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摘要

胰腺腺泡细胞癌(Acinar cell carcinoma, ACC)是一种罕见的肿瘤，仅占胰腺癌的1-2%，其特点是表现为外分泌分化，缺乏明显的导管或内分泌分化。诊断困难在于这些患者的症状和常规影像学表现通常是非特异性的。由于容易侵犯血管和神经周围，大多数ACC患者在发病时有转移性疾病，即使在根治性手术切除后预后也很差。

一名六十岁男性来我院就诊，主诉左上腹部隐隐约约疼痛。值得注意的是，他的既往病史中有明显的甲状腺癌和前列腺癌。除了血清脂肪酶水平轻微升高(58 U/L)外，术前实验室数据无显著差异。最初的计算机断层扫描(CT)显示胰腺颈部和身体交界处有一个明确的孤立性肿块(4cm x 3.4cm x 1.7cm)，随后的内镜超声(EUS)证实了这一肿块，为一个3cm的低回声均匀肿块。经探查发现肿瘤后侵至脾动脉起源地、脾静脉及门静脉汇合处。因此，患者接受了远端胰腺切除术和脾切除术，目的是治愈。

手术标本的最终组织病理学研究显示一种罕见的腺泡-导管混合分化模式。此外，神经周围浸润被注意到，而常见的血管淋巴浸润未见。与ACC的常规免疫组织化学诊断标准相反，肿瘤细胞CD10免疫反应，角蛋白阴性。除了这些不寻常的特征外，我们的病例符合ACC的免疫组织化学诊断。美国癌症联合委员会(AJCC)病理分期为T3N0Mx。

本病例在临床和免疫组织化学上是独特的。其中一个奇特而有趣的临床特征是其表现为第三种异时原发肿瘤。最有趣的是，尽管存在血管和神经周围浸润，但没有转移性疾病的证据，这被认为是影响无病生存和复发的显著因素。其非常规的染色模式也使本病例的免疫化学诊断具有挑战性。

介绍

预计2012年美国将有43,920例新诊断的原发性胰腺癌病例。其中，胰腺腺泡细胞癌(Pancreatic Acinar cell carcinoma, ACC)占胰腺外分泌原发肿瘤的<1-2%[2-4]。尽管人们早已了解腺泡细胞的正常功能，但这种肿瘤的定义不明确，也未得到充分的认识。腺泡细胞瘤是高度恶性的，易复发。由于高倾向于血管，血管淋巴和神经周围的侵犯，转移性疾病将出现在超过一半的患者在提出b[3]。总体而言，其预后略高于导管腺癌，但低于胰腺神经内分泌肿瘤[5-8]。

通常情况下，在生命的第五至第七十年，雄性占主导地位[2-4]。

最常见的表现是非特异性症状:体重减轻、疲劳和腹痛。Schmid 's Triad(皮下脂肪坏死、多关节痛和嗜酸性粒细胞增多的组合)或激素特异性内分泌症状也有报道[2,3,9]。

国家综合癌症网络(NCCN)协议要求在发现可疑恶性肿瘤[10]的胰腺肿块时进行专门的计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)。最佳的多阶段成像技术包括通过腹部[10]的3mm横截面捕获的非对比期、动脉期、实质期和门静脉期的对比增强。ACCs见于胰腺的头、钩突和尾部。对于有转移的高危患者，正电子发射断层扫描(PET)可以考虑作为正式胰腺CT方案的辅助手段。在两种成像方式下，acc最常被发现是一个明确的孤立肿块，表现为异质性和低血管性，具有明确的强化假包膜[11,12]。放射鉴别诊断包括导管腺癌、神经内分泌肿瘤、实性和假性乳头状瘤、胰腺母细胞瘤、粘液囊性肿瘤和假性囊肿。

为了确定手术资格，应进行多学科分析，超声内镜(EUS)活检，肝功能检查，胸部CT，碳水化合物抗原(CA) 19-9水平和诊断性腹腔镜检查。

ACCs没有特定的分级或分期系统;采用美国癌症联合委员会(AJCC)为导管腺癌建立的分期[10,13]。根据AJCC，可切除的肿瘤应无远处转移，无肠系膜上静脉(SMV)和门静脉基台、扭曲、肿瘤血栓或静脉包裹，腹腔轴、肝动脉和肠系膜上动脉(SMA)[10]周围脂肪面清晰。

形态学特征包括多形性的圆形基核，在单个大的中央泡状核仁中有丝分裂象增加。细胞质典型染色为嗜酸性粒细胞，呈颗粒状。大体排列为小叶型，无间质团。

免疫组织化学(IHC)染色提供明确的诊断[2,3]。胰蛋白酶和凝乳胰蛋白酶的阳性染色在90%的病例中可以确诊[2,4]。此外，检测脂肪酶、角蛋白和甲胎蛋白(AFP)[2,4,13]。其他免疫组化特征包括颗粒状周期性酸-席夫d+ (PASd+)细胞质，β -连环蛋白/分化簇(CD)56/CD10阴性，α 1抗胰蛋白酶阴性，角蛋白阳性，cd99阴性和淀粉酶抗性[13]。Synaptophysin和chromogranin A在30-50%的病例中呈阳性，超过25%的肿瘤呈阳性，这是腺泡-内分泌混合肿瘤的标准[2,13]。混合腺泡细胞-内分泌肿瘤的免疫组织化学染色可以根据肿瘤的内分泌特异性识别胰岛素、胰高血糖素和/或生长抑素。

一名六十岁男性来我院就诊，主诉仅为模糊的左上腹腹痛。值得注意的是，他的既往病史中有明显的甲状腺癌和前列腺癌。除了血清脂肪酶水平轻微升高(58 U/L)外，术前实验室数据无显著差异，包括任何肿瘤标志物。CT扫描显示胰腺颈部和体交界处有一个明确的孤立性肿块(4cm x 3.4cm x 1.7cm)，随后的EUS证实了这一点，描绘了一个3cm的低回声均匀肿块。经探查发现肿瘤后侵至脾动脉起源地、脾静脉及门静脉汇合处。尽管肿瘤扩展到SMV，但没有管腔狭窄。此外，右侧SMV无肿瘤，无扩散迹象。因此，患者接受了远端胰腺切除术和脾切除术，目的是治愈。病人平静地短暂康复了。

病例报告
一位60岁男性，既往有明显的原发性前列腺癌和原发性甲状腺癌病史，因胰腺肿块被转介到外科肿瘤学。初始计算机断层扫描(CT)显示胰腺近端有一个3.5cm x 1.8cm的可疑肿块。没有血管受累或腺病的证据。在初次就诊时，患者被告知肿块可能是恶性的，并开始了胰腺癌的治疗方案。

根据胰腺癌治疗方案规定进行的重复CT扫描显示在胰腺体和颈部交界处有一异质肿块，怀疑为原发性恶性肿瘤。x线片尺寸为4cm x 3.4cm x 1.7cm，下方有1.7cm坏死或囊性成分。肿块沿脾和门静脉汇合处围成约180°圆周接触。不能排除脾动脉受累，但保留了动脉和静脉血流。未累及肠系膜上动脉或腹腔轴(图1和2)。。无腺病、腹水或腹膜肿块报告。术前CA19-9水平15.9，癌胚(CEA) 1.2，脂肪酶58，淀粉酶89。

数字1.CT扫描，30/60/90轴，采用水凝350 125cc造影剂，与胰腺方案一致。胰腺肿块位于视野中央，尺寸为2.99 x 4.01cm。

数字2.矢状位CT扫描，轴位30/60/90，使用水凝350 125cc造影剂，与胰腺方案一致。胰腺肿块位于视野中央，尺寸为2.99 x 4.01cm。

食管胃十二指肠镜检查(EGD)未发现，但内镜超声检查(EUS)显示胰腺颈部有一个3cm的低回声均匀肿块，累及脾动脉。主胰管扩张至直径2.8 mm。eus引导下细针穿刺活检证实胰腺腺癌。

腹部腹腔镜检查显示无转移性疾病，并进行了开放切除。进入小囊，取下整个右横结肠和脾曲，动员并装入下腹。十二指肠完全焦化，切除所有胃短动脉后，触诊到胰腺体的一个大肿瘤。肿瘤后侵并延伸至脾静脉和SMV汇合处。在胰腺颈部下方建立一个剥离平面，可以从右侧直接看到肠系膜上静脉(SMV);没有入侵的迹象。然而，SMV和脾静脉的左边界似乎与肿瘤黏附。腹腔轴解剖显示肿瘤已侵入脾动脉离腹腔轴的起点。腹腔轴、肝动脉和肠系膜动脉未见肿瘤，继续切除。

取下所有脾脏附着物，向内侧移动，以便进入腹膜后后部计划。解剖继续相对容易;脾脏和胰尾被释放并垂直悬挂。此时肿瘤明显向脾静脉、脾动脉及SMV汇合处侵袭。此时，安排了术中血管手术会诊。

两位血管外科医生确定了脾的起源，并在靠近腹腔轴处将其横切。确定脾静脉、SMV及汇合处;肿瘤仅累及SMV和脾静脉。软胰腺被触诊到SMV的右侧，因此被选为横断的位置。在胰腺纵、上、下三个象限行横切和缝合结扎。然后在SMV上放置血管钳，用刀横切血管，释放整个胰腺体、颈部和肿瘤，并切除尾部和脾脏。脾静脉与SMV汇合处用顺缝线缝合;血流通畅，止血良好。

在胰腺的横切面上，主胰管被发现，扩张并用两个prolene缝合线结扎。病理学家指出，胰腺边缘，从右侧的SMV，没有肿瘤。胰脏的边缘被覆盖，网膜的一部分被提起并附着。

此时检查了整个腹部，发现没有任何异常。闭合腹部，将19-French Jackson-Pratt (JP)引流管置于左上象限/脾床并固定。患者术后无并发症，术后第8天出院回家。

切除标本的最终病理检查显示肿瘤大小为3.9cm，神经周围浸润，血管淋巴浸润阴性。根据美国癌症联合委员会(AJCC)的最终分期为pT3 N0。肿瘤细胞呈导管状，但形态上主要呈腺泡状。细胞对CA 19-9有局部免疫反应，并表现出CD10染色的管状模式。细胞角蛋白7和细胞角蛋白cam 5.2染色阳性。标本被送到外部机构进行二次鉴定;经确诊为腺泡细胞瘤。值得注意的是，该肿瘤的浸润性可能导致比大多数腺泡细胞肿瘤更具侵袭性。

讨论

胰腺腺泡细胞癌(ACC)是罕见的，知之甚少;数量有限的文献综述和病例报告未能确定明确的预后指标和有效的治疗方式。通常腺泡细胞的预后优于导管癌，但比胰腺内分泌肿瘤[2]差。生存期在5至38个月之间;可切除肿瘤的术后平均无病期约为9个月[2,14]。Butturini等人进行的一项研究报告，中位随访时间为2.6年(31.4个月)，复发率为100%。人数et al。术后1年、3年和5年生存率分别为57%、26%和6%。超过一半的患者在出现和诊断时都存在转移性疾病。超过25%的患者在晚些时候发展为转移性疾病。最常见的转移部位包括肝脏和局部淋巴结。与预后较差相关的特征包括大小(>6.5 cm)、淋巴结阳性、远处转移和晚期[14]。该患者具有一系列预后指标:晚期(pT3)，无转移(局部或远处)，肿瘤大小<6.5 cm。

这种罕见的肿瘤在五到七十岁之间发病率最高，男性(2:1)占多数[2-4]。皮下脂肪坏死、多关节痛和嗜酸性粒细胞增多被认为是“Schmid 's Triad”，几乎被认为是acc的典型症状，但发病率仍然很低[2,3,9]。Schmid 's Triad是由于肿瘤分泌的血清脂肪酶增加[2,3]。有的还表现为混合的内分泌症状，这是肿瘤内分泌分化所特有的[2,3,9]。然而，包括本例患者在内的大多数病例均表现为非特异性症状:体重减轻、腹痛，增加了acc的诊断难度。

由于多发胰腺肿瘤具有相似的非特异性表现，影像学诊断非常困难。导管腺癌、ACCs(包括本例)、神经内分泌肿瘤、实性和假性乳头状肿瘤以及胰钴瘤均表现为清晰的孤立肿块，呈异质性，低血管，并有清晰的强化包膜[2,3,11,12]。坏死或囊性成分的存在，如本例，可进一步扩大影像学鉴别诊断范围，包括粘液囊性肿瘤和假性囊肿。

内镜超声(EUS)与细针穿刺活检可以帮助不同的影像学表现。在本病例中，活检结果导致腺癌的非特异性术前诊断。

目前尚无针对acc的具体切除指南;手术体面性，即术前影像学确定的治疗选择，遵循导管癌指南[2,3,10]。手术切除与平均生存月的增加有关。表1详细介绍了布图里尼的发现et al。(2011)和术后生存月的相关增加。Butturini还在他们的中心Verona中心报道，9例患者中有2例在切除后85个月无疾病生存(远端胰腺切除术后的状态)，另1例在52个月生存(保留幽门的胰十二指肠切除术后的状态)。两次切除均显示T2N0MX病变。根据AJCC指南，该病例的最终分期被确定为pT3N0MX，由于其侵袭性更广泛，这可能与维罗纳中心的预后较差有关。

作者(年)	不。的患者	切除次数	其他治疗	中位生存期(月)	笔记
Holen (2002)	39	18	2新辅助治疗 12 nonresectable	36例(可切除组) 19 (nonresectable)	2 pancreatoblastomas;9例患者未开始治疗 腺泡-内分泌混合性肿瘤2例
马托斯(2009)	17	13	1新辅助治疗	61例(可切除组) 39 (nonresectable)
施密特(2008)	865	333	辅助治疗占42.9%	27例(可切除组) 7(不可切除)
Wisnoski	672	266	没有规定	127(可切除的) 47 (nonresectable)	神经内分泌肿瘤纳入研究

表格1.等．,2011

最终的病理诊断可能表现为导管癌或内分泌癌的特征，导致腺泡-导管或腺泡-内分泌混合肿瘤[4,14]。44%以上的acc伴有内分泌肿瘤特征。据认为，与典型的ACCs相比，混合肿瘤的发病率和死亡率都有所提高[15-17]。然而，拉罗萨最近的一项研究等。ACC和混合型ACC-内分泌癌[14]的生存率无差异。从我们的标本发送的最终病理观察到有一个混合的导管成分;一项发现报告了较少的混合内分泌特征。据报道，这种特别罕见的腺泡-导管癌合并与单纯ACC的预后相似，但仍优于单纯导管腺癌[2-4,14]。

在形态学上，acc通常是高度细胞化的，基质很少，无间质增生反应[13,18,19]。大多数肿瘤为实性，但囊性亚型也有报道。显微镜下，有四种组织学生长模式:腺泡、细胞、小梁和腺状[9,13,20]。典型的组织学特征包括深染的实心片状，圆形细胞核被嗜酸性细胞质以极化排列包围[2,4,13]。图3展示了我们的标本的低功率放大。在腺泡细胞癌的片状和岛状细胞间散布着结缔组织增生反应。这一形态学发现挑战了ACCs的另一个方面，即之前已达成一致的:无结缔组织增生反应。

数字3.胰脏低倍镜显示在腺泡细胞癌的片状和岛状细胞间散布着结缔组织增生反应。

免疫组织化学(IHC)染色提供明确的诊断[2,3]。acc的诊断染色包括脂肪酶、凝乳胰蛋白酶、胰蛋白酶和可变甲胎蛋白(AFP)阳性[2,4,13]。胰蛋白酶和凝乳胰蛋白酶的阳性染色在90%的病例中可以确诊[2,4]。2012年La Rosa等人的一项研究挑战了这一观点，并指出b细胞淋巴瘤/白血病10 (BCL 10)和胰蛋白酶是最可靠的诊断标志物，而淀粉酶和脂肪酶是最不可靠的诊断标志物。本病例角蛋白呈阴性，但细胞角蛋白7和细胞角蛋白cam 5.2呈阳性，这是独一无二的，据我们所知尚未在其他地方报道(图4)。其他一般免疫结构特征包括颗粒状PASd+细胞质，β -连环蛋白/CD56/CD10阴性，α 1抗胰蛋白酶阴性，cd99阴性和淀粉酶抗性[13]。然而，另一个特征增加了这个病例的独特性是cd10染色的阳性小管模式。

数字4。胰腺中倍镜显示腺泡细胞癌，细胞角蛋白7免疫染色强烈阳性。

传统上，存在于胰腺腺癌中的典型基因突变，如k-ras、p53，被认为在ACCs中并不常见[3,4]。与大肠腺瘤性息肉病(APC)/ β -连环蛋白突变途径的关系已被理论化[3,4]。然而，B Kong等人最近的一篇文章表明，当雷帕霉素(mTOR)过度活跃的哺乳动物靶点(mTOR)与p53[21]的缺失相结合时，小鼠肿瘤的发展与人类ACC类似。他们证明，在mTOR信号过度活跃的情况下，p53程序性细胞死亡的消融促进了发育不良的腺泡细胞，最终导致类似ACC[21]的恶性肿瘤。即使是过早死亡的老鼠(由于不受控制的糖尿病)在它们的胰腺中也显示出癌前病变的证据。尽管两者之间的正式关系尚未建立，但本研究表明，mTOR-p53可能是ACC遗传模型中不可或缺的一部分。

新辅助放化疗可用于边缘可切除和局部晚期疾病[3]。然而，目前尚不清楚哪种方案最有效。已经研究了许多不同的化疗方案:5-氟尿嘧啶、吉西他滨、亚叶酸蛋白和伊立替康经常被使用，并且由于与APC/ β -连环蛋白途径(已知在结肠癌中，怀疑在ACC中)的关系而被认为是有效的[2,3]。其他组合包括多西他赛、卡培他滨和奥沙利铂。实验药物包括TS-1(5-氯-2,4-二羟基尿嘧啶和氧酸钾)和顺铂I[2]。由于ACC和胰腺母细胞瘤之间的相似性和可能的共同分子遗传学，这些药物被怀疑是成功的[22-26]。虽然人们怀疑使用放化疗和新辅助放化疗可能会增加生存月，但有限的病例研究未能确定明确的生存益处或与生存增加显著相关的组合。

总之，我们的病例显示了ACC的一种变体，没有其他报道:细胞角蛋白和CD10染色阳性的第三原发恶性肿瘤。本病例强调了腺泡细胞癌的可变性，并引起人们对肿瘤预后、形态学、免疫组织化学和遗传学进一步了解的关注。在提交时，大约术后9个月，患者仍无疾病。这引起了人们对ACC预后特征的可靠性的质疑。目前，手术切除是唯一能适度提高生存率的方法。然而，由于缺乏标准化的新辅助放化疗，术后生存率仍然很低。对这种肿瘤更深入的形态学和遗传学理解将使研究人员能够选择更有针对性的化疗药物，以期降低复发率并增加生存时间。

确认

特别感谢:美国密歇根州底特律市圣约翰医院和医疗中心外科的William Yoon、Ambar Banerjee和Kumara Rama，他们在手术中协助了该病例，以及密歇根州安娜堡市密歇根大学病理学系的Joel Greenson，他提供了第二次和确认性病理诊断。

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