，P< 0.001)，热量摄入(从1096±359 kcal到1,285±264 kcal，P= 0.014)和CONUT评分(8.0±2.2 ~ 6.6±2.7，P< 0.001)。

表5所示。根据治疗效果改变营养状况

	基线	3周	P价值__
STAS-J得分
急救员	3.1±0.7	1.4±0.7	< 0.001
无	3.3±0.6	3.3±0.6	1.000
体重(公斤)
急救员	60.8±12.6	55.7±11.8	< 0.001
无	55.6±14.0	51.4±12.8	0.003
热量摄入(千卡)
急救员	1096±359	1285±264	0.014
无	720±402	703±488	0.825
铝青铜(g / dL)
急救员	2.7±0.5	3.0±0.5	< 0.001
无	2.4±0.5	2.4±0.5	0.739
薄层色谱(L / ?)
急救员	1058±492	1288±714	0.026
无	808±550	841±572	0.581
T-cho (mg / dL)
急救员	115±40	131±39	0.006
无	98±31	94±30	0.618
CONUT得分
急救员	8.0±2.2	6.6±2.7	< 0.001
无	9.4±1.7	9.4±2.0	1.000

数据以平均值±标准差表示

†配对t-test(相对于基线)

远期预后(图1)

给药后，16例有反应者死亡(9例死于肝衰竭，4例死于癌症相关，3例死于其他原因)，12例无反应者死亡(7例死于肝衰竭，3例死于癌症相关，2例死于其他原因)，但两组死亡率无显著差异。所有患者的平均生存时间(MST)为419天，无反应者为212天，有反应者为530天(P= 0.003)。与无反应者相比，有反应者的长期预后有所改善。

图1所示。长期预后(A:所有患者，B:与有反应者和无共鸣者比较)

讨论

营养状况的评估通常通过主观的整体评估或测量臂围、臂肌围和三头肌皮肤皱襞[19-21]，但当使用这些测量方法时，慢性肝病患者的营养状况可能被低估[22,23]。评估骨骼肌质量的方法包括臂围测量、双能x线吸收仪[24]、生物电阻抗分析[25]和CT或磁共振成像(MRI)。CT或MRI是客观、准确分析全身肌肉质量的理想方法，L3水平腰大肌面积被作为标准指标[15,26]。在目前的研究中，我们通过测量腹部CT图像上的面积，发现PMI在基线时非常低。我们推测患者有难治性肝腹水引起的肌少症。

CONUT方法[12]使用三种血液测量，血清白蛋白，TLC和T-cho水平。它反映了蛋白质的节省、免疫力和脂肪代谢。我们将患者的营养状况分为四类:正常(0-1)、低(2-4)、中等(5-8)和严重(9-12)。CONUT方法对评估营养不良是有效的，可以在一段时间内经常使用。

终末期肝病模型(MELD)量表[27]是预测终末期肝病短期预后的标准评估体系，但不能预测患者的长期预后或营养状况。通过使用CONUT方法[28]，63%的肝硬化患者报告存在营养不良。CONUT方法也被用作终末期肝病[29]的长期预测营养指标。因此，在本研究中，我们使用CONUT方法评估托伐坦给药后肝脏腹水的控制和营养状况。根据给药前的CONUT评分，难治性腹水患者的营养状况为中度或重度营养不良。

判断tolvaptan治疗效果的观察期为3周，因为血清Alb的半衰期(构成CONUT评分的因素之一)约为3周，而CONUT方法是为短期评估而开发的[30]。

STAS-J症状版(第三版)[13]是为了将“症状对患者的影响”[31]应用到STAS-J的每个症状上而开发的。它用于医生或其他医务人员的单一指标。因为疼痛,吃饱在难治性腹水患者,由于一个方便的评级系统很少有身体负担是可取的。因此，我们选择了STAS-J评分来评估胀气的感觉，因为STAS-J评分是由医生或其他医务人员进行的，对患者没有负担。STAS-J评分从0到4,0:没有症状。1:偶尔或间歇性出现单一或多个症状，但患者可继续日常生活，症状不需要治疗。2:病情较差时出现中度症状，可能影响日常生活活动能力。3:经常有强烈的症状,它们非常影响浓度,进行日常生活活动能力。4:有持续的、无法忍受的强烈症状。病人不能想其他事情。

如果常规利尿剂对难治性腹水无效，可进行营养教育、BCAA药物治疗、吃宵夜(LES)等综合治疗，并可采用Alb静脉滴注及穿刺引流、无细胞浓缩腹水回输治疗或腹腔静脉分流(Denver分流)等侵入性治疗。大多数患者在接受营养师的营养教育时给予BCAA并开始LES。

我们使用托伐坦治疗，不选择任何侵入性治疗，同时提供肝硬化综合治疗。结果STAS-J评分和体重明显下降，64%的患者腹胀情况改善，患者疼痛减轻。因此，tolvaptan被证明是一种短期有效的治疗药物，即使是对传统利尿剂反应有限的患者。

腹水减少或完全消除的患者明显增加了他们的热量摄入。此外，构成CONUT评分的血清Alb水平、TLC和T-cho水平三个因素以及CONUT评分本身均有明显改善。我们还认为腹水的减少有助于改善能量代谢[11]。

托伐坦治疗的利尿作用较强，患者没有脱水，也没有缺水。托伐坦治疗可能使循环血浆容量降低，进而使血清白蛋白水平相对升高;因此，我们测量了治疗前后血液中的Hb、BUN和Cr水平。然而，没有观察到明显的变化。我们的结果表明，循环血浆体积的减少不是血清白蛋白水平升高的原因。这支持了一个结论，即腹胀的改善是热量摄入增加的原因。

在有反应者和无反应者之间的基线特征比较中，在年龄、性别、体重减轻、慢性肝病的病因学、是否存在肝细胞癌、使用BCAA或肾功能方面没有显著差异，但无反应者的热量摄入、CONUT评分和PMI明显较低。这表明，当给药前营养状况受到强烈影响时，治疗效果减弱。

此外，我们根据托伐坦效应检查了营养状况的变化。无应答者的营养状况没有变化，但随着STAS-J评分的改善，热量摄入增加，应答者的营养状况显著改善。

腹水的肝硬化患者的预后报道是可怜的62%的死者在6个月,12个月,56%和49%在24个月[12]。本研究中的患者由于处于终末期且对常规利尿剂无反应，预后极差。我们假设他们营养状况的改善改善了应答者的长期预后，因为与未应答者(212天)相比，应答者的MST显著改善(530天)。

本研究的结果表明，tolvaptan可以缓解传统利尿剂无效的顽固性腹水合并终末期失代偿性肝硬化的腹胀，并可通过测量热量摄入来改善患者的营养状况。因此，我们期待这种新疗法能够改善预后。

这是一项在单一机构进行的回顾性研究，未来应该进行更大的、多中心的前瞻性研究来证实我们的发现。

结论

总之，托伐坦是有效的治疗失代偿性肝硬化难治性腹水，对传统利尿剂无反应。基线时的营养状况是托伐坦疗效的重要预测因子。在接受托伐坦治疗后，患者的营养状况和长期预后均有所改善。

参考文献

1. Schlichting P, Christensen E, Andersen PK, Fauerholdt L, Juhl E等(1983)Cox回归模型确定肝硬化的预后因素。肝脏病学3: 889 - 895。(Crossref)
2. Orrego H, Israel Y, Blake JE, Medline A(1983)评估酒精性肝病的预后因素:面向严重性的全球定量表达。肝脏病学3: 896 - 905。［Crossref］
3. Ginés P, Quintero E, Arroyo V, Terés J, Bruguera M，等(1987)代偿性肝硬化:自然病史和预后因素。肝脏病学7: 122 - 128。［Crossref］
4. Llach J, Gines P, Arroyo V, Rimola A, Titó L等。(1988)动脉压、内源性血管活性系统和肾功能对肝硬化患者腹水治疗的预后价值。胃肠病学94: 482 - 487。［Crossref]。
5. 那基，韩建生，金永思，安昌，金s，等(2001)白蛋白预输注是否增强速尿尿对肾病综合征患者的利尿作用?韩国医学科学16: 448 - 454。［Crossref］
6. Péron JM, Bureau C, Gonzalez L, Garcia-Ricard F, de Soyres O，等(2005)根据中心静脉压输注白蛋白和速尿治疗国际腹水俱乐部定义的肝肾综合征:一项前瞻性先导研究。是杂志100: 2702 - 2707。［Crossref］
7. Dharmaraj R, Hari P, Bagga A(2009)比较白蛋白和呋塞米输注治疗肾病综合征的随机交叉试验。Pediatr Nephrol24: 775 - 782。［Crossref］
8. Doungngern T, Huckleberry Y, Bloom JW, Erstad B(2012)白蛋白对低白蛋白血症患者速尿利尿反应的影响。我是Crit Care吗21日:280 - 286。(Crossref)
9. Sakaida I, Kawazoe S, Kajimura K, Saito T, Okuse C等人(2014)Tolvaptan改善肝水肿:一项3期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验。乙醇Res44: 73 - 82。(Crossref)
10. Zmily HD, Daifallah S, Ghali JK (2011) Tolvaptan、低钠血症与心力衰竭。肾肾肾病4: 57 - 71。(Crossref)
11. Dolz C, Raurich JM, Ibáñez J, Obrador A, Marsé P，等(1991)腹水增加肝硬化患者静息能量消耗。胃肠病学100: 738 - 744。(Crossref)
12. Ignacio de Ulíbarri J, González-Madroño A, de Villar NG, González P, González B，等(2005)CONUT:一种控制营养状态的工具。首次在医院人群中验证减轻Hosp20: 38-45。［Crossref］
13. STAS工作组(2007)STAS- j(日文版支持团队评估时间表)评分手册。用于姑息治疗的临床审核。日本临终关怀/姑息治疗基金会，第三版。千叶:Koubunsya1 - 93。
14. 沈伟，Punyanitya M，王智，Gallagher D, St-Onge MP，等。(2004)从单个腹部横切面图像估计全身骨骼肌和脂肪组织体积。J:杂志97: 2333 - 2338。［Crossref］
15. Mourtzakis M, Prado CM, Lieffers JR, Reiman T, McCargar LJ等(2008)一种实用和精确的方法，利用在常规护理中获得的计算机体层摄影图像量化癌症患者的身体成分。应用Physiol Nutr Metab33: 997 - 1006。［Crossref］
16. Jessica R Lieffers, Marina Mourtzakis, Kevin D Hall等(2009)晚期结直肠癌患者的内脏驱动恶病质综合征:器官和肿瘤块对全身能量需求的贡献。J是clinin Nutr吗89: 1173 - 1179。［Crossref］
17. Baracos VE, Reiman T, Mourtzakis M, Gioulbasanis I, Antoun S(2010)非小细胞肺癌患者的身体成分:使用计算机断层扫描图像分析癌症恶病质的当代观点。J是clinin Nutr吗91: 1133 - 1137年代。(Crossref)
18. Pugh RN, Murray-Lyon IM, Dawson JL, Pietroni MC, Williams R(1973)食管静脉曲张出血的食管横切。Br杂志60: 646 - 649。(Crossref)
19. Alberino F, Gatta A, Amodio P, Merkel C, Di Pascoli L，等(2001)肝硬化患者的营养与生存。营养17: 445 - 450。(Crossref)
20. Alvares-da-Silva MR, Reverbel da Silveira T(2005)握力、主观整体评估和预后营养指数在评估肝硬化门诊患者营养不良和预测临床结果中的比较。营养21日:113 - 117。［Crossref］
21. 张晓东，张晓东，张晓东，等。间接量热法和人体测量法在肝硬化患者能量代谢中的应用。J Nutr Sci Vitaminol(东京)56: 372 - 379。(Crossref)
22. K, Lee SS, Raman M(2011)晚期肝病患者营养不良的患病率、机制及营养管理策略。中国新药杂志10: 117 - 125。［Crossref］
23. 日本胃肠病学学会(2015)。肝硬化循证临床实践指南2015(第二版)。东京:日本Nankodo。
24. Lorente Ramos RM, Azpeitia Armán J, Arévalo Galeano N, Muñoz Hernández A, García Gómez JM，等(2012)双能量x射线吸收法:基础、方法和临床应用。Radiologia54: 410 - 423。［Crossref］
25. Janssen I, Heymsfield SB, Baumgartner RN, Ross R(2000)利用生物电阻抗分析估算骨骼肌质量。应用物理学杂志(1985)89: 465 - 471。(Crossref)
26. Mori N, Higashiguchi T, Ito A, Futamura A, Watanabe T, et al.(2014)癌症患者腰大肌ct图像截面积的临床意义。JJSPEN29日:1211 - 1217。
27. Kamath PS, Wiesner RH, Malinchoc M, Kremers W, Therneau TM，等(2001)一种预测终末期肝病患者生存的模型。肝脏病学33: 464 - 470。(Crossref)
28. Larramona GL, Lucendo AJ, Tenias JM(2015)通过控制营养状态指数进行营养筛查与不同病因慢性肝病骨密度之间的关系。乙醇Res45: 618 - 628。［Crossref］
29. 福岛K, Ueno Y, Kawagishi N, Kondo Y, Inoue J, et al.(2011)营养指数“CONUT”可用于预测终末期肝病患者的长期预后。日本东北医学院224: 215 - 219。［Crossref］
30. Ulíbarri Pérez JI, Fernández G, Salvanés FR, Díaz López AM(2014)营养筛选;用分析参数控制临床营养不良。减轻Hosp29日:797 - 811。［Crossref］
31. Miyashita M, Matoba K, Sasahara T, Kizawa Y, Maruguchi M，等(2004)日本版支持团队评估表(STAS-J)的信度和效度。Palliat支持护理2: 379 - 385。(Crossref)