美国内布拉斯加大学埃普利/UNMC癌症中心
美国内布拉斯加大学病理与微生物学系
电子邮件:ppour@unmc.edu
美国内布拉斯加大学病理与微生物学系
DOI: 10.15761 / IOD.1000153
背景GLP-1类似物和DDP4抑制剂，称为肠促胰岛素，用于治疗2型糖尿病。尽管一些已发表的临床和实验研究指出，这些药物的有益作用和轻微副作用可以忽略不计，但除了急性胰腺炎外，这些药物对胰腺的详细长期影响尚不清楚。加州大学洛杉矶分校的研究人员最近的一份报告显示，胰腺内分泌细胞的深度扩张，导管上皮的增生和内分泌病变的诱导引起了对这些药物安全性的严重关注。方法:由于这些改变与在仓鼠模型中胰腺癌发生早期阶段发现的改变几乎相同，在本研究中，我们将加州大学洛杉矶分校研究人员发表的改变与在仓鼠模型中胰腺癌发生期间发生的胰腺改变进行了比较。结果与讨论研究结果强调了这些药物的安全性问题，并建议肠促素应被视为无症状胰腺恶性病变的促进剂，其使用应仅限于真正的长期糖尿病患者，并限制可能患有无症状胰腺癌的新发糖尿病(3型糖尿病)患者。
GLP-1，胰腺癌，胰岛
基于胰高血糖素样肽1的治疗方法[GLP-1受体激动剂(艾塞那肽、利拉鲁肽和利西塞那肽)和DPP-4抑制剂(西格列汀、维格列汀、沙格列汀和利格列汀)自2005年以来已用于治疗2型糖尿病。
GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂的功效已得到证实。在安全性方面，GLP-1受体激动剂临床试验中最常见的不良事件是胃肠道特征，主要是恶心、呕吐和腹泻。然而，发病率会随着时间的推移而降低。其他已确定的风险包括胰腺炎、免疫原性、急性肾功能衰竭和快速体重下降。DPP-4抑制剂的潜在风险包括低血糖、超敏反应、胃肠道疾病、胰腺炎、皮肤疾病、转氨酶升高和感染。
尽管药物制造商最近将急性胰腺炎列为严重副作用，但两个基本问题被忽视了。
1.药物对胰腺结构的长期影响及其后果。
2.药物的生理和病理影响及其停药后的持续时间。
对巴特勒的一项研究强调了第一个担忧et al。[1]。使用用肠促胰岛素治疗的2型糖尿病患者的供体胰腺，他们证明了胰岛细胞的大量和扩展增殖。值得注意的是，他们发表的形态学变化的模式几乎与在仓鼠胰腺癌模型中诱导的早期病变相同。本报告比较了Butler发表的胰腺病变et al。[1]与叙利亚仓鼠模型中胰腺癌发生过程中发现的[2]。
组织和免疫组化材料来自发表文章[1]。由于仍在进行的Incretin mimmetics产品责任诉讼，我们无法获得巴特勒出版的显微照片的复制许可et al。不过，读者可使用该刊物的网上版本，并以下列网址查阅参考数字:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3712065/
所展示的仓鼠研究(1974-2010)的数据来自UNMC埃普利癌症中心的肿瘤档案。
正如前面详细描述[2]，在仓鼠模型中，在受致癌物治疗的动物中，最早的改变是胰岛内部(岛内导管)和周围(岛周导管)导管结构的发育。最初很小的岛内小管逐渐变大。由于导管细胞的浆液和粘液分泌，导管发生囊性扩张，岛管内导管内液体压力的增加导致胰岛细胞萎缩，呈现附着在囊壁上的小或微小细胞集束(图1和图2)。在暴露于高剂量致癌物质的动物中，岛内和岛周导管逐渐增生。发育不良，最终形成恶性腺体，最终破坏胰岛并侵入周围组织[2,pp 85-86]。出版物[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3712065/]中的图2A显示了相同的模式。图中除了大小不一的分散胰岛外，中下视野有一个大胰岛，内有囊管，中上视野有另一个囊管，囊管内有萎缩胰岛。图中剩下的3个囊管似乎失去了岛状肿块，但上皮内仍含有胰岛细胞。
图1．岛内导管图案。A、B:用胰腺癌原n -亚硝基双(2-氧丙基)胺处理过一次的叙利亚仓鼠胰岛，囊管几乎占据了胰岛的一半，并充满絮状物质。胰岛素，红色，胰高血糖素，棕色。ABC法× 40。C和D:萎缩胰岛直接附着于囊管壁(C)或通过薄结缔组织附着(D)，还有大量岛周导管结构。H&E x 40 (C)， x20 (D). A,B和D与Butler发布的图2A几乎相同et al。[1]。
图2。人类(A和C)和仓鼠(B)恶性胰腺腺癌中有大量的内分泌细胞。这些数字分别与Butler发表的数字C、D和E惊人地相似et al。[1]。
在仓鼠模型和人类胰腺癌的诱导病变中，另一个显著特征是增生导管内存在内分泌细胞，其数量似乎超过了导管细胞的数量(图3)。在Butler的研究中也观察到相同的模式et al。(1)如图2C、D和e所示。黏液导管细胞增生，在上皮细胞基部含有内分泌细胞，这是人类胰腺癌和仓鼠模型中的一个特征性发现[也已在该出版物的图7A和7C中得到证实(www.ncbi.nlm.nih.gov pmc /文章/ PMC3712065 /]。
图3。人胰腺粘液腺癌，基底上皮层有大量内分泌细胞。Butler显示相同病变如图7A和7C所示et al。肠促胰岛素治疗糖尿病患者[1]。答:胰岛素(蓝色的)、胰高血糖素(棕色（的）)、生长抑素(黑色的)， ABC法，x40;B:胰岛素(红色的)、胰高血糖素(棕色（的）)， ABC, x40;C:胰岛素(棕色（的）)， ABC, x40。
目前的比较研究提供了证据，证明GLP-1治疗2型糖尿病会导致胰腺的深刻改变，这与仓鼠胰腺癌发生过程中的早期病变和人类小胰腺癌的早期病变一致。
一些学术界和工业界的研究者[4,5]批评了Butler的论文et al。[1]。尽管他们从毒理学标准中得出的一些观点是合理的，但考虑到他们推荐的参数，要获得具有统计学意义的数据，需要数以千计甚至更多的脑死亡器官捐赠者。这些作者没有提出如何获得足够数量的接受相同药物的性别、年龄和bmi匹配的供体胰腺(目前使用的药物超过20个)，并且忽略了一个简单的事实，即在任何接受各种药物治疗或未接受各种药物治疗的正常或糖尿病患者的胰腺中从未报道过所描述的独特改变。然而，病变只在8个接受治疗的患者中发现，而在14个对照组中都没有发现。唯一与重度胰岛细胞增生相关的比较胰腺异常是极为罕见的成人型高胰岛素性低血糖[6,7]，其形态模式完全不同。
人用药品委员会(CHMP)在2013年7月10日召开的特别专家会议上审查了该出版物，并得出结论认为Butler的研究结果et al。在胰腺安全性方面，不被认为构成基于glp1疗法的新的安全信号。然而，有人认为，由于作用机制的原因，这些产品的长期胰腺安全性仍存在一些不确定性，应继续更新风险管理计划(包括计划中的和正在进行的研究)，并协调产品信息中的警告。
根据2013年7月25日EMA/474117/2013临床试验中基于GLP-1疗法的评估报告，一些产品报告了少数病例(表1)。尽管目前从临床试验中获得的数据没有表明这些药物会增加胰腺癌的风险，但在上市后的环境中，已经报告了胰腺癌病例。对这些病例进行了累积审查，大多数病例(29例中有19例)的发病时间少于6个月，这个时间被认为太短，无法表明存在因果关系。
药物 |
病例数 |
Exenatide |
2 |
Liraglutide |
1 |
Lixisenatide |
3. |
Sitagliptin |
2 |
Saxagliptin |
8 |
Vildagliptin |
3. |
Linagliptin |
几个? |
表1。一些产品报告的病例很少
15例中有9例胰腺癌发生在3个月内。沙格列汀组4 ~ 18个月。在其他的没有明确的时间间隔记录
患者中所述病变的命运无法预测。它会保持静止、退化或发展为恶性肿瘤吗?在仓鼠中，所述的改变发生在低剂量胰腺癌致癌物之后，并保持稳定，尽管在某些情况下，通过连续切片检查组织，显示增生和肿瘤变化的进展，表明病变实际上呈现癌症的早期阶段。在这些患者中，晚期病变可能没有被发现。虽然在患者中观察到的形态学改变没有提供明确的恶性肿瘤的迹象，遗憾的是，病变的遗传改变没有进行，目前的发现仍然是一个有争议的问题。
从生理病理角度来看，胰岛素细胞大量扩张，但缺乏预期的高胰岛素血症，可能是新形成的β细胞没有将它们的激素(胰岛素，TGF-1)释放到血液中，而是像其他激素一样[8,9]通过自分泌或旁分泌作用注入周围的外分泌组织。支持这一观点的是，在肠促素治疗的动物和患者中，胰腺重量增加和导管/导管增生[1]。虽然局部分泌的胰岛素和IGF-1的量可能不足以刺激正常细胞的恶性生长，但它肯定可以影响潜在的癌前和小的癌症，据报道，50岁以上的个体中有高达36%的人发生这种癌症[10-21]，吸烟者中有9.5%的“沉默的”胰腺癌发病率[10]。胰腺偶发癌前病变和恶性病变的频率[10,15,17-21]表明胰腺癌的发病率比一般认为的要高。这些沉默的癌症在任何情况下都容易快速生长，导致胰岛素和IGF-1的产生增加。如上所述，在肠促胰岛素临床试验中报道和登记的胰腺癌短潜伏期与这种可能性一致。
因此，现有的数据表明肠促胰岛素可以作为胰腺癌的促进剂，其使用应限制于真正的长期糖尿病患者，而限制于患有无症状胰腺癌的新发糖尿病(3型糖尿病)患者[22-27]。
Sharma S Prabhakar
德克萨斯理工大学健康科学中心
研究文章
收稿日期:2016年4月10日
录用日期:2016年5月13日
发布日期:2016年6月6日
©2016 Pour PM。这是一篇开放获取的文章，根据创作共用署名许可的条款发布，允许在任何媒介上不受限制地使用、分发和复制，前提是要注明原作者和来源。
Pour PM, Talmon G(2016)肠促胰岛素诱导的胰腺改变与仓鼠模型胰腺癌发生早期阶段的变化一致。综合肥胖糖尿病。2:DOI: 10.15761/碘.1000153
药物 |
病例数 |
Exenatide |
2 |
Liraglutide |
1 |
Lixisenatide |
3. |
Sitagliptin |
2 |
Saxagliptin |
8 |
Vildagliptin |
3. |
Linagliptin |
几个? |
表1。一些产品报告的病例很少
15例中有9例胰腺癌发生在3个月内。沙格列汀组4 ~ 18个月。在其他的没有明确的时间间隔记录
图1．岛内导管图案。A、B:用胰腺癌原n -亚硝基双(2-氧丙基)胺处理过一次的叙利亚仓鼠胰岛，囊管几乎占据了胰岛的一半，并充满絮状物质。胰岛素，红色，胰高血糖素，棕色。ABC法× 40。C和D:萎缩胰岛直接附着于囊管壁(C)或通过薄结缔组织附着(D)，还有大量岛周导管结构。H&E x 40 (C)， x20 (D). A,B和D与Butler发布的图2A几乎相同et al。[1]。
图2。人类(A和C)和仓鼠(B)恶性胰腺腺癌中有大量的内分泌细胞。这些数字分别与Butler发表的数字C、D和E惊人地相似et al。[1]。
图3。人胰腺粘液腺癌，基底上皮层有大量内分泌细胞。Butler显示相同病变如图7A和7C所示et al。肠促胰岛素治疗糖尿病患者[1]。答:胰岛素(蓝色的)、胰高血糖素(棕色（的）)、生长抑素(黑色的)， ABC法，x40;B:胰岛素(红色的)、胰高血糖素(棕色（的）)， ABC, x40;C:胰岛素(棕色（的）)， ABC, x40。
