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摘要

阿加曲班和比伐卢定是两种直接凝血酶抑制剂(DTI)用于治疗肝素诱导的血小板减少症(HIT)。在2012年lepirudin停药后，我们需要建立两种DTI的内部治疗范围和剂量计划，因为它们的实际操作没有明确定义。在此，我们报告了我们在2012年12月至2014年2月期间使用阿加曲班或比伐卢丁治疗hit患者的经验。我们通过测定aPTT、凝血酶时间(TT, TT的最终凝血酶浓度为1.5 U/l)来评估抗凝作用_1．5TT为5.0 U/ml_5.)和血浆DTI浓度。阿格罗班的内部治疗靶点是TT_1．555-100秒，对应于1.7-2折叠延长和等离子体淀粉醇浓度为0.4-0.8μg/ mL。对于Bivalirudin，在TT之间的内部目标范围_1．5>110秒，TT_5.<40秒，对应于aPTT延长2.5倍，比伐卢定浓度约为1.0µg/ml。我们用阿加曲班治疗10例HIT患者(6例为血栓性HIT、HIT- t)，共159天。4例hit患者(2例HIT-T)接受比伐卢定治疗，共53天。两种DTI的中位治疗时间均为15天。所有患者的临床和实验室过程都是有利的，血小板计数迅速正常化，d -二聚体的强烈升高下降。我们没有观察到严重的出血和一个深静脉血栓形成可归因于阿加曲班抗凝不足。根据我们的经验，用TT监测阿加曲班和比伐卢定可以有效地抗凝hit患者。治疗目标(TT或aPTT)必须与当地试剂/凝血计组合确定。对于肝功能正常(阿加曲班)或肾功能正常(比伐鲁丁)的HIT患者，我们建议DTI起始剂量为0.06 mg/kg/h(对应1.0µg/kg/min)，并以0.015 mg/kg/h (IE。对于Bivalirudin的Argatroban和0.05mg / kg / h的0.25μg/ kg / min。

表1a。确定阿加曲班的内部目标范围

Argatroban				TT1．5		TT5.		aPTT
飙升		测量
mg / ml.		mg / ml.		秒		秒		秒		比率
		中值的(差)		中值的(差)		中值的(差)		中值的(差)		中值的(差)
0.00		0.		12．5[11.2 – 13.4]		---		29.7[28.7 - 30.6]		1
0.10		0.10(0.08 - 0.13)		22.3.(21.4 - 26.7)		---		39(37.2 - 39.6)		1.29(1.27 - 1.34)
0.20		0.20(0.19 - 0.22)		34．5(32.3 - 36.9)		---		44.2(42.7 - 44.5)		1.45(1.40 - 1.50)
０．４０		0．43(0.31 - 0.47)		56.2.(51.0 - 61.1)		---		56.2.[50.9 – 61.1]		1.72(1.61 - 1.79)
0.60		0.67[0.57 – 0.70]		76.0(70.7 - 85.6)		---		59.7[58.3 - 60.1]		1.96[1.92 – 2.12]
0．80		0.88(0.76 - 0.88)		90.7(83.0 - 99.0)		---		64.6(62.1 - 65.3)		2．13(2.07 - 2.30)
1．00		1．01[0.99 - 1.06]		106.3[102.7 - 没有clot *]		47.2[45.0 - 57.5]		70.4(68.6 - 72.5)		2.32(2.26 - 2.51)
1．20		１．２６[1.13 – 1.27]		没有凝块		50．0(47.4 - 55.8)		73.5(72.7 - 75.5)		2.42[2.40 - 2.71]
1．40		1．42(1.31 - 1.63)		没有凝块		57.6(53.3 - 63.5)		78.4[76.6 – 80.3]		2.59(2.49 - 2.86)
1.60		1.58(1.46 - 1.88)		没有凝块		62.7[61.3 - 71.1]		80.1(79.1 - 83.2)		2.67(2.64 - 2.92)
１．８０		1.74[1.65 – 1.98]		没有凝块		70.6(67.3 - 78.3)		85.3(81.9 - 88.9)		2.79(2.75 - 3.21)
2．00		1.99[1.90 - 2.20]		没有凝块		77.4(74.5 - 83.3)		90.8(86.2 - 91.8)		2.99(2.90 - 3.23)

合并的正常血浆随着阿加曲班浓度的增加而增加。用不同的试剂批次测量凝血酶时间(TT)和aPTT (n = 8)。* =“无凝血”表示TT > 120秒。IQR =四分位范围。与基础aPTT相比。

表1B。为BivalIrudin定义内部目标范围

Bivalirudin				TT1．5		TT5.		aPTT
飙升		测量
mg / ml.		mg / ml.		秒		秒		秒		比率
		中值的(差)		中值的(差)		中值的(差)		中值的(差)		中值的(差)
0.00		0.		12．7[11.9 - 13.0]		---		29.8(29.5 - 30.2)		1
0.10		0.11(0.08 - 0.12)		26.4(24.8 - 28.2)		---		44.9(43.1 - 45.6)		1.47(1.43 - 1.50)
0.20		0.18[0.17 - 0.23]		38.7(38.0 - 39.2)		---		50.8(50.4 - 51.3)		1．70[1.67 - 1.72]
０．４０		0.39(0.38 - 0.42)		64.2[62.8 – 65.5]		---		60.1[59.6 – 61.0]		2.01[1.98 – 2.04]
0.60		0.62(0.57 - 0.64)		87.0[83.8 - 89.8]		---		67.7[66.7 - 69.0]		2.26[2.21 – 2.30]
0．80		0.83[0.81 - 0.88]		109.3(106.8 - 112.8)		---		74.2(73.4 - 74.8)		2.46(2.34 - 2.52)
1．00		1．01[1.00 – 1.06]		没有凝块		38.3(35.8 - 38.9)		78.1.(75.4 - 79.7)		2.58(2.56 - 2.64)
1．20		1．22[1.20 - 1.29]		没有凝块		43.0(42.0 - 43.6)		84.1(81.4 - 86)		2.79[2.70 – 2.85]
1．40		1．40(1.38 - 1.48)		没有凝块		47.0(46.0 - 48.9)		89.8(86.3 - 93.3)		2.94(2.86 - 3-05)
1.60		1.55(1.53 - 1.58)		没有凝块		49.0(48.2 - 50.1)		92.4[89.5 - 94.7]		3.06(2.97 - 3.13)
１．８０		1.86(1.76 - 1.88)		没有凝块		56.0(54.8 - 57.4)		96.3(93.6 - 99.2)		3．18(3.10 - 3.28)
2．00		1.96(1.90 - 2.05)		没有凝块		58.9(35.8 - 38.9)		100.2(98.1 - 101.1)		3.28[3.25 – 3.50]

合并的正常血浆随着比伐卢定浓度的增加而增加。用不同试剂批次测定凝血酶时间(TT)和aPTT (n = 6)。* =“无凝血”表示TT >120秒。IQR =四分位范围。与基础aPTT相比。

关键字

肝素，血小板减少症，argatroban，双valirudin，治疗，治疗药物监测

介绍

肝素诱导血小板减少症（HIT）[1那2]表示高度促凝状态[3.]，需要及时识别并使用非肝素药物进行有效的抗凝治疗。在2012年从市场上撤出lepirudin后，还有另外两种可用于HIT患者的肠外直接凝血酶抑制剂（DTI），argatroban[4.]和比伐卢定[5.］.阿加曲班是一种小型人工合成的l -精氨酸衍生物，分子量为527 Da，半衰期~45分钟;它在肝脏代谢，它的排泄不依赖于肾脏功能[4.］.比伐卢定是一种20个氨基酸水蛭素类似物，分子量为2′180 Da，半衰期~25分钟;它可通过蛋白质水解消除，约20%可通过肾脏清除[5.］.两者均可可逆地结合人凝血酶，抑制常数为40 nM的阿加曲班和2 nM的比伐卢定[4.那5.］.2012年，对于实际操作，并没有详细的指导方针。我们的目的是确定DTI的内部治疗范围、剂量和调整计划。

方法

病人

2012年12月至2014年2月期间，16例患者在我们大学医院接受阿加曲班(n=10，表2A)或比伐卢定(n=6，表2B)治疗。这项回顾性质量保证调查是根据观察性研究的机构指南进行的[6.］.

表2a。阿加曲班治疗HIT患者

图例:UPN =唯一的患者编号;CrCl =肌酐清除率(Cockcroft-Gault);4T = HIT似然4T评分系统;PaGIA = ID-H/ pf4颗粒凝胶免疫分析;ELISA = GTI-PF4增强;Dg =诊断;PAT =肝素诱导血小板聚集试验;HIT =肝素所致血小板减少;HIT- t = HIT伴血栓形成

表2 b。hit -接受比伐卢定治疗的患者

图例:UPN =唯一的患者编号;CrCl =肌酐清除率(Cockcroft-Gault);4T = HIT似然4T评分系统;PaGIA = ID-H/ pf4颗粒凝胶免疫分析;ELISA = GTI-PF4增强;PAT =肝素诱导血小板聚集试验;Dg =诊断;HIT =肝素所致血小板减少;打吗?= HIT不排除; HIT-T = HIT with thrombosis

打击的诊断检查

我们对疑似HIT患者的治疗方法如下[7.那8.］.值得注意的是，通过快速定量抗PF4 /肝素 - 抗体滴度[9.那10]，我们可以迅速排除或确认大多数患者的HIT [8.，从而避免不必要地接触DTI。

实验室方法

血液处理及化验方法已于先前述及[6.那11]具体而言，在西门子BCS（西门子）上使用Pathromtin SL（西门子医疗诊断公司，德国埃斯伯恩）测量活化部分凝血活酶时间（aPTT）；凝血酶时间（TT）用凝血酶试剂（西门子）在最终凝血酶浓度为1.5 U/ml（TT）时进行评估_1．5)和5 U/ml (TT_5.); 阿加曲班和比伐卢定通过血凝块定量^®凝血酶抑制剂与专用校准器（连字符生物注释，Neuville-oise，法国）。D二聚体由Vidas D-Dimer New（Biomérieux，Marcy L'Etoile，France）测量。

结果和讨论

阿加曲班和比伐卢定的内部目标范围

为了确定内部治疗靶点，我们在正常血浆中加入不同浓度的阿加曲班和比伐卢定[4.那6.]根据公布的结果，我们测量了TT、aPTT和DTI浓度（表1A和1B）[12]，我们的目标是在0.4和0.8μg/ ml之间的argatroban浓度。这对应于我们的试剂/凝血仪计组合到TT_1．5范围为55 - 100秒(秒)，aPTT延长1.7 - 2倍(表1A)。我们用阿加曲班治疗患者的血浆探针验证了这一靶点。样品与TT_1．5中位TT_1．566.6秒，IQR 66.1–68.7秒）中阿加曲班浓度中位数为0.55µg/ml（IQR 0.50–0.56µg/ml），探针的治疗范围更高（中位数为TT_1．50.70µg/ml (IQR 0.64-0.84µg/ml;Mann-Whitney, p = 0.011)。

至于Bivalirudin，根据我们对Lepirudin的经验[6.，我们的目的是治疗浓度约为1.0µg/ml。在我们的实验室里，这相当于TT_1．5≥110秒和一个TT_5.如果在参考范围内，<40秒，aPTT基线延长约2.5倍(表1B)。该范围的患者血浆探针中比伐鲁丁浓度中位数为1.12µg/ml (IQR 0.90-1.39µg/ml)。

因为aPTT的患者间差异很大[2那13 - 15因此，对于TT的鲁棒性和简单性，我们依靠后者进行DTI监测，在开始或剂量调整后3小时和稳态每24小时测量。当TT在靶标中达到两个连续测量时，达到治疗抗凝血，3小时分开[6.］.

有阿加曲班的内部经验

公布的数据表明，初始剂量可以省略，官方推荐的阿加曲班剂量2.0µg/kg/min过高[12那16那17］.因此，我们为hit患者建立了一个内部标准初始剂量为1.0µg/kg/min(对应于0.06 mg/kg/h)。不稳定、危重的hit -患者，定义为严重心力衰竭和/或多个器官功能障碍的患者[18，进一步将阿加曲班剂量降至0.5µg/kg/min。此外，在严重肝功能损害的情况下，定义为胆红素值>25.5µmol/l和/或ALAT超出正常上限3x [17那19，我们给药剂量为0.25µg/kg/min。

我们用阿加曲班治疗了10名HIT患者，共159个治疗日（表2A）。6名患者的起始剂量为1.0µg/kg/min，其他患者的起始剂量为0.5µg/kg/min。表2A显示，在使用我们的内部标准初始剂量治疗的患者中，治疗性抗凝很快达到，达到TT所需的平均剂量适应性为每位患者0.5次（范围0-4）_1．5在治疗范围内，首次治疗剂量中位数为0.98µg/kg/min(范围为0.86-1.48µg/kg/min)。第一个稳态剂量，IE．至少24 h未进行调整时，中位数为1.17µg/kg/min(范围为0.86 ~ 1.60µg/kg/min)，最终剂量为1.54µg/kg/min(范围为0.86 ~ 1.71µg/kg/min)。这些数据与Vo发表的经验一致et al。47例HIT患者无肝功能不全，使用1.1µg/kg/min剂量的阿加曲班进行治疗性抗凝治疗（四分位范围0.75–2.0µg/kg/min）[20］.然而，我们观察到的治疗剂量增加了50%，可能是因为我们的大多数患者有血栓性HIT，而只有少部分Vo描述的患者et al。抗pf4 /肝素抗体检测阳性[20］.

首次治疗剂量中位数为0.82µg/kg/min(范围0.51-1.06µg/kg/min)。第一μ g/kg/min为0.86 μ g/kg/min(范围为0.24 ~ 1.82 μ g/kg/min)，最终μ g/kg/min为1.02 μ g/kg/min(范围为0.24 ~ 2.70 μ g/kg/min)。

在阿加曲班治疗期间，有非常频繁的剂量调整，特别是剂量增加(每例患者中位数8.5，范围0-20)。这可能是由于以下原因:1)没有公布调整剂量的建议;2)对治疗靶点的错误理解，导致TT的剂量变化_1．5治疗范围内的变化（参见例如表2A中的患者A04）;3）剂量适应太小的步骤。根据我们目前的经验（标准起始剂量为0.06毫克/公斤/小时，1.54最终剂量微克/千克/分钟，对应于约0.09毫克/千克/小时），我们提出在0.015步骤调整阿加曲班剂量毫克/千克/H （IE.0.25微克/千克/分钟）。

图1显示，我们的方法是有效的，血小板计数迅速正常化(图1A)， d -二聚体减少(图1B)，没有导致严重出血事件或血红蛋白水平下降(图1C)。值得注意的是，我们观察到1例新的深静脉血栓形成(DVT)可归因于抗凝不足(患者A09，最后2例TT)_1．5第9天dvt诊断前分别为57.8秒和55.1秒)。

人物图例

图1。阿加曲班或比伐卢定治疗的HIT患者血小板计数、D-二聚体和血红蛋白水平的病程

面板A-C。阿加曲班治疗的患者(n=10;见表2)。在所有面板中都描述了平均值和95%置信区间(95% C.I.)。

图1A

图1B.

图1C.

图1D

10名患者中的九个与维生素K-拮抗剂（VKA）切换到长期口服抗凝。由于argatroban对凝血酶原时间的众所周知的影响（4.），我们施用VKA至少5天，另外瞄准在停止DTI之前连续两天的3和4之间的INR。在停止Argatroban后4小时，INR值从3.9（范围3.4 - 4.3）中的中位数为2.6（范围2.1-3.3）到2.6（范围2.1-3.3），其预期等级浓度<10的时间点％。值得注意的是，观察到的1.2的INR差异完全符合Bain和Meyer报告的1.3的值[21］.

有使用比伐卢定的内部经验

虽然大家一致认为可以省略药丸[5.]，用于治疗患者的最佳双戊突初始剂量尚不清楚，公开数据在0.05-0.06mg / kg / h / kg / h之间变化很大。17那22] 0.15-0.20 mg/kg/h [23那24].根据我们对lepirudin的经验[6.因为邓et al。平均比伐卢定起始剂量0.1 mg/kg/h观察到58%的大出血[23]我们的内部建议表明，根据Cockroft-Gault，肌酐清除率为0.06 mg/kg/h的患者首次输注比伐卢定[25] (CrCl) >60 ml/min [17，当CrCl浓度在30 - 60ml /min时为0.04 mg/kg/h，当CrCl浓度在15 - 30ml /min时为0.02 mg/kg/h [1］.

我们用比伐卢定治疗了6例患者，但其中2例（B03，B06）没有发生HIT，被排除在分析之外（表2B）。与阿加曲班相反，需要更多的剂量调整以实现治疗性TT_5.(每例患者中位数12.5，范围3 - 15)和中位数首次治疗比伐卢定剂量几乎是开始剂量(中位数0.178 mg/kg/h，范围0.066-0.239 mg/kg/h)的3倍。最终比伐卢定剂量为0.212 mg/kg/h(范围0.055-0.325 mg/kg/h)。后一项观察与Bain和Meyer报告的经验非常吻合，描述了7名肾功能正常的HIT患者，平均比伐卢定剂量为0.21 mg/kg/h达到治疗性抗凝治疗，不幸的是，没有提供范围[21］.基于这些原因，我们现在推荐比伐卢定的剂量调整步骤至少为0.05 mg/kg/h。

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尽管更多的适应性要求达到治疗剂量抗凝,bivalirudin治疗似乎是有效的,快速正常化的血小板计数(图1 d),减少肺动脉栓塞(图1 e),并没有新的血栓事件,一滴血红蛋白值(图1),或严重出血发作。这与Vo发表的经验是一致的et al。[20］.

面板E-F。患有双valirudin治疗的患者（n = 4;见表2b）。在Poinels D和E中位数，25^th和75年^th百分位数如图所示。面板F中的平均值和95%C.I。

图1E.

图1f.

d0 = HIT诊断检查停止肝素治疗并开始DTI的当天

4例患者中有3例改用VKA长期口服抗凝，停用比伐卢定4小时后，INR值中位数下降0.8(范围0.8 - 1.3)。为了进行比较，Bain和Meyer发现平均差异为0.4 [21］.

结论

我们提供了我们使用阿加曲班和比伐卢定治疗HIT的经验。尽管患者数量较少，但两种DTI的中位治疗时间均为15天，阿加曲班共159天，比伐卢定共53天。此外，由于a)所有患者都有高滴度的抗pf4 /肝素抗体，b) 12名患者中有8名患者有血栓性HIT (67%)， c)所有剂量调整都被仔细监测，d)临床和实验室数据完整，我们仍然可以得出一些结论。

首先，每个实验室必须使用自己的试剂/凝血仪组合建立内部参考范围。例如，阿加曲班的一般规定治疗范围（aPTT延长1.5至3倍，aPTT不超过90秒）(4.)，在我们的设备下，阿加曲班浓度范围为0.2 - 2.0 g/ml(表1A)。而比伐卢定的标准靶标范围上限(aPTT延长1.5 ~ 2.5倍)[5.]似乎是合适的，在我们看来，需要基础aPTT的两倍以上才能达到可能的治疗性比伐卢定浓度(表1B)。

其次，我们表明，可以使用单个TT（最终凝血酶浓度为1.5U / ml）用于argatroban监测。TT是一种简单，便宜且坚固的凝固测定，比APTT更可靠（2那13 - 15)在我们的研究所，我们通常采用TT来调整阿加曲班和比伐卢定的剂量。

第三，阿加曲班初始剂量为1.0µg/kg/min（相当于0.06 mg/kg/h）将允许大多数HIT患者进行快速治疗性抗凝。当需要剂量适应时，我们建议以0.25µg/kg/min（相当于0.015 mg/kg/h）的步骤进行.另一方面，对于比伐卢定，在我们保持低起始剂量的同时，我们建议将其调整为至少0.05 mg/kg/h的更宽步骤。

第四，与其他组织发表的相似[12]我们的经验支持治疗性Argatroban浓度为0.4-0.8μg/ ml。不幸的是，我们对Bivalirudin的数据过于局限，以验证所提出的目标浓度为约1μg/ ml。

第五，与另一份刊物一致[21，我们发现阿加曲班提高了INR(当用Innovin评估时)^®）大约1.2。因此，一旦将argatroban停止，瞄准ins值为3.5的INR值为3.5即可足以维持治疗性INR。这是一个较低（且可能更安全的）目标INR，而不是由国际共识论文建议[4.］.我们注意到比伐卢定的效果较小[21］.

总之，TT监测阿加曲班和比伐卢定可以有效地抗凝hit患者。根据我们的经验，两种DTI的起始剂量均为0.06 mg/kg/h。建议阿加曲班剂量为0.015 mg/kg/h(对应于0.25µg/kg/min)，比伐卢定至少为0.05 mg/kg/h。阿加曲班为0.4-0.8µg/ml，比伐卢定约为1µg/ml。必须结合局部试剂/凝血仪建立TT和aPTT的抗凝治疗靶点。

致谢

我们要感谢所有参与HIT患者护理的血液科医师、执行常规HIT诊断分析的中央血液实验室技术人员，以及Therese Jost，感谢她出色的行政协助。

作者身份和利益冲突声明

1. 科鲁奇参与了病人的护理，分析了数据，并撰写了手稿
2. 纳格勒参与了病人护理并撰写了手稿
3. 克劳斯进行研究
4. 孔蒂进行研究
5. Giabbani进行研究
6. Alberio构思了这项研究，参与了病人的护理，收集和分析数据，并撰写了手稿。

两位作者宣称没有相互竞争的经济利益。

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