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摘要gydF4y2Ba

重症患者病理生理的改变，导致药代动力学的改变，是决定b-内酰胺类抗生素治疗效果的重要因素。本研究的目的是揭示人群PK并评估亚胺培南的目标实现概率(PTA)，以便能够优化VAP患者的治疗剂量建议。患者被随机分为两组:I组接受0.5 h输注，每6小时输注0.5 g (q6h)，共9次;II组接受4小时输注，每6小时输注1 g，共7次。通过蒙特卡罗模拟来确定达到20%的PTAsgydF4y2BaTgydF4y2Ba_{>麦克风gydF4y2Ba}(游离药物浓度保持在最低抑制浓度(MIC)以上的暴露时间)和40%gydF4y2BaTgydF4y2Ba_{>麦克风gydF4y2Ba}．分布量(gydF4y2BaVdgydF4y2Ba)和亚胺培南的总清除率(CL)分别为15.89 L和20.87 L/h。高PTA(≥90%)达到40%gydF4y2BafgydF4y2BaTgydF4y2Ba_{>麦克风gydF4y2Ba}当亚胺培南以1 g q8h或1 g q6h输注4 h给药时，mic为4 μg/mL。这些研究结果表明gydF4y2BaVdgydF4y2Ba亚胺培南在该患者群体中的CL均大于健康受试者。亚胺培南可能需要高于推荐剂量方案来优化药效靶点。gydF4y2Ba

关键字gydF4y2Ba

危重病人，亚胺培南，药效学，人群药代动力学，呼吸机相关肺炎gydF4y2Ba

简介gydF4y2Ba

呼吸机相关肺炎(VAP)是一种常见的医院感染，仍然是重症监护病房(icu)重症患者高发病率和死亡率的主要原因。在过去的几十年里，医院获得性耐多药微生物有所增加，覆盖这些微生物变得非常具有挑战性。因此，应对这些药物的策略之一是确定当前抗菌药物的最佳给药方案。亚胺培南，一种b-内酰胺抗菌剂，仍然是该患者群体[3]中高度耐药病原体的医院感染经验性治疗中最广泛使用的抗生素之一。与其他b-内酰胺类药物一样，该药主要表现出时间依赖性抗菌活性，与其疗效最相关的药代动力学/药效学(PK/PD)指数是血浆浓度保持在最低抑制浓度(gydF4y2BaTgydF4y2Ba_{>麦克风gydF4y2Ba})的病原体[4]。足够水平的抗菌剂血浆浓度已被证明是实现最佳PD靶点，从而导致治疗成功的最重要因素。然而，PK的变化包括gydF4y2BaVdgydF4y2Ba在危重患者[5]中，已发现几种亲水抗生素与CL有关。本研究的目的是i)揭示亚胺培南的种群PK;和ii)评估亚胺培南达到目标的概率(PTA)，以便能够优化给药建议。gydF4y2Ba

材料与方法gydF4y2Ba

主题gydF4y2Ba

本研究是在Songklanagarind医院重症监护室(ICU)收治的VAP患者中进行的。符合以下条件的患者有资格参加这项研究:(i)年龄大于18岁;(ii)插管、机械通气≥48 h;(iii)临床上怀疑患有VAP，其定义为胸片上出现新的持续浸润，并伴有以下至少一种情况:化脓性气管分泌物、温度38.3℃或更高或白细胞计数高于10000个细胞/mmgydF4y2Ba^3.gydF4y2Ba．如果患者怀孕或循环休克(定义为收缩压< 90mmhg)，或有文献记载对亚胺培南过敏或估计肌酐清除率(CLgydF4y2Ba_CrgydF4y2Ba)以< 60 mL/min的Cockcroft-Gault法测定。该研究的方案得到了Songklanagarind医院伦理委员会的批准，并在入组前获得了每位受试者合法接受的代表的书面知情同意。gydF4y2Ba

药物及化学品gydF4y2Ba

Imipenem (TienamgydF4y2Ba^®gydF4y2Ba)由泰国曼谷MSD公司捐赠。亚胺培南标准粉由美国弗吉尼亚州埃尔克顿默克公司捐赠，为纯粉。所有溶剂均为高效液相色谱(HPLC)级。gydF4y2Ba

研究设计gydF4y2Ba

患者被简单随机分为两组。1组患者接受0.5 g亚胺培南稀释于100 mL生理盐水溶液中，经输液泵以恒定流速每6h (q6h)输注0.5 h，共9次剂量;2组患者接受1 g亚胺培南稀释于100 mL生理盐水溶液中，经输液泵以恒定流速q8h输注4 h，共7次剂量。采用蒙特卡罗模拟(MCS)预测不同剂量方案的疗效。在完成3天的研究方案后，所有患者均接受抗生素适当治疗10天。gydF4y2Ba

血液采样gydF4y2Ba

亚胺培南药代动力学研究在第I组方案第9剂量和第II组方案第7剂量给药期间进行。在以下时间通过直接静脉穿刺获得血液样本(~ 3ml):组I在第9次给药前(时间零时)和第9次给药后0.25、0.5、0.75、1、2、3、4、5和6小时，组II在第7次给药前(时间零时)和第1、2、4、4.5、5、6、7和8小时。血液样本被添加到肝素化管中，立即储存在冰上，并在4时以1000g离心gydF4y2Ba^ogydF4y2Ba将等体积的稳定溶液[0.5 m3 -(N-morpholino)丙磺酸(MOPS)/水/乙二醇，2:1:1,v/v/v]加入到每个血浆样品中，然后对其进行涡流处理，并在-80℃下保存gydF4y2Ba^ogydF4y2BaC直到1周内分析。gydF4y2Ba

Imipenem化验gydF4y2Ba

反相高效液相色谱[6]法测定亚胺培南的浓度。使用自动进样系统(Waters 717 + Autosampler, Waters Associates)将10ml样品注入Nova-Pak C18色谱柱(Waters Associates)。流动相为0.2 M硼酸缓冲液，pH为7.2，流速为1 mL/min。用紫外检测器(Waters 486, Waters Associates)在300 nm处监测柱出水。这些峰值被记录并集成到Waters 746数据模块(Waters Associates)上。亚胺培南的检出限为0.125µg/mL。gydF4y2Ba

PK分析gydF4y2Ba

研究发现双室模型可以很好地描述亚胺培南的分布相[7,8]，因此本研究采用了双室模型。由于微分方程的速率常数值较大，计算存在不稳定性，因此采用泰勒级数展开法[9]求解微分方程，通过计算避免了这一问题，直到最终结果收敛。Taylor级数计算是在Microsoft Excel电子表格中使用内部Visual Basic编程完成的。gydF4y2Ba

以平方和误差目标函数最小化为目标函数，通过非线性回归得到PK参数，公式如下:gydF4y2Ba

误差以对数尺度计算，以便正确描述排泄阶段。对于β-内酰胺类抗生素，排泄相的准确性对药效模拟非常重要。利用Microsoft Excel中的求解插件对目标函数进行最小化，并通过改变初始参数的猜测来获得局部最小值。在下一阶段中逐步使用启发式随机优化方法，以确定全局最小值[10,11]。gydF4y2Ba

使用MCS进行PD评估gydF4y2Ba

我们发现得到的PK参数为对数正态分布，因此我们的MCS计算中使用了所有参数的对数尺度。gydF4y2Ba

模拟使用Visual Basic语言程序进行。根据本研究得到的各PK参数的几何均值和几何标准差，采用Box-Muller变换[12]对一组PK参数进行模拟(表1)。为了模拟实际PK参数的行为，对所有模拟的PK参数进行协方差矩阵的Cholesky分解矩阵加权。对模拟参数进行验证，使其统计属性(即平均值、标准差和协方差矩阵)与实际参数等效。利用模拟参数求解所涉及的微分方程，进行MCS仿真，得到浓度-时间分布。这一阶段使用QB编译器(微软公司的产品)编写了一个小型基础语言程序，并在微软Windows操作系统上运行。该阶段采用RK4算法求解微分方程，便于实现。刚性微分方程可以用很小的时间增量来处理。这个过程可能会慢一些，但是软件可以以大量并行的方式运行。对于每个指定的MIC值，高于MIC的%时间(%gydF4y2BafgydF4y2BaTgydF4y2Ba_{>gydF4y2Ba麦克风gydF4y2Ba})可以确定。我们使用了10,000次模拟来查看%的行为gydF4y2BafgydF4y2BaTgydF4y2Ba_{>麦克风gydF4y2Ba}在两个不同的目标水平，达到20%和40%。MIC与%之间的交叉表格关系gydF4y2BafgydF4y2BaTgydF4y2Ba_{>麦克风gydF4y2Ba}获得的结果代表了研究中微生物行为的整个光谱。gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba

本研究共纳入8例患者，男性4例，女性4例，平均年龄51.37±11.54岁(34-66岁)，平均体重53.45±14.81 kg (33-70 kg)。所有患者的特征见表1。亚胺培南的种群PK参数见表2。所有被测协变量对PK参数均无明显影响。亚胺培南方案的PTAs达到20%gydF4y2BafgydF4y2BaTgydF4y2Ba_{>麦克风gydF4y2Ba}和40%gydF4y2BafgydF4y2BaTgydF4y2Ba_{>gydF4y2Ba麦克风gydF4y2Ba}表3和图1所示。gydF4y2Ba

表1gydF4y2Ba．8例呼吸机相关性肺炎患者特征分析gydF4y2Ba

病人gydF4y2Ba	年龄(年)gydF4y2Ba	性gydF4y2Ba	体重(公斤)gydF4y2Ba	CLgydF4y2BaCrgydF4y2Ba一个gydF4y2Ba(毫升/分钟)gydF4y2Ba	潜在的诊断gydF4y2Ba	致病源gydF4y2Ba
1gydF4y2Ba	52gydF4y2Ba	女gydF4y2Ba	36.6gydF4y2Ba	76.05gydF4y2Ba	鼻中隔缺损，社区获得性肺炎，右肺栓塞gydF4y2Ba	肺炎克雷伯菌，铜绿假单胞菌gydF4y2Ba
2gydF4y2Ba	39gydF4y2Ba	女gydF4y2Ba	63gydF4y2Ba	159.83gydF4y2Ba	脑动脉瘤破裂gydF4y2Ba	莫拉克斯氏菌属复活gydF4y2Ba
3.gydF4y2Ba	66gydF4y2Ba	男性gydF4y2Ba	70gydF4y2Ba	79.06gydF4y2Ba	蛛网膜下腔出血gydF4y2Ba	鲍曼不动杆菌gydF4y2Ba
4gydF4y2Ba	62gydF4y2Ba	男性gydF4y2Ba	33gydF4y2Ba	132.41gydF4y2Ba	支气管扩张gydF4y2Ba	铜绿假单胞菌gydF4y2Ba
5gydF4y2Ba	53gydF4y2Ba	男性gydF4y2Ba	50gydF4y2Ba	68.66gydF4y2Ba	胸脓胸是左肺gydF4y2Ba	铜绿假单胞菌gydF4y2Ba
6gydF4y2Ba	61gydF4y2Ba	女gydF4y2Ba	62gydF4y2Ba	94.79gydF4y2Ba	多处外伤性骨折合并感染性休克gydF4y2Ba	铜绿假单胞菌gydF4y2Ba
7gydF4y2Ba	44gydF4y2Ba	女gydF4y2Ba	43gydF4y2Ba	157.2gydF4y2Ba	Esophagocutaneous瘘gydF4y2Ba	肺炎克雷伯菌，嗜麦芽寡食单胞菌gydF4y2Ba
8gydF4y2Ba	34gydF4y2Ba	男性gydF4y2Ba	70gydF4y2Ba	110.81gydF4y2Ba	上消化道出血gydF4y2Ba	铜绿假单胞菌gydF4y2Ba

表2gydF4y2Ba．8例呼吸机相关性肺炎患者亚胺培南0.5 h和4 h输注后药代动力学参数gydF4y2Ba

^{一个gydF4y2Ba}标准差,gydF4y2Ba^bgydF4y2Ba置信区间,gydF4y2Ba^cgydF4y2Ba室间转移速率常数从室XgydF4y2Ba_1gydF4y2BaXgydF4y2Ba_2gydF4y2Ba，gydF4y2Ba^dgydF4y2Ba室间转移速率常数从室XgydF4y2Ba_2gydF4y2BaXgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba^egydF4y2BaX的消除速率常数gydF4y2Ba_1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba^fgydF4y2Ba分布体积，gydF4y2Ba

^ggydF4y2Ba总间隙gydF4y2Ba

参数gydF4y2Ba	几何平均数gydF4y2Ba	几何。gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba	中位数gydF4y2Ba	95%可信区间gydF4y2BabgydF4y2Ba
kgydF4y2Ba12gydF4y2BacgydF4y2Ba(每小时)gydF4y2Ba	3.270gydF4y2Ba	3.424gydF4y2Ba	2.275gydF4y2Ba	0.820 - -17.358gydF4y2Ba
kgydF4y2Ba21gydF4y2BadgydF4y2Ba(每小时)gydF4y2Ba	2.994gydF4y2Ba	2.013gydF4y2Ba	2.917gydF4y2Ba	1.200 - -7.901gydF4y2Ba
kgydF4y2BaegydF4y2BaegydF4y2Ba(每小时)gydF4y2Ba	1.423gydF4y2Ba	1.874gydF4y2Ba	1.259gydF4y2Ba	0.732 - -4.486gydF4y2Ba
VdgydF4y2BafgydF4y2Ba(左)gydF4y2Ba	15.891gydF4y2Ba	2.323gydF4y2Ba	17.682gydF4y2Ba	4.015 - -49.624gydF4y2Ba
CLgydF4y2BaggydF4y2Ba(L / h)gydF4y2Ba	20.870gydF4y2Ba	1.489gydF4y2Ba	20.177gydF4y2Ba	12.848 - -40.991gydF4y2Ba

表3gydF4y2Ba．亚胺培南方案达到目标的概率(PTA)达到20%gydF4y2BafgydF4y2BaTgydF4y2Ba_{>麦克风gydF4y2Ba}和40%gydF4y2BafgydF4y2BaTgydF4y2Ba_{>麦克风gydF4y2Ba}在呼吸机肺炎患者经0.5 h和4 h输注后gydF4y2Ba

^{一个gydF4y2Ba}最低抑菌浓度，gydF4y2Ba^bgydF4y2Ba组织和血清中浓度高于MIC的时间;Q6h，每6小时;Q8h，每8hgydF4y2Ba

麦克风gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba(毫克/升)gydF4y2Ba

PTA 20%gydF4y2BafgydF4y2BaTgydF4y2Ba>麦克风gydF4y2BabgydF4y2Ba

PTA 40%gydF4y2BafgydF4y2BaTgydF4y2Ba>麦克风gydF4y2Ba

0.5 - h输液gydF4y2Ba

四健会注入gydF4y2Ba

0.5 - h输液gydF4y2Ba

四健会注入gydF4y2Ba

q6hgydF4y2Ba

q8hgydF4y2Ba

q6hgydF4y2Ba

q8hgydF4y2Ba

q6hgydF4y2Ba

q8hgydF4y2Ba

q6hgydF4y2Ba

q8hgydF4y2Ba

0.5克gydF4y2Ba

1克gydF4y2Ba

0.5克gydF4y2Ba

1克gydF4y2Ba

0.5克gydF4y2Ba

1克gydF4y2Ba

0.5克gydF4y2Ba

1克gydF4y2Ba

0.5克gydF4y2Ba

1克gydF4y2Ba

0.5克gydF4y2Ba

1克gydF4y2Ba

0.5克gydF4y2Ba

1克gydF4y2Ba

0.5克gydF4y2Ba

1克gydF4y2Ba

0.0625gydF4y2Ba

One hundred.gydF4y2Ba

One hundred.gydF4y2Ba

One hundred.gydF4y2Ba

One hundred.gydF4y2Ba

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One hundred.gydF4y2Ba

One hundred.gydF4y2Ba

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99.8gydF4y2Ba

99.9gydF4y2Ba

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0.125gydF4y2Ba

One hundred.gydF4y2Ba

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99.6gydF4y2Ba

99.9gydF4y2Ba

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０．２５gydF4y2Ba

One hundred.gydF4y2Ba

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99.9gydF4y2Ba

One hundred.gydF4y2Ba

98.8gydF4y2Ba

99.5gydF4y2Ba

One hundred.gydF4y2Ba

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One hundred.gydF4y2Ba

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99.5gydF4y2Ba

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96.1gydF4y2Ba

98.7gydF4y2Ba

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One hundred.gydF4y2Ba

One hundred.gydF4y2Ba

One hundred.gydF4y2Ba

1gydF4y2Ba

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99.9gydF4y2Ba

One hundred.gydF4y2Ba

One hundred.gydF4y2Ba

One hundred.gydF4y2Ba

99.9gydF4y2Ba

One hundred.gydF4y2Ba

97.8gydF4y2Ba

99.6gydF4y2Ba

85.3gydF4y2Ba

96.0gydF4y2Ba

99.9gydF4y2Ba

One hundred.gydF4y2Ba

99.8gydF4y2Ba

One hundred.gydF4y2Ba

2gydF4y2Ba

99.6gydF4y2Ba

One hundred.gydF4y2Ba

98.7gydF4y2Ba

One hundred.gydF4y2Ba

97.9gydF4y2Ba

One hundred.gydF4y2Ba

97.3gydF4y2Ba

One hundred.gydF4y2Ba

80.7gydF4y2Ba

97.6gydF4y2Ba

47.1gydF4y2Ba

85.2gydF4y2Ba

95.5gydF4y2Ba

99.9gydF4y2Ba

90.2gydF4y2Ba

99.9gydF4y2Ba

4gydF4y2Ba

87.5gydF4y2Ba

99.7gydF4y2Ba

65.5gydF4y2Ba

98.6gydF4y2Ba

58.5gydF4y2Ba

97.8gydF4y2Ba

55.7gydF4y2Ba

97.3gydF4y2Ba

20.2gydF4y2Ba

80.7gydF4y2Ba

5．0gydF4y2Ba

46.8gydF4y2Ba

41.1gydF4y2Ba

95.1gydF4y2Ba

23.6gydF4y2Ba

90.4gydF4y2Ba

8gydF4y2Ba

11.4gydF4y2Ba

87.3gydF4y2Ba

2.5gydF4y2Ba

65.5gydF4y2Ba

1．8gydF4y2Ba

59.5gydF4y2Ba

1．2gydF4y2Ba

55.0gydF4y2Ba

0．1gydF4y2Ba

19.6gydF4y2Ba

0．0gydF4y2Ba

5.5gydF4y2Ba

0.4gydF4y2Ba

41.1gydF4y2Ba

0．1gydF4y2Ba

22.9gydF4y2Ba

Figure.1。gydF4y2Ba亚胺培南方案达到目标的概率(PTA)达到(A) 20%gydF4y2BafgydF4y2BaTgydF4y2Ba_{>麦克风gydF4y2Ba}(B) 40%gydF4y2BafgydF4y2BaTgydF4y2Ba_{>麦克风gydF4y2Ba}在特定的最低抑制浓度(麦克风)在8与机械通气相关肺炎患者管理0.5 - h注入0.5克每6 h (q6h)(¨),4 - h注入0.5 g q6h (a), 0.5 - h注入1 g q6h(▲),4 - h注入1 g q6h(∆),0.5 - h注入0.5克每8 h (q8h)(■),4 - h注入0.5 g q8h(□),0.5 - h注入1 g q8h(●)和4 - h注入1 g q8h(○)。折线代表90%的PTA。gydF4y2BafgydF4y2BaTgydF4y2Ba_{>麦克风gydF4y2Ba}，即组织和血清中浓度高于MIC的时间。gydF4y2Ba

讨论gydF4y2Ba

重症患者病理生理条件的改变可导致PK改变，包括gydF4y2BaVdgydF4y2BaCL，抗菌剂。的增加gydF4y2BaVdgydF4y2Ba增强抗菌素肾脏清除率可导致药物浓度降低[13]。先前的PK/PD分析显示，在药物浓度-时间治愈0-24小时下，用稳态面积测量替加环素暴露，VAP患者的药物暴露低于医院获得性肺炎[14]患者。目前的研究发现gydF4y2BaVdgydF4y2Ba在健康志愿者[15]中，亚胺培南的和CL值均大于先前研究中获得的值。对于由细胞外呼吸道病原体引起的VAP，肺上皮内液(ELF)中的药物浓度应是治疗效果的主要决定因素[16]。然而，ELF中的抗生素浓度很难确定，ELF中的PK/PD指数与抗菌效果之间的相关性还不太清楚。因此，血清浓度是最常用的替代措施，以确定PK/PD指数，和gydF4y2BaTgydF4y2Ba_{>麦克风gydF4y2Ba}是与b-内酰胺类杀菌活性相关的最佳参数。对动物感染模型的研究表明，对于大多数b-内酰胺，在100%的给药间隔内，浓度不需要超过MIC就能达到显著的抗菌效果[4]。碳青霉烯类抑菌效果gydF4y2Ba大肠杆菌gydF4y2Ba而且gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba在小鼠大腿感染模型中，当血清药物浓度在给药间隔的20%内高于MIC时，可以观察到gydF4y2BaTgydF4y2Ba_{>麦克风gydF4y2Ba}杀菌活性所需的剂量间隔为[18]的40%。gydF4y2Ba

先前一项针对VAP危重患者的PD研究发现，90%的PTA可达到40%gydF4y2BaTgydF4y2Ba_{>麦克风gydF4y2Ba}连续输注亚胺培南40分钟1 g 8h时，MIC为1-2 μg/mL，而连续输注每天2 g亚胺培南的PTA为90%，达到40%gydF4y2BaTgydF4y2Ba_{>麦克风gydF4y2Ba}MIC为2 ~ 4 μg/mL[8]。在目前的研究中，4小时输液方案实现目标的概率为40%gydF4y2BafgydF4y2BaTgydF4y2Ba_{>麦克风gydF4y2Ba}亚胺培南的等效日剂量优于1小时输注方案，因此，对于MIC较高的病原体，延长4小时输注方案比1小时输注方案更有效地实现最佳PD暴露。90%的PTA达到40%gydF4y2BafgydF4y2BaTgydF4y2Ba_{>麦克风gydF4y2Ba}所有亚胺培南模拟给药方案的mic均为2 μg/mL。对于MIC为4 μg/mL的病原菌，亚胺培南输注1 g q8h或1 g q6h 4 h即可达到90%的PTA。这些数据表明，亚胺培南的标准制造商推荐剂量可以很好地覆盖MIC≤2 μg/mL的病原体，但对于MIC为4 μg/mL的较不敏感病原体引起的危重患者，应将给药方案增加到至少4小时输注1 g，以达到最佳PD目标。在本研究中使用亚胺培南期间，未观察到与该药物相关的重大不良事件。gydF4y2Ba

这项研究有一定的局限性，必须加以考虑。首先，这项研究的结果可能很难推断到其他情况，因为患者的低体重可能会对疾病产生影响gydF4y2BaVdgydF4y2Ba和CL。其次，患者数量少可能被认为是一个潜在的限制。然而，在缺乏更大样本量数据的情况下，基于少量患者的MCS(如本研究中的MCS)可以指导阐明不同给药方法的效果。第三，用Cockcroft-Gault方法估计CLgydF4y2Ba_CrgydF4y2Ba已知对重症患者有一定的局限性。gydF4y2Ba

综上所述，目前的种群PK研究发现gydF4y2BaVdgydF4y2Ba和CL均大于先前在健康受试者中研究得到的值。我们的研究表明，对MIC为£4µg/ml，且根据标准给药方案对较低剂量无反应的病原体，1 g q8h亚胺培南长时间输注4小时可用于经验覆盖。gydF4y2Ba

确认gydF4y2Ba

亚胺培南为纯粉剂，由美国弗吉尼亚州埃尔克顿的默克公司捐赠。这项工作得到了泰国MSD的支持。我们感谢David Patterson先生检查我们的英语。gydF4y2Ba

参考文献gydF4y2Ba

1. 克雷文·德，Chroneou A.医院性肺炎。见:Mandell GL, Bennett JE, Dolin R(2010)传染病的原理和实践。波士顿:丘吉尔·利文斯通，3717-3724。gydF4y2Ba
2. 倪志强，李志强，李志强(2008)北美地区耐多药革兰氏阴性杆菌感染现状。gydF4y2Ba药物治疗gydF4y2Ba28(2): 235 - 249。gydF4y2Ba(crossref)gydF4y2Ba
3. Rodloff AC1, Goldstein EJ, Torres A(2006)亚胺培南治疗20年。gydF4y2BaJ Antimicrob ChemothergydF4y2Ba58: 916 - 929。gydF4y2Ba(crossref)gydF4y2Ba
4. Craig WA(1995)确定广谱头孢菌素剂量方案时药代动力学和药效学之间的相互关系。诊断微生物学与传染病，22(1):89-96。gydF4y2Ba
5. Pea F1, Viale P, Furlanut M(2005)危重患者的抗菌治疗:导致脾性改变和药代动力学变异的病理生理条件的综述。gydF4y2Ba中国PharmacokinetgydF4y2Ba44: 1009 - 1034。gydF4y2Ba(crossref)gydF4y2Ba
6. Garcia-Capdevila L1, López-Calull C, Arroyo C, Moral MA, Mangues MA，等(1997)用高效液相色谱法测定患者血浆中亚胺培南的药代动力学研究。gydF4y2Ba色谱B生物科学应用gydF4y2Ba692: 127 - 132。gydF4y2Ba(crossref)gydF4y2Ba
7. Tegeder I, Bremer F, Oelkers R, Schobel H, Schüttler J，等。(1997)亚胺培南-西司他丁在重症患者持续静脉-静脉血液滤过中的药代动力学。gydF4y2Ba抗菌药物和化疗gydF4y2Ba41(12): 2640 - 2645。gydF4y2Ba(crossref)gydF4y2Ba
8. Sakka SG, Glauner AK, Bulitta JB, kinzigg - schippers M, Pfister W等(2007)在一项随机对照试验中，亚胺培南-西司他丁在危重患者中持续与短期输注的群体药代动力学和药动力学。gydF4y2Ba抗菌药物和化疗gydF4y2Ba51(9): 3304 - 3310。gydF4y2Ba(crossref)gydF4y2Ba
9. Mathews JH(1987)计算机科学、工程和数学的数值方法。伦敦:Prentice-Hall International, Inc.gydF4y2Ba
10. 李俊杰，李志强(1998)启发式随机优化算法。计算机与化学工程22(3):427-444。gydF4y2Ba
11. 王晓明，王晓明，王晓明(2002)对乙酰氨基酚糖浆配方的优化。gydF4y2Ba药物开发和制药gydF4y2Ba28日:345 - 351。gydF4y2Ba(crossref)gydF4y2Ba
12. Box GEP, Muller ME(1958)关于随机正态偏差产生的注释。gydF4y2Ba数理统计年鉴gydF4y2Ba29(2): 610 - 611。gydF4y2Ba
13. Udy AA, Varghese JM, Altukroni M, Briscoe S, McWhinney B，等(2012)选择危重患者亚治疗初始?-内酰胺浓度:肾脏清除增强与低低谷药物浓度之间的关系。gydF4y2Ba胸部gydF4y2Ba142(1): 30—39。gydF4y2Ba(crossref)gydF4y2Ba
14. Rubino CM, Bhavnani SM, Forrest A, Dukart G, Dartoris N，等(2012)替加环素在社区获得性肺炎患者中的药代动力学-药效学研究。gydF4y2Ba抗菌药物和化疗gydF4y2Ba56(1): 130 - 136。gydF4y2Ba
15. Jaruratanasirikul S, Raungsri N, Punyo J, Sriwiriyajan S(2005)亚胺培南在健康志愿者输注2 h或0.5 h后的药代动力学。gydF4y2Ba抗菌化疗gydF4y2Ba56(6): 1163 - 1165。gydF4y2Ba
16. Kikuchi E, Kikuchi J, Nasuhara Y, Oizumi S, Ishizaka A，等。(2009)比阿培南在健康志愿者支气管上皮内膜液中静脉输注半小时和三小时的药动力学比较。gydF4y2Ba抗菌药物和化疗gydF4y2Ba53(7): 2799 - 2803。gydF4y2Ba
17. Mouton JW, Ambrose PG, Kahlmeter G, Wikler M, Craig WA。(2007)应用药效学进行药敏断点选择和药敏试验。见:Nightingale CH, Ambrose PG, Drusano GL, Murakawa T，编。抗菌药效学理论和临床实践。纽约州，纽约:Informa Healthcare.21-44。gydF4y2Ba
18. Drusano GL1(2003)耐药预防:抗微生物药物剂量选择的目标。gydF4y2Ba临床感染病gydF4y2Ba36: S42-50。gydF4y2Ba(crossref)gydF4y2Ba