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摘要

多糖是一种细菌酶，已广泛应用于药物的靶向。各种多糖已被研究用于结肠特异性给药，包括果胶、瓜尔胶、淀粉酶、菊粉、葡聚糖、壳聚糖和硫酸软骨素。这些天然聚合物显示出药物输送的潜力，因为它们由分子量范围广泛的聚合物组成，类似于胃和小肠消化不良中的大量可衍生基团。此外，多糖是廉价的，自然产生，丰富的可获得性和不同的化学成分。这些材料最有利的特性是它们被批准作为药物辅料。本文综述了以多糖为基础的结肠特异性给药系统。这一讨论包括与给药有关的参数，包括胃肠道的总体概况、不同胃肠道区域的pH值、口腔、胃和肠道中分泌的消化酶以及结肠区出现的微生物区系。介绍了各种可靶向结肠的多糖的性质、作用机制、应用、专利及其优缺点。

关键字

结肠输送，果胶，瓜尔胶，菊粉，葡聚糖

简介

胃肠道始于口腔，然后是食道，到达胃、小肠和大肠，最后到达肛门。从口腔到肛门的导管，肌肉在此运动，荷尔蒙在此释放，酶在此消化。胃肠道由口开始，经过食道、胃、十二指肠、小肠，然后到达大肠(结肠)、直肠，最后到达肛门。肛门也被称为消化道、消化道，也许通常被称为胃肠道。成年男性的胃肠道(GI)有5米(20英尺)长，如果没有肌肉张力的作用或作用，最长可达9米(30英尺)长，由上消化道和下消化道[1]组成。胃肠道(GI)由:

• 口(口腔)
• 咽
• 食道
• 胃
• 小肠
• 大肠
• 直肠和肛门

食道

食道大约10英寸长，连接口腔和胃。它基本上是一个肌肉管，从肺，心脏，通过横膈膜。因此，它分别受到胸腔和腹部内部压力的影响。

胃

胃壁由数百万个胃腺组成，每顿饭基本分泌400-800毫升胃液。许多种类的细胞主要存在于胃腺。例如:壁细胞，如主细胞，粘液分泌细胞和激素分泌(内分泌)细胞。

小肠

小肠有三个部分:

• 十二指肠——在这里，来自胰腺(消化酶)和胆囊(胆汁)的消化液以某种方式结合在一起。消化酶导致蛋白质分解，胆汁乳化脂肪，形成胶束。十二指肠存在布伦纳氏腺，产生碳酸氢盐和胰液，胰液中含有碳酸氢盐，以中和胃中的盐酸。
• 空肠——它是肠的中间部分，是十二指肠和回肠之间的连接部分。与皮球圆和绒毛合并，导致表面积增加。
• 回肠——它有绒毛，在那里所有的可溶性分子被吸收到血液中(毛细血管和乳糜)。
• 小肠内的消化产生双糖、多肽、脂肪酸和单甘油酯的结合。上述物质的最终消化和吸收发生在小肠内表面的绒毛中。

大肠(结肠)

大肠也有三个部分:

• 盲肠(蚓状阑尾附在盲肠上)。
• 结肠(升结肠，横结肠，降结肠，最后乙状结肠弯曲)。结肠的主要功能是吸水，但它也有细菌的存在，产生有益的维生素，如维生素K。
• 直肠

大肠在消化后接受液体残渣，因此被称为完全吸收。这种残留物主要由水和任何未被消化的物质组成。虽然小肠的内容物通常被认为是无菌的，但结肠含有一个巨大的(约10¹⁴)微生物种群。(我们的身体大约只有10个¹³细胞)。

结肠内相关疾病的治疗需要高浓度的结肠内药物;即溃疡性结肠炎，克罗恩病，结肠癌和阿米巴病，这些疾病都可以通过靶向药物输送到结肠来实现。此外，结肠区域的特异性系统吸收为治疗易受昼夜节律影响的疾病提供了有趣的可能性，例如:哮喘、关节炎或炎症。

结肠特异性给药障碍(胃肠道因素)

在直肠途径方面，药物并不总是到达结肠疾病的特定部位和结肠吸收部位。为了到达结肠并能够在那里专门输送和吸收，剂型的制定必须考虑到胃肠道可能的障碍。即pH值、菌群、酶、还原介质和转运时间[3]。这些参数因人而异，也有病理状况和饮食习惯的差异。主要影响因素有:

pH值

在到达结肠之前，剂型必须经过胃、十二指肠、肠和盲肠。在结肠中，pH值从6.4(升结肠)到7.0(降结肠)不等。结肠类似还原性介质，平均氧化还原电位为-200微伏。考虑到个体间和个体内部的变化，氧化还原电位的范围从-100微伏到-400微伏。结肠前和结肠内相对较高的pH值导致了聚合物的发展和合成，在pH值为>7时溶解。它们由甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共聚物组成[4-6]。胃肠道不同部位的pH值见表1。

GIT的区域	pH值
胃	1 - 3.5
十二指肠	5 - 7
空肠	6 - 7
回肠	7
结肠	5.5 7
直肠	7

表1。胃肠道不同部位的pH值

酶

消化酶的分泌与口、胃、肠有关。消化酶是由许多不同的外分泌腺分泌的，也包括唾液腺、胃、胰腺和小肠的分泌细胞。消化酶是一种酶，它能将高分子聚合物分解成更小的组成部分，以促进其在人体中的吸收。消化酶存在于动物(包括人类)的消化道中，它们帮助消化食物和细胞内，特别是在溶酶体中，它们的功能是维持细胞存活。消化酶是根据它们的目标底物分类的，如蛋白酶和肽酶，导致蛋白质分解为它们的单体和氨基酸。脂肪酶将脂肪区分为三种脂肪酸和一个甘油分子。碳水化合物将淀粉和糖等碳水化合物分解为葡萄糖等单糖，葡萄糖是地球上最常见的糖。核酸酶将核酸分解成核苷酸。

在口腔中，唾液腺分泌一系列酶和物质，帮助消化和消毒。它们包括舌脂肪酶、淀粉酶、粘蛋白、溶菌酶、碰锥体蛋白。胃里分泌的酶叫做胃酶。胃产生的酶有胃蛋白酶原、盐酸(HCl)、内因子(IF)、胃泌素。胰腺实质中的两个细胞群组成了消化酶;导管细胞刺激胰腺腺泡细胞产生胰酶。腺泡细胞主要负责产生失活的胰酶和酶原。胰液，由导管细胞和腺泡细胞的分泌物组成，由以下消化酶组成胰蛋白酶原，糜蛋白酶原，羧肽酶，弹性酶，接着是胰脂肪酶，胆固醇酯酶，磷脂酶，核酸酶最后是胰淀粉酶。十二指肠产生的酶/激素有分泌素、胆囊收缩素、胃抑制肽、胃动素、生长抑素。在整个小肠内壁有许多“刷边界”酶，如蔗糖酶、乳糖酶和麦芽糖酶[7]。

微生物区系

肠道(这个形容词)特别与肠有关植物区系微生物群和菌群。

肠道菌群由生活在动物消化道中的微生物组成，是人类菌群的最大蓄水池，能够分解某些营养物质，如碳水化合物，否则无法消化。一个健康的成年人肠道中大约有2公斤的这种细菌。细菌构成结肠中的大部分菌群，占粪便干质量的60%。肠道中生活着300到1000种不同的细菌，大多数人估计大约有500种。然而，99%的细菌可能来自大约30或40个种类。真菌和原生动物也存在于肠道菌群中，但功能很少。这些常见的细菌大多数是厌氧菌，这意味着它们在厌氧环境中生存。正常菌群细菌在免疫力降低时可作为现实的病原体[8-12]。

大多数细菌属于拟杆菌属、梭菌属、梭杆菌属，还有真杆菌属、瘤胃球菌属、胃球菌属，其次是胃链球菌属，特别是双歧杆菌属。其他属和科，如埃希氏菌属和乳酸菌属，在较小程度上具有存在感。来自拟杆菌属的物种占肠道中所有细菌的30%左右，这使得该属在宿主的功能中特别重要。目前已知的肠道菌群真菌属包括念珠菌属、酵母菌属、曲霉属等。在人类大肠中发现的一些细菌具有一定的发病范围脆弱拟杆菌(100),拟杆菌melaninogenicus(100),拟杆菌oralis(100),乳酸菌(例)perfringens梭状芽胞杆菌(25 - 35),坏疽毒素梭状芽胞杆菌(做),有毒物质造成梭状芽胞杆菌(1-35),双歧杆菌bifidum(30 - 70),金黄色葡萄球菌(30 - 50),粪肠球菌(100),大肠杆菌(100),肠炎沙门氏菌(3 - 7),克雷伯氏菌sp。(40 - 80),肠杆菌属sp。(40 - 80),变形杆菌(5-55),铜绿假单胞菌(3-11),消化链球菌属sp。(普通)Peptococcus sp。(共同)[13 - 16]。

渡越时间

为了完整地到达结肠，药物输送系统应该通过胃中的屏障，然后通过小肠。通常在某些情况下，小肠的转运不会受到任何物理状态、剂型大小或胃中食物的存在的影响。剂型的平均通过时间估计约为3-4小时，以达到回盲连接。在此期间，剂型与小肠内的酶完全接触。与胃肠道的其他区域相比，结肠的物质通过速度较慢。一个胶囊的结肠运输时间基本上应付成人20-35小时。通过延长转运时间和剂型与结肠内菌群的接触来改善药物的停留时间，从而接管药物的释放和吸收。

任何药物都可以设置结肠靶向给药的形式。然而，只有那些从胃或肠的生物利用度较差的药物和肽类药物是结肠靶向最常见的药物。结肠给药的理想候选药物包括对肠道疾病、溃疡性结肠炎、阿米巴病和结肠癌[17]等疾病有用的药物。

当口服给药时，有几种方法可以使药物靶向结肠。在依赖时间的制剂中，有关药物在胃肠道转运期间释放。含有pH依赖聚合物的最终药物配方的释放发生在回肠末端和结肠的pH高于胃肠道上部的事实。结肠中也有大量不同种类的细菌。因此，设计了由结肠细菌酶作用引发药物释放的前药和剂量组合形式(表2)[4,5]。

聚合物	药物	剂量	参考
壳聚糖	5-acetyl水杨酸	矩阵	[32]
壳聚糖	降钙素	微球	[33]
壳聚糖/ Kollicoat	5-acetyl水杨酸	薄膜涂层颗粒	[34]
壳聚糖	双氯芬酸钠	微球	[35]
壳聚糖涂层果胶	芒果苷	珠子	[36]
壳聚糖/果胶	Erytrocin,扑热息痛	电影	[37]
壳聚糖	5 -氟尿嘧啶	矩阵	[38]
Chitosan-Ca-alginate	5-acetyl水杨酸	微粒子	[39]
壳聚糖-β环糊精复杂	Ketoprofen	微球	[40]
Chitosan-Chondroitin硫酸	胃复安	微球	[41]

表4。壳聚糖的结肠应用

药物研究	方法	参考
吲哚美辛	平板电脑	[51]
5-fuorouracil	平板电脑	[52]
甲苯咪唑	立即释放平板电脑	[53]
牛血清白蛋白	水凝胶	[54]
茶碱	矩阵的平板电脑	[55]
5 -氨基水杨酸	平板电脑	[56]
甲氨蝶呤	微球	[57]
Sophoraalopecuroides(生物碱)	矩阵的平板电脑	[58]
布洛芬	水凝胶	[59]
塞来昔布	平板电脑	[60]
奥硝唑	立即释放平板电脑	[61]

表5所示。结肠应用瓜尔胶

聚合物	药物	方法	参考
硫酸软骨素/壳聚糖	卵清蛋白	微球	[63]
软骨素4-sulphate	牛血清白蛋白	水凝胶	[64]
硫酸软骨素/壳聚糖	5 -氟尿嘧啶	微胶囊	[65]
软骨素/壳聚糖	胃复安	微球	[66]
软骨素/壳聚糖	布地奈德	平板电脑	[67]

表6所示。结肠应用硫酸软骨素如下

每一种制度都有优点也有缺点。由于胃肠道pH值的巨大差异，较差的位点特异性导致了pH依赖系统的开始，这是有大量文献记载的。由于胃排空时间和通过回肠-盲肠连接处的时间有很大的变化，所以定时释放剂型的部位特异性被认为很差。然而，基于非淀粉多糖的菌群激活系统非常有前途，因为多糖在胃和小肠中仍未消化，只能被特定结肠中的大量厌氧菌群降解。此外，这种利用细菌数量和相应酶活性突然增加的策略，也将实现更大的首发药物释放的位点特异性。用于结肠给药的多糖价格低廉，自然产生，可获得性丰富[18,19]。

主要多糖参与结肠特异性给药系统

许多天然多糖，如硫酸软骨素、果胶、葡聚糖，特别是瓜尔胶等，已经开始研究它们在创新结肠特异性给药方面的潜力。这些被结肠菌群分解为单糖。大多数以多糖为基础的给药系统都能保护生物活性不受上消化道恶劣环境的影响。糖苷键的水解导致到达结肠触发被困生物活性的形式释放。主要的糖化菌种或者我们可以说是负责这种生物降解的特殊菌种是拟杆菌，双歧杆菌，真杆菌，肽球菌特别是肽链球菌最重要的是瘤胃球菌，丙酸杆菌和梭状芽胞杆菌。

果胶

果胶是一种多糖，在所有植物组织的细胞壁中起胶结作用。果胶被认为是聚半乳糖醛酸的甲基化酯，其含有300 ~ 1000个半乳糖醛酸单位的链，由1→4个键优雅地连接。酯化程度影响果胶的胶凝特性。这里显示的结构由三种甲酯形式(-COOCH_3.)，每两个羧基(-COOH)，因此它具有60%的酯化度，通常类似于一个酯化度-60果胶。果胶被认为是蜜饯、果冻和果酱的特定成分。果胶在水中的过度溶解度给结肠靶向输送系统的制造带来了问题。果胶本身无法保护大量的药物，因为胃肠道液体通过扩散的方式迅速进入并释放药物。这个问题可以通过选择合适的果胶类型或添加添加剂来解决。果胶的包膜在胃酶和小肠酶的存在下不受影响，而在结肠细菌酶[21]的存在下被完全消化。果胶的不同结肠应用见表3。

方法	基本特征
化学方法
偶氮配合	动词的词形变化通过一个偶氮键
环糊精轭合物	动词的词形变化通过环糊精
糖苷轭合物	动词的词形变化通过配糖体
葡糖苷酸配合	动词的词形变化通过葡糖苷酸
右旋糖酐轭合物	动词的词形变化通过右旋糖酐
多肽轭合物	动词的词形变化通过多肽
高分子配合	动词的词形变化通过聚合物
制药方法
pH值依赖系统	当pH值向碱性方向移动时，涂有肠内聚合物的制剂就会释放指定的药物
时间发布系统	基于延迟药物释放的概念模式，延迟时间为3-5小时，相当于小肠转运时间
压力相关的系统	基于强蠕动波导致结肠内腔压暂时增加的概念模式
微生物触发系统多糖	由于结肠细菌的作用，药物在聚合物降解后释放
渗透控制交货	基于在酸性条件下利用壳聚糖的凝胶性产生渗透压和其结肠特异性生物降解，形成原位给药孔，用于药物释放
一类系统	用生物粘合剂聚合物包被的药物在结肠黏膜上具有粘附性
微颗粒载体系统	基于微颗粒通过结肠巨噬细胞吸收，增加药物停留时间

表2。结肠给药的不同方法

果胶	生物活性	剂型	性能	参考
钙梳状的	吲哚美辛	矩阵	增强大鼠盲肠内容物的药物释放。	[22]
	吲哚美辛	压缩平板涂布/矩阵	体外在果胶解酶和压缩膜的存在下，释放量增加，效果更好。	[23]
	胰岛素	压缩平板涂布/矩阵	两种药片最初都有胰岛素泄漏已结肠分娩需要额外的保护。	[24]
	Bovinserum白蛋白	珠子	果胶的种类和交联程度影响对结肠的靶向性。	[24]
Zn-pectinate	Ketoprofen	微粒	与ca-果胶酸相比，其在模拟肠液中的释放延迟5-37倍。	[25]
Methoxylated果胶	放射性示踪剂	压缩的外套	药物在胃肠道上部被保护，基质在结肠中降解。在体外,结果证实已研究。	[26]
	对乙酰氨基酚	矩阵的平板电脑	不适合结肠分娩。	[27]
酰胺化果胶	Indomemethacin, Sulphamethoxazole	壳聚糖-涂层珠子	模拟胃液和肠液释放量减少。在模拟结肠条件下2小时完全释放。	[28]
	茶碱	肠溶微球	在不到24小时内达到100%的释放。	[29]

表3。结肠应用果胶

壳聚糖

壳聚糖(CS)是一种天然的氨基多糖生物聚合物，具有巨大的结构可能性，通过化学和机械修饰可产生新的性能和功能，特别是在生物医学领域的应用。在商业上，它是通过甲壳素(>60%)的彻底去乙酰化生产的，甲壳素是甲壳类和昆虫外骨骼中的一种结构元素，是仅次于纤维素的第二丰富的天然生物聚合物。几丁质最容易被利用的来源基本上是虾、龙虾和磷虾的壳废料，特别是螃蟹。在这个时代，根据来源，每年有数百万吨甲壳素被收获。

这种聚合物不同于其他常见的多糖，因为在其分子结构、阳离子等特定属性中存在氮，最重要的是它形成聚电解质复合物的能力。聚合物的阳离子性质允许它在甲酸盐，特别是乙酸盐，乳酸盐，苹果酸盐和以特定方式腹水酸，乙醛酸，丙酮酸，乙醇酸和抗坏血酸盐形成后变为水溶性。壳聚糖无毒、稳定、可降解、可杀菌，是一种优良的辅料。这些特性也使壳聚糖成为一种用途非常广泛的材料，在生物医学和生物技术领域有着广泛的应用[30,31]。这些诱人的特性也使聚合物成为控释制剂的理想候选。

选择壳聚糖作为药物载体进行结肠选择性药物输送的依据(表4)是其特定酶的特异性生物降解性，溶菌酶据说在粘膜中高度集中，在结肠细菌分泌的酶的帮助下，以及它的粘着特性。此外，Chiotosan作为一种被广泛认可的食品成分，这表明它可以作为一种新的口服赋形剂。尽管有这些有前途的特性，壳聚糖的一个限制是它在胃腔内的快速溶解。到目前为止，与醛的化学交联是克服这一问题的一种方法。

瓜尔胶

它是一种天然存在的半乳甘露聚糖;主要由高分子量的水胶体多糖组成，半乳聚糖和甘露聚糖通过糖苷键结合，由于微生物酶的存在在大肠中降解。

它含有约80%的半乳甘露聚糖，12%的水，5%的蛋白质，2%的酸溶性灰分，0.7%的脂肪。瓜尔胶的分子量约为100万，溶液粘度高。瓜尔胶的高粘度源于其高分子量和长链结构[43-46]。

瓜尔胶是用来运送药物到结肠部位，因为它的药物缓释特性和易受大肠微生物降解。瓜尔胶的亲水性使其在溶出介质中膨胀，导致药物提前释放。因此，为了减少瓜尔胶的膨胀特性，人们开发了瓜尔胶的各种化学改性剂，以增加其疏水性，在某些情况下，它通过与传统的疏水性聚合物[47]结合在配方中使用。各种化学修饰如磷酸交联瓜尔胶，水凝胶，硼砂交联瓜尔胶，交联羧甲基瓜尔胶，卡甲基甲基瓜尔胶，羟丙基瓜尔胶。瓜尔胶作为水凝胶不适合结肠给药(表5)，因为给药速度快。增加交联密度导致溶剂吸收减少。硼砂瓜尔胶是一种可生物降解的天然物质，与硼砂交联而成。这种硼砂瓜尔胶降解所需的时间表明，药物的释放将在近端结肠[48]。磷酸酯交联瓜尔胶可降低瓜尔胶的肿胀性。羧甲基化瓜尔豆胶是一种化学改性瓜尔豆胶，它增加了瓜尔豆胶的溶解度，这种羧甲基化瓜尔豆胶的阴离子性质是当与相反电荷的离子化合物交联时有助于减少肿胀性质和促进结肠输送[49]。羧甲基化瓜尔胶微球也通过CMG滴入二价或三价金属离子制成。这种交联特性有助于保护药物不受胃肠道上部环境条件的影响。交联结构在酸性pH中不易解离，但在肠道中降解缓慢。 The crosslinking efficiency of trivalent ions was found to be more, due to of higher valency [50].

硫酸软骨素

硫酸软骨素(ChS)是一种具有高度特异性的多糖，可用于开发新的治疗系统。软骨素，一种可溶性粘多糖，由β -1-3葡聚糖旋转葡萄糖醛酸与n -乙酰- d -半乳糖胺连接，被结肠中的类细菌居住者用作底物。这种粘多糖存在于动物的连接组织中，主要是软骨。硫酸软骨素是结肠菌群的基质，在胃肠道的这一部分，它主要被厌氧细菌降解细菌型叫多,b . ovatus4.然而，由于天然大麻大麻是高水溶性的，它不可能以口服剂型使用，因为多糖会迅速溶解在消化管的含水内容物中，完全释放药物。卡瓦尔康蒂科学家将软骨素中的羧基与二氨基十二烷中的氨基进行交联反应，形成硫酸软骨素二聚体[65]。与天然多糖相比，交联产物的水亲和力较差。这些结果表明，修饰后的ChS在修饰释放型药物制剂中具有良好的应用前景[62]。

菊粉

菊粉是一种天然存在的多糖，存在于许多植物中，如洋葱，大蒜，菊苣，洋蓟。化学上，它由2-1相连的果糖分子组成，特别是在还原端有一个葡萄糖单位。菊粉不能被人类消化道的分泌物水解。存在于结肠中的细菌，特别是双歧杆菌，它们构成了人类正常肠道菌群的25%，已知它们可以发酵菊粉，克服菊粉的成膜性能差，并控制菊粉的膨胀，它们已被评估为与合成成膜聚合物结合的结肠靶向性。这样制备的混合膜可以抵抗胃肠道上部的降解，并在结肠中被双歧杆菌和拟杆菌发酵。Vervoort和Kinget(1996)在Eudragit RS薄膜中加入高度聚合菊粉，在人类粪便培养基中降解。此外，在粪便培养基中孵育后，这些膜的渗透性显著增加。对菊苣菊粉进行了一系列研究[68]。

在菊粉链中引入乙烯基，与甲基丙烯酸缩水甘油酯反应形成水凝胶。合成了甲基丙烯酸菊粉，并将甲基丙烯酸菊粉水溶液经自由基聚合转化为交联水凝胶。流变学研究和水凝胶的表征表明，取代率高的菊粉具有较好的网状结构和较高的机械强度。然后研究了这些水凝胶的膨胀性能和体外降解。在菊粉酶的存在下进行降解研究黑曲霉结果表明，随着酶浓度和孵育时间的增加，菊粉降解速度加快。然而，增加菊粉分子的取代会导致更强的水凝胶，酶扩散更少，从而降解更少[69]。Maris制备并表征了用于结肠靶向的丁嘌呤-偶氮水凝胶[70]。

右旋糖酐

葡聚糖是一类由α 1,3和α - 1,6糖苷键组成的多糖，具有独特的特性，如在特定的身体部位(如结肠)具有生物降解性。葡聚糖酶是水解这些糖苷键的酶。葡萄糖酶在结肠中的活性表现为厌氧革兰氏阴性肠道细菌，尤其是拟杆菌。拟杆菌是人类结肠区数量最多的厌氧菌。每克肠道内容物约有1011个细菌，约占可培养肠道菌群总数的30%。结肠中绝大多数严格的厌氧菌都是糖化菌。细菌从碳水化合物的发酵中驱动能量，这导致短链脂肪酸[9]的产生。据报道，人类结肠造口流出物样品中的葡聚糖酶活性为650 deltaunits/ml，相当于传统酶单位测量的30units/ml，而人类粪便样品[10]中的15 deltaunits/g，相当于0.69 units/g。由于在结肠中可降解，葡聚糖是口服给药系统的理想候选药物。然而，葡聚糖本身由于水溶性高而不能作为药物载体，因此首先需要使其更疏水性[71,72]。

右旋糖酐是一种适合于结肠给药的多糖(表7)，特别是在水介质中不易溶解的高分子量类型。先前关于使用半琥珀酸间隔剂将布地奈德与右旋糖酐进行化学结合的研究显示，布地奈德作为结肠特异性给药的前体药物具有良好的效果[73,74]。

聚合物	药物	方法	参考
右旋糖酐	氢化可的松	水凝胶	[76]
右旋糖酐/ polyaspartamide	倍氯米松- dipropionate	水凝胶	[77]
右旋糖酐	氢化可的松	胶囊	[78]
右旋糖酐	鲑鱼降钙素	水凝胶	[79]
右旋糖酐	胰岛素	水凝胶	[79]
右旋糖酐	盐酸普萘洛尔-	矩阵的平板电脑	[79]

表7所示。结肠应用葡聚糖

专利作者姓名	指定的专利	一年	没有出版。	参考文献
Gulati Monica, Singh Sima, DuggalSanjiv, Satyakam Rahul, Sharma Mamta	口服靶向给药系统	2014	US20140154312 A1	[80]
跳频理查德	炎症的成分和治疗方法	2014	US8629127 B2	[81]
Andremont一	使用锌/果胶和Eudragit涂层的结肠释放票据;	2014	BRPI0719319 A2	[84]
约翰马	小肽与结直肠癌特异结合。	2013	US8435490 B2	[82]
海琳CH	吸附剂单独或与降解分子结合的肠道特异性输送	2013	US8388984 B2	[83]
唐L	一种基于纳米纤维素载体的结肠靶向前药及其制备方法	2013	CN103405778一	[85]
	难消化聚合物:用于结肠靶向的醋酸淀粉基薄膜涂料	2013	CN102883714一	[86]
巴西啊	结肠给药配方	2013	RS52434 B	[87]
导演今村昌平N	结肠给药系统制备	2011	JP2011105654一	[88]
月亮易	应用结肠靶向给药系统(DDS)治疗炎症性肠病(IBD)的乳香的研制	2010	KR20100022200一	[89]

表8所示。结肠特异性给药的最新专利

各种药物-葡聚糖前体药物(其中药物分子与极性葡聚糖大分子相连)保持完整，不被胃和小肠吸收，但当前体药物进入每克含有1011个拟杆菌的结肠菌群时，它就会受到葡聚糖酶的作用，葡聚糖酶会随机裂解葡聚糖链，并在末端连接处释放药物，自由进入结肠。人们对葡聚糖前体药物的兴趣越来越大。Harbo(1989)进行了第一次尝试，他通过酯键将萘普生结合到葡聚糖上。使用分子量为1 000-50 000的右旋糖酐作为酮洛芬和萘普生的右旋糖酐酯前药，可在猪结肠区特异性释放药物。猪盲肠和结肠匀浆中萘普生的释放量比对照培养基或SI匀浆高17倍。萘普生-右旋糖酐、酮洛芬-右旋糖酐和布洛芬-右旋糖酐是一系列的前药[75]。

环糊精

环糊精(CD)是一类具有亲水外表面和亲脂性中心空腔的环寡糖。环糊精分子相对较大，有大量的氢供体和受体，因此通常不参与亲脂性膜。环糊精多被称为“分子笼”。环糊精因其络合能力和其他用途广泛的特点，在给药和制药工业的不同领域有着广泛的应用。环糊精具有亲脂性内腔和亲水表面，能够与各种客体分子相互作用形成非共价包合物。环糊精由(α -1,4)连接的α -吡喃葡萄糖单元和一个亲脂性中央空腔组成，其结构如下图所示。由于吡喃葡萄糖单元的椅形结构，环糊精分子很可能呈锥状，仲羟基从较宽的边缘延伸，初级基团从较窄的边缘延伸。这使得环糊精分子具有亲水的外表面，而其中心空腔的亲脂性可与乙醇水溶液相媲美。天然存在的环糊精多为α、β和γ型，分别含有6、7和8个吡喃葡萄糖单位[76]。

环糊精在结肠特异性给药中的应用

• Maestrelli开发了用于结肠给药酮洛芬羟丙基- β -环糊精复合物的微球[73]。
• Yano开发了强的松龙附加的α -环糊精共轭物的结肠特异性给药[74]。
• Zou制备并评价了环糊精基的5-氨基水杨酸前药[75]。
• Kamel开发并评价了以环糊精为基础的抗炎药萘普生、舒林酸、氟比洛芬的前药[76]。
• 费兹纳研制了β -环糊精结合膜，并研究了膜的降解通过酶与结肠细菌[77]。

刺槐豆胶

它也被称为角豆胶，因为它是从角豆(角角藜)种子中提取的。刺槐豆胶具有不规则分子的形状，具有分支的β a1, 4-半乳甘露聚糖单位。这种中性聚合物在冷水中只能微溶;它需要加热来达到充分的水合作用和最大的粘度。而交联半乳甘露聚糖可引发水不溶性成膜产物，尤其在结肠菌群中表现为降解。以多糖、刺槐豆胶和壳聚糖为基础，以2∶3、3∶2和4∶1的比例为基础的结肠特异性给药体系在体外和在活的有机体内方法。核心片剂主要含有美沙拉嗪，平均重量为80毫克，通过在单工位片剂机上系统地使用6毫米圆形和更具体的扁平冲床和普通冲床对材料进行压缩制备。所制的岩心片是由不同数量的刺槐豆胶和壳聚糖制成的压缩涂层。在体外药物释放研究和在活的有机体内研究表明，刺槐豆胶和壳聚糖作为包衣材料应用于核心片上，能够保护药物在胃和小肠的生理环境中不被释放，并易受结肠细菌的酶促作用，导致药物在结肠中释放[78]。邓斯坦et al。研究刺槐豆胶和k-角叉菜胶的流变性，并通过压缩和剪切测量进行表征[79]。

多糖在结肠特异性药物输送中的作用机制

• 涂料和聚合物

用一种具有只在结肠内降解特性的合适聚合物的合适药物涂层，可以将整个药物分子靶向于结肠而不被小肠上部吸收[78]。

• 涂有pH敏感聚合物

pH敏感系统的原理是，当pH值随着胃到小肠而升高时，药物表面覆盖的pH敏感聚合物的现象延缓了药物的释放，并保护其不受胃液或胃的影响。一些聚合物的例子是EUDRAGIT L 100, EUDRAGIT S100，聚醋酸乙烯酯邻苯二甲酸酯等。

• 生物可降解聚合物涂层

例如以苯乙烯、HEMA为交联剂的偶氮聚合物等。

结论

结肠靶向给药系统被用来选择性靶向药物释放到结肠。为了实现结肠的部位特异性，已经采取了一些创新步骤。以多糖为基础的结肠特异性给药由于存在多种可衍生基团、适用分子量范围广、化学成分多、毒性低、稳定性高等特点，相对容易给药。选择合适的多糖是制备结肠特异性给药药物的关键参数。这种方法的主要局限性是它们的水溶性过高。这种高亲水性导致多糖的强大网络失去，药物在GIT的上部缓慢释放。这可以通过使用交联剂来克服。这种特殊的方法带来了交付系统设计和开发的突破。

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