温州医科大学妇产科，中国温州
深圳大学总医院，深圳大学临床医学院，中国
温州医科大学妇产科，中国温州
温州医科大学妇产科，中国温州
DOI: 10.15761 / COGRM.1000248
结合1945年至1953年发表的两组经典生理学研究，以及最近的一些观察，提供了先兆子痫的新观点(“子宫去神经”观点)。1945年，AT Hertig博士(波士顿，马萨诸塞州)描述了子痫前期妇女胎盘床中子宫螺旋小动脉的狭窄，与其血管壁不规则增生有关。他的插图展示了损伤小动脉周围透明化细胞的“光环”，这在文献中大多未被讨论。在许多妇科综合征中，同心层的异常，损伤的神经包围着同样狭窄的小动脉。在“产科病变”中没有损伤神经的“晕”，因为损伤神经不像狭窄的螺旋小动脉，不能在妊娠期延伸到胎盘床。
1953年，KJ Franklin和GJ sophan(伦敦，英国)发表了在兔子子宫中膨胀气球的实验结果立即肾脏发白，然后少尿。去神经的肾脏消除了“子宫肾反射”;子宫持续膨胀导致急性肾功能衰竭。这些实验证明直接子宫和肾脏之间的神经连接，导致血液从肾皮质流向髓质的重新分配，这在一系列当代肾脏多普勒研究中得到了证实。
子痫前期的“子宫去神经”观点认为，拉伸表达“新”嘌呤能(P2X3)“拉伸”受体的受损肌层和小动脉，激活子宫肾反射，使肾血流量从皮质重新分配到髓质，激活肾素-血管紧张素系统，导致高血压和蛋白尿。分娩减轻了“拉伸”，导致先兆子痫综合征的立即解决。将孕妇暴露在持续水平的高血压下可能会损伤肾血管舒缩神经，导致早发(40-50岁)高血压和妊娠并发先兆子痫后的心血管事件。使婴儿暴露于持续的高血压在子宫内可能对肾脏造成损伤，导致儿童高血压及其后遗症(图6)。
子痫前期，高血压，小动脉炎，血管周围神经纤维增生，子宫肾神经，皮质髓质分流
对两条历史研究线索的重新解释为理解先兆子痫提供了一个新的框架，它解释了该疾病的重要临床方面，这些方面之前的研究没有解决[1]。首先，在几乎所有胎盘床组织学记录中，组织学观察发现狭窄的子宫小动脉周围有部分或完整的“透明细胞晕”(“空”细胞)(图1a)[2,3]。这种组织学特征不仅很少被描述;它在当代研究中不常被讨论。然而，Brosens教授(比利时鲁汶)在所有“重大”产科综合征中收集了这种病变的例子，包括子痫前期、宫内生长迟缓、早产、中期妊娠丢失、胎盘早剥等，证实它不是特定于任何特定的条件[4]。这是一个历史性的、非特异性的发现，它反映了某种程度的下生殖道潜在神经损伤，这在产科综合征中很常见，但在许多妇科综合征中也很常见(图1a-d;2 f)[3]。
图1所示。不同临床证候的子宫小动脉损伤
怀孕子宫中的子宫小动脉变窄(a，“产科病变”)表现为血管壁不规则增生的损伤小动脉周围有“透明细胞晕”，而非怀孕子宫中的子宫小动脉变窄(B，“妇科病变”)表现为血管中膜和内膜不规则增生的狭窄小动脉周围有相应的“神经损伤晕”。
在怀孕期间，损伤的神经不能从子宫峡部(B)延伸到胎盘床(A)，因此出现了类似的现象。图1C显示了嘌呤能“P2X3”拉伸受体(棕色)，可能在小动脉壁和受伤的肌层中发现，图1D中也有VEGF受体(棕色)。
第二部分历史研究是1945-1953年在牛津和伦敦进行的一系列动物实验，由英国生理学家、希腊妇科医生和西班牙整形外科医生进行[5,6]。他们证实了子宫和肾脏之间的自主神经连接(“子宫肾反射”，图3)[5]，导致肾血流从皮质到髓质的再分配(“牛津分流”，图4)[6]。最近，在自主神经病理生理学方面的见解表明，损伤的子宫自主神经诱导原始的“拉伸”受体，触发子宫肾反射，并在子痫前期[7]的“子宫去神经”视图下，肾血流的重新分配。这一观点解释了在妊娠后半段，随着子宫的增大，高血压和蛋白尿的逐渐发展，并通过移除与胎儿和胎盘分娩相关的“拉伸”来迅速解决。这些是先兆子痫的日常临床经验，早期的假设无法完全解释。
图3。．不同子痫前期病例的小动脉周围“透明化光晕”(1945-1972)
不同产科综合征中动脉壁增厚的原始描述(A, Hertig, 1945)显示“空”透明化细胞的部分光晕(9-12点)。在随后的研究中，在增厚的小动脉周围完成“透明化光圈”(B, Zeek & Assali, 1951)， (C, Dixon & Robertson, 1958)， (D, Brosens, 1962)， (E,F Pijnenborg, 1972)。与妇科综合征中增厚小动脉中的“损伤神经晕”相比较(图1b)。
最后，当代研究表明，在妊娠子宫切除术标本中，子宫下半部分受损的小动脉和肌层中存在新的嘌呤能P2X3“拉伸”受体(图1c和图5a-d)[1]。这些“嘌呤能”受体在孕前宫内神经受到各种损伤后变得活跃，例如排便时的体力劳动、流产和终止妊娠的治疗等。它们见于肌层(“迟发性”子痫前期伴AGA胎儿)(图5b)和狭窄的小动脉壁(“早发性子痫前期伴SGA胎儿)(图1c)。拉伸受伤的组织，如未孕、羊水、多胎妊娠、磨胎妊娠等，释放三磷酸腺苷(ATP)，这是这些“拉伸”受体上的神经递质，导致子宫肾神经的激活，肾血流量的重新分配，肾素-血管紧张素系统的激活，高血压和蛋白尿[7]。通过羊膜切开术或分娩去除“弹力”可逆转这些生理变化[8,9]。我们称之为子痫前期的“子宫去神经”观点，该观点最初由Otto Speigelberg教授(1882年)提出，并由伦敦的John Sophian先生(1953年)提出。我们的团队添加了宫内感觉机制，即嘌呤能，P2X3受体来组装完整的通路[1,7]。
FRS Robert Lee于1841年在伦敦圣乔治医院发表了一篇子宫神经解剖报告，在酒精中保存和检出(图3)。自1945年以来，许多医学院将尸体材料保存在福尔马林中以延长其教育寿命;然而，福尔马林会破坏自主神经的细微分支。因此，许多同事没有在新鲜的尸体材料中看到盆腔丛分支的完整形态(图3)。通常，子宫交感神经(T10-L2)穿过上、下胃下丛到达子宫阴道丛(Lee-Frankenhauser丛)。KE Krantz(堪萨斯城，KS)描述了浆膜下和子宫内膜肌层中的神经丛，分别接收与子宫动脉和子宫骶韧带相连的神经。骶段(S2-4)的副交感神经纤维也遵循类似的过程。输卵管远端三分之一处的卵巢通过输卵管系膜的游离边缘，输卵管系膜分支与子宫骶束相邻，供应输卵管峡部的外纵层平滑肌[12]。
子宫神经的损伤有许多不同的来源:(1)难产，(2)排便时持续的体力劳动，(3)妇科手术，特别是排出子宫的内科和外科手术，(4)高血压破坏血管舒缩神经，(5)其他情况，如骨盆外伤[13,14]。在中国，复发性和晚期堕胎会造成广泛的伤害，导致20多岁的女性不孕和宫外孕，40多岁的女性出现晚期无痛流产。排便时持续的体力劳动在西方人群中很普遍(20-30%，23)[13]。1%(1%)的妇女每周只排便一次;每月一次0.1%。典型的组织学病变为血管周围神经纤维增生(图1b)，增厚的小动脉周围有大量神经损伤，这是许多经前综合征的基础(图1b)[13,14]。在先兆子痫的背景下，在西方国家排便期间的体力努力，以及在发展中国家复发或“晚期”(>16周)终止妊娠，可能对未产子宫神经造成损伤，导致诱导嘌呤能P2X3“拉伸”受体，以提供另一种细胞间通信形式[7,13,14]。
神经束的创伤性损伤导致不同临床综合征中可预测的分子和细胞反应序列，包括慢性盆腔疼痛、月经紊乱、阴道和外阴疼痛、膀胱刺激，并导致新神经从近端残端再生，试图恢复[15]功能。细胞重组包括损伤轴突顶端生长锥的发育、蛋白质合成显著增加的神经元细胞的肿胀以及贯穿神经元细胞质的粗面内质网的分散。随后，细胞因子和生长因子的反应性“汤”可能对神经束和邻近组织都有影响。在先兆子痫的情况下，子宫神经的损伤导致神经近端残端再生神经的增生，而且失神经小动脉壁增生表现为中膜和内膜不规则增生(图1b，“妇科”病变)[3]。在许多妇科综合征中，这种病变出现在所有盆腔器官和筋膜支持中[13,14]。在怀孕期间，受伤的小动脉可以延伸到胎盘床，尽管神经受伤不能，导致“透明化光晕”或“空”细胞，即受损神经原来的位置(图1a;2 f)。重要的是，这些损伤的子宫神经在结构和功能上都与原始神经不同。损伤神经导致嘌呤能(P2X3)受体对“拉伸”产生反应，TRPV-1受体对疼痛产生反应，如子宫内膜异位症和子宫腺肌症(图1c-d)[16]。
1945年，Arthur T.Hertig博士(波士顿，麻州)在福斯特S. Kellogg博士(波士顿，麻州)的《妊娠毒血症》综述中发表了子痫前期子宫螺旋小动脉狭窄的插图[17,18]。低倍和高倍照片显示血管周围空细胞的不完整“光晕”(图2a)。1951年，Pearl M. Zeek和Norman S. Assali博士(辛辛那提，OH)提出了子宫缺血是子痫毒血症的重要特征这一观点，发表了类似的插图，展示了子宫小动脉的狭窄，血管周围有类似的“透明化晕”(图2b)[19]。1958年，HG Dixon和WB Robertson博士利用胎盘床活检的创新技术对西印度群岛的36名妇女进行了活检，创造了“急性小动脉炎”一词，尽管没有证实Hertig、Zeek和Assali所描述的“急性动脉粥样硬化”的发现。相反，他们将血管的变化归因于先前存在的高血压。它们也包括“透明化光环”的插图(图2c-d)。几乎所有后来的作者，包括Brosens教授和Pijnenborg(比利时鲁汶)，都做出了类似的插图，对血管壁的不同退化模式进行了评论，但没有对玻璃化细胞的部分或完整“光晕”进行评论(图2e-f)[21,22]。显然，这些说明性图像可能受到切割、染色和选择偏差的影响，但它们是大多数已发表的子痫前期胎盘床活检报告的一致特征。然而，这些作者没有意识到几乎所有妇科综合征中血管周围神经纤维增生的特征性特征，这些特征也始终与小动脉狭窄有关[13,14]。尽管对这些损伤的进一步研究将有所帮助[2,3]，但将这两个损伤对立起来是有说服力的(图1a-b)。
图2。用酒精(不是福尔马林)制备的盆腔自主神经
未产尸体的骨盆自主神经丛和右侧半骨盆神经丛，经酒精(不是福尔马林)防腐液处理，显示上、下胃丛与弗兰肯豪瑟的子宫阴道神经丛汇合，毗邻阴道穹窿。(2002年，布里斯托尔大学，比尔·瑞格利在以酒精为基础的防腐溶液中制备后，罗斯·斯派克曼和爱丽丝·罗伯茨解剖)[40]。
1945年至1953年间，牛津大学的KJ franklin教授的实验室，以及随后在伦敦的实验室，进行了一系列动物实验(i)与整形外科医生Josep Trueta(1945-1947)一起观察“挤压”综合征的影响，(ii)与希腊妇科医生John Sophian(1949-1953)一起在兔子子宫中膨胀气球[5,6]。Trueta和他的多学科团队将止血带应用于导致肢体缺血的动物肢体;止血带的释放导致了暂时的改善，随后是进行性肾损害，并于一周后死亡。肾循环的x线片显示从肾皮质到髓质的血管分流(图4a-b)。其他内脏反射激活了该分流，表明肾小球循环受中枢神经系统通过交感神经系统的直接调节。“牛津分流”通过几种不同的机制提供了急性肾衰竭的共同途径。
图4。在兔[5,6]和人[23]中，肾、皮质-髓质“分流”重新分配了从皮质到髓质的血流。
在KJ Franklin教授的实验室中，Joseph Trueta和John sophan通过兔肾的电影x射线摄影发现了肾皮质-髓质分流。左图A显示了肾皮质的正常血流，但在子宫内球囊膨胀后血流明显减少(右图B)。Trueta感兴趣的是爆炸伤和肢体骨折的遥远后果，而sophan则将其与子痫前期的肾功能进行了类比。当代多普勒研究证实了血流[23]的变化。
在这些实验的一个子集中，GJ sophan在兔子宫中膨胀气球导致立即肾脏发白伴少尿[5]。去神经的肾脏消除了子宫肾反射;持续的膨胀导致急性肾功能衰竭。他们已经证明了子宫和肾脏之间的特定神经连接，作为不同腹部器官的众多内脏反射之一(cf心肾、肝肾、脾肾连接)。当代多普勒研究证实[23]子痫前期肾循环波形伴随改变。Sophian非常清楚，引起肾血流量重新分配的子宫肾反射是子痫前期的“原因”，尽管KJ Franklin认识到输入的重要缺失，宫内通路[24]。20世纪50年代，由于乔治·w·西奥博尔德(GW Theobald, FRCOG[25])与HW博士就“牛津分流”机制的跨大西洋争论，索菲斯的观点没有得到重视。Smith (Boston, NY)[26]和，最近的一系列组织学观察再次强调胎盘缺血观点[27]。EW Page博士(UCSF, CA)在1972年RCOG Green-Armytage讲座的结语中简要提到了Sophian的工作，尽管LC Chesley博士(SUNY, NY)在1978年他的经典教科书第一版中“复苏”了“子宫肾反射”和“牛津分流”。到4岁th版本他们已经“重新消失”[29]。
拉伸损伤的宫内组织激活新的嘌呤能(P2X3)“拉伸”受体，位于(i)变窄的子宫小动脉(“早发”子痫前期)，(图1c)和(ii)肌层(“晚发”子痫前期)，(图5b)，进而触发子宫肾反射，导致肾血流从皮质转向髓质，导致高血压和蛋白尿[7]的典型体征。在早发先兆子痫综合征中，胎盘床中的子宫小动脉狭窄导致子宫胎盘血流减少，可能导致胎龄小的胎儿。最初由Otto Spiegelberg教授(Breslau，德国)记录，几十年后由HJ Drew-Smythe教授(英国布里斯托尔)记录，通过分娩或羊膜切开术缓解“拉伸”可迅速改善临床症状和体征。目前还没有关于羊膜切开术对子痫前期综合征产妇血压影响的详细、定量研究，尽管我们知道这是胎盘早剥初期处理的一个重要特征，以防止低血容量和子宫肾反射的不良肾反应。分娩后5-6天的产妇子痫性惊厥必然不是宫内拉伸的结果，而是由于其他尚未确定的原因而发生的。Spiegelberg(1882)提出了“子宫神经再生观点”的早期版本，同时继续主张胎盘梗死的毒素是病情的主要来源:
图5。妊娠子宫切除术标本中子宫下半部分的嘌呤能P2X3“拉伸”机械感受器
妊娠子宫切除标本子宫下半部分(抗P2X3染色，x100-400)不同大小小动脉壁的嘌呤能，P2X3，“拉伸”受体(棕色)和不同结构元素的相似受体(图5 -d)。
在子痫前期的“子宫去神经”观点中，拉伸受伤的小动脉和肌层导致三磷酸腺苷(ATP)释放，激活子宫肾反射，产生肾皮质髓质分流，激活肾素-血管紧张素系统，导致“早发”(小动脉受伤)和“晚发”(肌层或结构单元受伤)子痫前期。
“血管舒缩刺激来自子宫并非不可能;的确，人们经常正确地指出，感觉神经的某种特殊刺激与惊厥有关;如果我们假设运行在内脏神经中的肾脏的血管舒缩神经会以反射的方式被子宫刺激。”
奥托·斯皮格伯格，《助产学教科书》，第二版，1882年
自1882年Speigelberg的第二版教科书问世以来，直到1945年至1953年Franklin、Sophian和Trueta的实验，才有了对先兆子痫综合症的神经学解释。幸运的是，LC Chesley博士在编写第一版《妊娠期高血压病》教科书时，将所有这些研究都集中在了一起。我们增加了子宫小动脉和肌层中嘌呤能、P2X3“拉伸”受体的直接证据[1,7]，以及肾血流[23]变化的放射学证据。当代对子痫前期的研究主要集中在母体血液中的一系列可溶性蛋白质，尽管我们知道拉伸受伤的组织确实会导致这些蛋白质的释放。拉伸还会释放三磷酸腺苷，三磷酸腺苷是“子宫去神经”假说的组成部分，因为它是嘌呤能机械感觉转导中的神经递质，即拉伸受伤的组织会通过嘌呤能信号系统而不是受伤的神经系统进行传递[7,30]。
1995年，DJP Barker发表了一项研究，将低出生体重与后来的高血压联系起来，这些研究来自20世纪20-30年代英国小城镇的临床记录。与平均出生体重的婴儿相比，低出生体重的婴儿在成年早期容易患高血压，在40-50岁时患心血管疾病的风险更高，如心肌梗死和中风。巴克博士提出，子宫内的不利环境促成了这些发现。我们小组现在描述的组织学证据在子宫内脐带近10厘米处的高血压，脐带动脉表现出不同程度的(a)中膜增生，(b)外膜破坏，(c)在某些情况下的血管周围神经再生。这些可能包括无症状的，焦虑的，糖尿病的，高血压的，IUGR的，少血的和先兆子痫的妇女，符合Barker的一些数据。确切的机制尚不清楚，但在某些情况下，羊水容量减少可能是由于肾功能不全导致胎儿尿量减少。结果可能包括儿童高血压、妊娠期发现的“原发性”高血压、先兆子痫和早发型高血压(40-50岁)[31]。
在成人高血压中，我们观察到大多数内脏循环中的病变，包括肾脏、脾脏、肾上腺、胰腺和肝脏，与子宫中的病变相似(图1b)，尽管只有子宫神经血管病变显示P2X3、嘌呤能受体阳性(图1c)[32,33]。内脏小动脉狭窄最初由俄亥俄州克利夫兰的Alan Moritz和Mary Oldt博士于1937年描述，尽管其起源于血管舒缩神经损伤直到最近才被描述[32,33]。内脏血管舒缩神经的损伤会释放细胞因子和生长因子，作用于失神经的小动脉壁，产生壁增生和小动脉狭窄，其方式与子宫和脐带类似。在这个阶段，我们认为子宫内开始的高血压有多种、多层次的来源，可能在怀孕时加剧，并导致早发性心血管事件(中风和心脏病发作)，这是可以预防的。为了防止母亲的高血压在孩子出生之前就“传染”给孩子，这种可能对母亲和胎儿肾功能造成损害的代际循环显然需要被中断。
忘记了，1945年至1953年进行的生理学实验是理解子痫前期“子宫去神经”观点的关键。证明子宫肾神经连接和与子宫膨胀相关的肾血流重新分配是一个强有力的实验模型，可以解释子痫前期的许多临床现象。测试这个假设的个别元素，可能会增加有说服力的证据。在不同类型的子痫前期综合征中，羊膜切开术是否能降低产妇血压，降低到什么程度?宫内“拉伸”受体的结构和性质是什么?在子痫前期的并发症中，如HELLP综合征，还有哪些内脏-内脏反射作用?高血压患者肾神经与小动脉之间的关系是什么?采用“子宫去神经”的观点作为子痫前期的初步病因学框架，可能有助于回答这些问题中的一些。
结合这些生理观察和子宫小动脉狭窄的新解释，和嘌呤能P2X3 '拉伸'受体，提供了子痫前期综合征的修订观点，可能需要改变临床管理，以保护胎儿和母亲的肾功能。显然，进一步的研究是必要的，以“填补细节”这一假设，但这是一个主题贯穿了150年的先兆子痫研究，从1882年Otto Speigelberg首次提出，约翰·Sophian在50年代进一步发展了它。这个故事还没有结束。
约翰·利文斯顿·鲍威尔
北卡罗来纳大学医学院
美国
评论文章
收稿日期:2019年3月05日
录用日期:2019年3月18日
发布日期:2019年3月21日
©2019杨zz .这是一篇开放获取的文章，根据创作共用署名许可协议(Creative Commons Attribution License)的条款发布，该协议允许在任何媒体上不受限制地使用、发布和复制，前提是注明原作者和来源。
杨泽泽，辛晓旭，清文欣，奎因·MJ(2019)子痫前期:子宫去神经的观点。损伤子宫神经、子宫肾“反射”和肾皮质-髓分流。产科妇科报告医学5:DOI: 10.15761/COGRM.1000248
温州医科大学妇产科，中国温州
图1所示。不同临床证候的子宫小动脉损伤
怀孕子宫中的子宫小动脉变窄(a，“产科病变”)表现为血管壁不规则增生的损伤小动脉周围有“透明细胞晕”，而非怀孕子宫中的子宫小动脉变窄(B，“妇科病变”)表现为血管中膜和内膜不规则增生的狭窄小动脉周围有相应的“神经损伤晕”。
在怀孕期间，损伤的神经不能从子宫峡部(B)延伸到胎盘床(A)，因此出现了类似的现象。图1C显示了嘌呤能“P2X3”拉伸受体(棕色)，可能在小动脉壁和受伤的肌层中发现，图1D中也有VEGF受体(棕色)。
图2。用酒精(不是福尔马林)制备的盆腔自主神经
未产尸体的骨盆自主神经丛和右侧半骨盆神经丛，经酒精(不是福尔马林)防腐液处理，显示上、下胃丛与弗兰肯豪瑟的子宫阴道神经丛汇合，毗邻阴道穹窿。(2002年，布里斯托尔大学，比尔·瑞格利在以酒精为基础的防腐溶液中制备后，罗斯·斯派克曼和爱丽丝·罗伯茨解剖)[40]。
图3。．不同子痫前期病例的小动脉周围“透明化光晕”(1945-1972)
不同产科综合征中动脉壁增厚的原始描述(A, Hertig, 1945)显示“空”透明化细胞的部分光晕(9-12点)。在随后的研究中，在增厚的小动脉周围完成“透明化光圈”(B, Zeek & Assali, 1951)， (C, Dixon & Robertson, 1958)， (D, Brosens, 1962)， (E,F Pijnenborg, 1972)。与妇科综合征中增厚小动脉中的“损伤神经晕”相比较(图1b)。
图4。在兔[5,6]和人[23]中，肾、皮质-髓质“分流”重新分配了从皮质到髓质的血流。
在KJ Franklin教授的实验室中，Joseph Trueta和John sophan通过兔肾的电影x射线摄影发现了肾皮质-髓质分流。左图A显示了肾皮质的正常血流，但在子宫内球囊膨胀后血流明显减少(右图B)。Trueta感兴趣的是爆炸伤和肢体骨折的遥远后果，而sophan则将其与子痫前期的肾功能进行了类比。当代多普勒研究证实了血流[23]的变化。
图5。妊娠子宫切除术标本中子宫下半部分的嘌呤能P2X3“拉伸”机械感受器
妊娠子宫切除标本子宫下半部分(抗P2X3染色，x100-400)不同大小小动脉壁的嘌呤能，P2X3，“拉伸”受体(棕色)和不同结构元素的相似受体(图5 -d)。
在子痫前期的“子宫去神经”观点中，拉伸受伤的小动脉和肌层导致三磷酸腺苷(ATP)释放，激活子宫肾反射，产生肾皮质髓质分流，激活肾素-血管紧张素系统，导致“早发”(小动脉受伤)和“晚发”(肌层或结构单元受伤)子痫前期。
