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抽象的

目的:摘要肝硬化中的轻度肝性脑病(MHE)是一种只能通过神经精神病学和神经生理学检测的亚临床异常。诊断MHE的可靠预测性生物标志物尚未得到证实。本研究检测了检测LC患者MHE的潜在生物标志物。

方法：根据使用四种心理测试的计算机辅助性神经精神测试的结果，我们将35例LC分为两组。在两组之间比较临床和实验室数据的差异，并使用逻辑回归模型确定用于诊断MHE的预测生物标志物。

结果：LC中MHE的患病率为28.6％（10/35）。涉及儿童-PUGH分类和改性末期肝病评分的临床特征在MHE阳性和MHE阴性患者之间没有差异。在生化参数中，血浆氨水量升高（P= 0.034），增加肌酐（P= 0.008），低估估计肾小球过滤速率（P=0.042)， mhe阳性患者比mhe阴性患者更显著。然而，单因素和多因素分析显示氨水平(比值比分别为1.023和1.031;系数估计的95%置信区间分别为1.005-1.041和1.006-1.058)是检测MHE的唯一显著的独立预测因子。

结论:血浆氨水量可用作预测生物标志物，以预测基于神经精神测试的MHE诊断。我们的结果还加强了先前关于肾脏氨代谢和LC患者尿液排泄的关键作用。

关键字

轻微肝性脑病，神经精神检查，氨，肾功能障碍

介绍

肝肝硬化（LC）中的肝脑病（HE）是影响LC预后的重要和严重并发症。正如他展示广泛的频谱，从亚临床的记忆和集中障碍到昏迷，在过去十年中讨论了LC中他的分类[1-4]。因为他（MHE）最小被定义为他的亚临床形式，LC患者MHE患者具有临床正常的意识状态，但显示认知和/或神经生理变量的异常[5-12]。MHE经常进展到公开他（OHE），通常会损害与健康有关的生活质量[13-15]。因此，有必要精确诊断和适当地管理MHE患者。为了诊断MHE，已经推荐了几种神经精神（NP）和神经生理学测试[4,5-15]。但是，在全球范围内未建立诊断MHE的黄金标准试验。在日本，最近由使用触摸板轻松进行的八个测试组成的简单电脑辅助NP-Test，并进行了评估[16,17]。在使用该NP-Test系统的日本LC患者中MHE的患病率在30.1-57.1％之间，尽管MHE的患病率是不同的根据进行的精神审查数量的[17-20]。

氨、谷氨酰胺、锰、假神经递质、炎症、神经甾体和低度水肿等因素与HE的发病密切相关[21-24]。虽然导致HE的确切病理生理学机制尚不清楚，但广泛接受的病理生理学机制是内源性和肠道来源的氨穿过血脑屏障，通过谷氨酸、5 -羟色胺和δ-氨基丁酸(GABA)能机制[25]改变神经传递。因此，需要限制膳食中的蛋白质含量，并使用双糖和不可吸收抗生素，以防止内源性和肠道衍生氨的产生。血浆游离氨基酸失衡;即支链氨基酸(BCAAs)的减少和芳香族氨基酸(AAA)的增加也被认为是LC患者[21]中HE发病的参与因素。无论患者是否患有HE，晚期LC患者血浆BCAA / AAA比值和/或BCAA /酪氨酸(Tyr)比值均显著降低，存在蛋白-能量营养不良(PEM)[26,27]。因此，补充BCAA (BCAA颗粒和富含BCAA营养物质)被广泛应用，不仅可以治疗HE，还可以改善PEM[28-31]。锌(Zn)在肝脏和肌肉中也与氨代谢有关，锌缺乏与HE的发病有关[32-36]。因此，补充锌被认为是治疗HE高氨血症和缺锌的有效方法[32-36]。最近，有报道称左卡尼汀(L-CA)和乙酰l-卡尼汀是明显肝性脑病(OHE)和/或MHE的LC患者的有效治疗方法[37-41]。 Although these drugs produce effects of ammonia detoxification via the urea cycle in the liver and improvement of energy metabolism in the brain, the indication and the timing for this treatment have not been fully studied [42-50]. Thus, although it is possible to examine many biochemical parameters contributing to HE or MHE in clinical practice, it is still not clear which biochemical test(s) except the NP test and the neurophysiological test may be best as predictive biomarkers for the diagnosis of MHE.

本研究的目的是确定潜在的预测生物标志物，用于诊断LC患者MHE。

方法

主题

在2013年1月至2014年8月期间，35例定期到岩手医科大学消化与肝病科就诊的LC门诊患者被纳入本研究。我们排除了在研究前2周内出现OHE的LC患者。LC诊断依据常规生化检查，包括外周血计数、肝功能、凝血酶原时间活性(PT)，并结合超声、计算机断层扫描和/或肝活检。在确定LC的病因时，乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染的诊断依据分别是乙肝表面抗原(HBsAg)阳性和抗-HCV和HCV- rna阳性。酒精性肝病被诊断为酒精摄入史(酒精>40 g /天，10年)。自身免疫性LC涉及自身免疫性慢性肝炎(AIH)和原发性胆汁性肝硬化(PBC)。这些疾病是通过血清抗核抗体、抗线粒体抗体检测和肝脏病理结果诊断的．非酒精性脂肪性肝炎引起的LC被诊断为脂肪肝患者，无HBV或HCV感染、酒精滥用或自身免疫性肝病。隐源性LC定义为没有上述任何病因的LC。食管静脉曲张的存在是由上胃镜检查。糖尿病诊断依据日本糖尿病诊断标准空腹血糖升高(>126 mg/dL)或HbA1c升高(>6.5%)，或患者使用抗糖尿病药物。肝细胞癌(HCC)可通过血清肿瘤标志物(甲胎蛋白，AFP;和/或维生素K缺乏或维生素K拮抗剂- ii, PIVKA-II诱导的蛋白)，并结合超声、计算机断层扫描和磁共振成像等影像学研究。

神经精神病学和生化方法

在门诊诊所的早晨，在禁食状态下进行NP测试和生化检查。首先进行NP测试。NP测试包括四个心理测试（数字连接测试A [NCT-A]和B [NCT-B]，数字符号测试[DST]，以及块设计测试[BDT]）。当四个试验中有超过两个测试产生异常结果时，诊断为MHE。在NP试验之后，拉出禁食外周血样品。生物化学检查涉及外周血计数（红细胞，白细胞和血小板），肝功能试验（总胆红素，T-BIL;天冬氨酸氨基转移酶，AST;丙氨酸氨基转移酶，ALT;和白蛋白，ALB），肾功能测试（血尿尿素氮），小圆面包;和肌酐，CRN），电解质（钠，钾和氯），凝血酶原时间活性（Pt），血浆葡萄糖（Bs），游离脂肪酸（FFA）和氨（NH_3.）通过标准的临床实验室方法。根据儿童-PUGH分类和改性的末期肝脏疾病（MELD）评分进行肝功能障碍程度[50,51]。根据日本肾病学会的标准计算估计的肾小球过滤速率（EGFR）（衍生自三种因素：年龄，性别和血清CRN）[52]。血清中的血清Zn，总支链氨基酸（BCAA）和肉碱（CA）状态（总肉碱[T-CA]，自由肉碱[F-CA]和酰基-CA和酰基-CA]水平）在日本东京的生物医学实验室公司（Zn;原子吸收法，BCAA / Tyr比例;酶法和Ca状态）测量。酶促循环方法。

伦理

该研究协议符合1975年赫尔辛基宣言的道德准则，并得到了岩石医科大学伦理委员会的批准。在获得每位患者的书面知情同意之后进行该研究。

统计分析

数据用平均值±标准差或中位数(范围)表示。非参数多重比较采用Mann-Whitney u检验。分类比较采用Fisher精确检验。采用logistic回归模型进行多元逐步分析。这些统计检验使用SPSS 12.0软件(SPSS, Chicago, IL, USA)进行。P<0.05为有统计学意义。

结果

LC患者MHE患病率和患者特征

在本研究中，LC患者MHE发生率为28.6%(10/35)。根据Child-Pugh分级和MELD评分，mhe阳性和阴性患者的病因、年龄、性别、食管静脉曲张和糖尿病的发生率、肝损害的严重程度无显著性差异。然而，与mhe阴性患者相比，mhe阳性患者的乳果糖或乳糖醇给药率显著更高(表1)_3.MHE阳性患者的CRN显着高于MHE阴性患者，而EGFR在MHE阳性患者中显着降低，而不是MHE阴性患者。其他血清参数如BCAA / Tyr比，Zn，BS，FFA和每个Ca水平在MHE阳性和MHE阴性患者之间没有显着差异（表2）。

表1。肝硬化伴或不伴轻微肝性脑病(MHE)患者的临床特征。

	MHE阳性	mhe-daly.	P价值*
数字	10.	25.
平均年龄(范围)	59.9（47-74）	62.1 (33 - 77)	n。
性别（男/女）	9/1	17/8	n。
病毒质+			n。
HBV.	0	1
HCV.	2	7
丙肝病毒+酒精	1	0
含酒精的	5	10.
其他(AIH /中国人民银行/纳什)	1	2
密码源	1	5
并发症
食管静脉曲张	7	16.	n。
糖尿病	5	8	n。
腹水和/或水肿	1	4	n。
肝细胞癌	3.	10.	n。
显性HE病史(是/否)	1/9	3/22	n。
儿童分类 A / B / C.	6/3/2	16/8/1	n。
MELD评分(分)++ ~ 9/10 ~ 14/15 ~ 20	4/4/2	15/6/4	n。
药物
利尿剂（％）	5 (50)	11（44）	n。
乳果糖或乳醇(%)	9 (90)	7 (28)	０．００１
BCAA营养素（％）+++	6（60）	10（40）	n。
锌（％）	1（10）	1（4）	n。
镇静/睡眠药物（％）	3（30）	5 (20)	n。

^＊使用Fisher的确切测试进行统计分析。

⁺乙型肝炎病毒;丙型肝炎病毒;AIH、自身免疫性肝炎;PBC:原发性胆汁性肝硬化;纳什,非酒精性脂肪肝炎。

⁺⁺融合;改良终末期肝病

⁺⁺⁺包括BCAA（支链氨基酸）颗粒和BCAA富含营养素

表2。有和没有轻微肝性脑病(MHE)的肝硬化患者的生化参数的差异。

参数+	MHE阳性 （n = 10）	mhe-daly. （n = 25）	P价值*
T-Bil (mg / dL)	1.15 (0.30 - -4.70)	1.10（0.40-6.20）	n。
铝青铜(g / dL)	3.60（2.70-4.40）	3.60（2.60-4.80）	n。
PT (PT-INR)	1.17（0.90-1.91）	1.11（0.96-1.73）	n。
包子(mg / dL)	17.85（8.5-40.1）	13.95（4.7-52.2）	n。
CRN (mg / dL)	0.89（0.72-2.67）	0.74 (0.44 - -2.17)	0.008
EGFR（ml / day / 1.73m2）	70.30 (21.10 - -82.80)	82.60 (25.6 - -90.0)	0.042
FPG（mg / dl）	111.5 (100.0 - -168.0)	103.50（71.0-186.0）	n。
FFA(毫克当量/ L)	790.0（190.00-1381.0）	767.00（140.0-1340.0）	n。
B-NH.3.（μg/ dl）	110.0 (57.00 - -196.0)	55.50（14.0-169.0）	0.034
Zn（μg/ dl）	62.00（44.0-135.0）	69.50 (49.0 - -129.0)	n。
BTR.	3.52 (1.89 - -10.04)	3.97 (1.99 - -12.05)	n。
总肉碱(μmol/L)	80.25（39.70-110.9）	71.85 (41.5 - -131.40)	n。
Free-carnitine(μ摩尔/升)	61.20（29.2-84.4）	56.55（29.7-97.60）	n。
酰基肉碱（μmol/ L）	20.20（10.5-36.0）	15.25（7.2-37.3）	n。

^＊采用Mann-Whitney u检验进行统计分析。数据以中位数(范围)表示。n。不显著。

⁺T-Bil,总胆红素;铝青铜,白蛋白;PT,凝血酶原时间;BUN:血尿素氮;CRN,肌酐;表皮生长因子受体;估计肾小球过滤率;FPG:空腹血糖;FAA，游离脂肪酸;B-NH3，血液（血浆）氨; Zn, zinc;; BTR; branched chain amino acids to tyrosine ratio.

逻辑回归分析

为了确定诊断MHE的可靠预测参数，我们进行了多变量逐步分析。而等离子体NH_3.，CRN和EGFR在单变量分析中显着，血浆NH_3.是诊断多变量分析中MHE的唯一重要预测生物标志物（表3）。

表3。肝硬化患者肝硬化患者的预测标志性肝癌。

	单变量分析					多变量分析
变量+	或者	(95%置信区间)			P价值	或者	(95%置信区间)	P价值
年龄	0.983	0.916	-	1.055	0.637
男性性	4.235	0.455	-	39.401	0.205
变化（+ vs.）	0.857	0.055	-	13.479	0.913
腹水（+ vs. - ）	0.583	0.057	-	5.973	0.650
HCC (+ vs. -)	1.000	0.224	-	4.468	1.000
dm（+ vs. - ）	2.571	0.565	-	11.712	0.222
T-CA	1.007	0.973	-	1.043	0.685	0.983	0.927 - 1.043	0.576
F-CA.	0.999.	0.952	-	1.048	0.955
Acy-CA.	1.050	0.963	-	1.146	0.269
FFA.	1.001	0.999.	-	1.003	0.261	1.001	0.998 - 1.004	0.472
FPG.	1.032	0.995.	-	1.070	0.091
NH3	1.023	1.005	-	1.041	0.012	1.031	1.006 - 1.058	0.017
BTR.	0.947	0.691	-	1.296	0.732
锌	0.998	0.968	-	1.029	0.894
T-BIL.	1.304.	0.113	-	15.098	0.832
铝青铜	0.778	0.211	-	2.876	0.707
Pt.	0.805	0.029	-	22.114	0.898
包子	1.039	0.977	-	1.106	0.223	0.944	0.771 - 1.156	0.576
CRN	3.015	0.659	-	13.793	0.155	2.394	0.012 - 487.199	0.747
EGFR.	0.971	0.936	-	1.006	0.106	0.934	0.819 - 1.065	0.309

⁺肝癌,肝细胞癌;糖尿病、糖尿病;T-CA总碱;F-CA,免费的肉碱;Acy-CA酰肉碱;FFA:游离脂肪酸;FPG:空腹血糖;BTR:支链氨基酸与酪氨酸的比值;T-Bil,总胆红素;铝青铜,白蛋白; PT, prothrombin time; BUN, blood urea nitrogen; CRN, creatinine; eGFR; estimated glomerular filtration rate.

讨论

在本研究中，我们首先使用NP测试评估MHE的患病率。为了精确地诊断MHE，不仅是定量神经心理功能测试，而且是神经精神和神经生理学测试，代表脑电图，听觉和视觉诱发电位，并推荐了临界闪烁频率测试[4-12]。此外，诸如磁共振光谱和正电子发射断层扫描的放射检查也有用[53-55]。然而，在全球范围内未充分建立诊断的黄金标准试验[11]。在日本，最近开发了一个简单的计算机辅助NP测试系统，包括八个可以轻松进行的测试，该测试最近已经开发出并用于MHE的诊断和用于诊断MHE [16-20]。然而，患者需要近30分钟完成NP测试的八个测试。因此，在本研究中，我们进行了四次测试：1）NCT-A;2）NCT-B;3）DST;4）根据Michitaka的报告，BDT在15分钟内获得NP测试的结果，等．[18],加藤等．[19]我们诊断为患者，当四个试验中超过两种测试的结果异常时患有MHE。如结果所示，使用这种方便NP测试的本研究中LC患者MHE的患病率为28.6％（10/35）。这种患病率几乎类似于最近的报告显示30.1％（106例LC患者32名）的患病率[19]，但与埼粉最近报告的结果相比，等．[20]和taniguchi，等．[56]（37.5％（24例64）和51.9％（共27％的）LC患者分别进行NP测试）。此外，Michitaka，等．据报道，LC患者中MHE的患病率可能根据NP试验中的八次试验中的异常结果（分别为39％，39％，55.8％，在LC患者中分别为55.8％）[18]．另一方面，欧洲和美国研究报告的MHE患病率在30-84％[13-14]的范围内。最近的MILA报告，等．在125名患者中MHE的患病率为44%。^［14］此外,雪铁龙,等．此外，在HCV感染的LC患者中MHE的患病率为59.1%。^[57]MHE患病率的这种巨大差异可归因于MHE的不同诊断标准、进行的心理测量测试的数量和用于诊断MHE的设备，如脑电图和临界闪烁频率。此外，影响结果的因素还包括:1)LC的病因;2) LC患者的年龄、性别;3)肝损害的严重程度;4)给予双糖和BCAA营养物质。因此，在未来的研究中，应该匹配这些因素来准确诊断MHE并确认MHE的患病率。

本研究的主要目的是寻找诊断LC患者MHE的预测性生物标志物。结果显示，虽然血浆中含有NH_3.水平，血清CRN水平和EGFR在MHE阳性和MHE阴性患者之间显着差异，LC阳性和MHE阴性患者，Logistic回归分析显示等离子体NH_3.水平是预测MHE的唯一重要的生物标志物。然而,P血浆NH值和比值比_3.水平很低。推测有两个原因:一是本研究中LC患者人数较少;其次，mhe阳性患者给予乳糖或乳糖醇治疗高氨血症的比例显著高于mhe阴性患者。为了证实这些结果，需要对大量LC患者进行进一步的检查。LC患者的高氨血症被认为是发生MHE或OHE的最重要的危险因素，但在以往的研究中MHE的血氨水平并不高[18-20,58]。实际上，无OHE或MHE的LC患者常出现高氨血症，这是因为氨解毒的主要途径肝尿素循环被打乱，并根据肝内外门系统分流的形成而发生血流改变。在这种情况下，肝外组织(骨骼肌、脑、肺和肾)中激活了氨解毒的替代途径，导致谷氨酰胺(Gln)合成增加[59-62]。特别是，肾脏从血液中吸收谷氨酰胺的量相当于全身谷氨酰胺流量的10-15%，然后将谷氨酰胺产生的氨分配到尿液和肾静脉之间[61]。此外，在严重的LC中，氨的处理能力似乎被超过，肾脏增加氨向肾静脉的释放[62]。这些发现表明血浆NH_3.水平可作为诊断肾功能障碍LC患者MHE的预测性生物标志物。今后，有必要研究MHE患者中氨代谢与血浆游离氨基酸(包括谷氨酰胺)的关系。

在本研究中，我们预计血清CA状态可能与MHE预测有关，因为我们之前报道过血清CA状态，特别是血清酰基CA与总CA的比值与血清FFA浓度呈显著正相关[63]。这表明饥饿状态，MHE的LC患者比没有MHE的患者更高。此外，由于最近的一项研究表明，营养管理可能改善LC患者的MHE，饥饿将是MHE发病机制中考虑的一个因素[19,64-66]。然而，结果显示，我们不能确定血清CA状态不是诊断MHE的预测性生物标志物。

最近,斋藤,等．报道了L-CA给药前血清牛磺酸水平可能是与MHE[20]改善相关的独立因素，尽管血清牛磺酸的测量在常规临床实践中是困难的，且成本性能较差。由于我们无法对每个LC患者进行人体测量和乳制品摄入量的营养评估，因此血清CA水平是否可以作为MHE的预测生物标志物还需要进一步研究。

本研究显示mhe阳性和阴性患者血清CRN和eGFR水平有显著差异。然而，这些生物标志物在logistic回归分析中并没有被选择作为预测因子。血清CRN水平通常是许多疾病中肾功能不全的指标，也是MELD评分的确定因素[51,67-69]。然而，血清CRN水平并不能准确反映LC的肾功能状况，因为骨骼肌萎缩导致LC中CRN的产生减少。为了准确估计肾功能，临床实践的金标准是用菊粉测量肾小球滤过率，^125.i-iothalamate或^99米tc -二乙烯三胺五乙酸。然而，这些检查是费力和时间密集的，许多涉及辐射暴露。因此，基于CRN的eGFR(但最近，cystatin C也被推荐用于LC患者[70-71]。此外，由于肾功能已被认为是晚期LC的重要预后因素[72]，未来有必要确认肾功能是否可能是诊断MHE的独立预测生物标志物。

总之，在使用OHE或MHE的LC患者的众多生物标志物中，只有血浆NH_3.水平可能是一个候选的预测生物标志物，以预先诊断MHE基于NP检验。然而，由于包括氨在内的许多生物标志物与肾功能密切相关，需要进行大规模的研究来证实有用的预测生物标志物对MHE的真实诊断。

致谢

本研究部分受到日本科学研究的助项资助（美国专利号25461009）。我们还感谢Koko Miss Motor，他们进行了NP测试，并为每位患者准备了血液样本。

参考

1. Schomerus H，Hamster W（1998）门胸肉神经心理方面 - 全身性脑病。代购脑病13：361-377。［十字架］
2. Ferenci P，Lockwood A，Mullen K，Tarter R，Weissenborn K，Blei（2001）肝脑病定义，命名法，诊断和量化：1998年第11届世界大会工作党的最终报告。肝脏学35：726-721。
3. Weissenborn K, enen JC, Schomerus H, Rückert N, Hecker H(2001)肝性脑病的神经心理学特征。J乙醇34：768-773。［十字架］
4. Weissenborn K（2015）挑战诊断肝脑病。Neurochem Res.40: 265 - 273。［十字架］
5. Quero JC，Hartmann IJ，Meulstee J，Hop Wc，Schalm SW（1996）使用神经心理学测试和自动脑电图分析诊断肝硬化患者的亚临床肝脑病。肝脏学24: 556 - 560。［十字架］
6. Amodio P，Del Piccolo F，Pettenòe，Mapelli D，Angeli P等人。（2001）肝硬化患者量化脑电图（EEG）改变的患病率和预后价值。J乙醇35：37-45。［十字架］
7. Ortiz M，Jacas C，CórdobaJ（2005）最小肝脑病：诊断，临床意义和建议。J乙醇42 S45-53［十字架］
8. Kircheis G, Wettstein M, Timmermann L, Schnitzler A, Häussinger D(2002)定量诊断低级别肝性脑病的临界闪烁频率。肝脏学35: 357 - 366。［十字架］
9. Romero-gómezm，córdobaj，Jover R，Del Olmo Ja，RamírezM等。（2007）肝脏脑病患者临界闪烁频率的值。肝脏学45: 879 - 885。［十字架］
10. Randolph C，Hilsabeck R，Kato A，Kharbanda P，Li YY等。（2009）肝脑病的神经心理学评估：ISHEN实践指南。肝脏int.29日:629 - 635。［十字架］
11. Dhiman RK, Kurmi R, Thumburu KK, Venkataramarao SH, Agarwal R, et al.(2010)肝硬化患者最小肝性脑病的诊断和预后意义。挖掘sci55：2381-2390。［十字架］
12. Marchetti P, D’avanzo C, Orsato R, Montagnese S, Schiff S, et al.(2011)肝硬化患者的脑电图。胃肠病学141: 1680 - 1689。［十字架］
13. Romero-Gomez M, Boza F, Garcia- valdecasas MS, Garcia E, Aguilar-Reina J(2001)亚临床肝性脑病预测显性肝性脑病的发展。是杂志96：2718-2723。
14. Mina A, Moran S, ortizo - olvera N, Mera R, Uribe M(2014)失代偿期肝硬化患者的最小肝性脑病患病率和生活质量。Hepatol Res.44：E92-99。［十字架］
15. Wein C，Koch H，Popp B，Oehler G，Schauder P（2004）最小肝脑病损害适合驾驶的健身。肝脏学39：739-745。［十字架］
16. Kato A，Kato M，Ishii H，Ichimiya Y，Suzuki K，等。（2004）肝硬化患者患者亚临床肝脑病诊断的定量神经心理学试验以及日本诊断标准 - 多中心协作研究的诊断。Hepatol Res.30：71-78。［十字架］
17. KATO A，Watanabe Y，Sawara K，Suzuki K（2008）神经心理学试验（NP-Tests）诊断亚临床肝脑病。Hepatol Res.38增刊1:S122-127。［十字架］
18. Michitaka K，Tokumoto Y，Uesugi K，Kisaka Y，Hirooka M，等。（2008）慢性肝炎和肝硬化患者的神经精神病症功能障碍。Hepatol Res.38：1069-1075。［十字架］
19. Kato A, Tanaka H, Kawaguchi T, Kanazawa H, Iwasa M，等(2013)营养管理有助于改善肝硬化患者的最小肝性脑病和生活质量:一项初步的、前瞻性的开放标签研究。Hepatol Res.43: 452 - 458。［十字架］
20. Saito M, Hirano H, Yano Y, Momose K, Yoshida M, et al.(2016)血清牛磺酸水平与肝硬化患者轻度肝性脑病的改善相关。Hepatol Res.46: 215 - 224。［十字架］
21. Fischer Je，Baldessarini rj（1971）假神经递递质和肝功能衰竭。兰蔻2：75-80。［十字架］
22. Butterworth RF（2003）肝脑病发病机制：神经影像和分子研究的新见解。J乙醇39：278-285。［十字架］
23. Balata S, Olde Damink SW, Ferguson K, Marshall I, Hayes PC, et al.(2003)高氨血症改变肝硬化患者的神经心理学、脑MR谱和磁化转移。肝脏学37：931-939。［十字架］
24. Butterworth R（2007）肝脏脑病中的神经细胞死亡。代购脑病22日:309 - 320。［十字架］
25. 门脉全身性脑病的发病机制和治疗:最新进展。挖掘sci37: 321 - 327。［十字架］
26. Alberino F, Gatta A, Amodio P, Merkel C, Di Pascoli L, et al.(2001)肝硬化患者营养与生存的关系。营养17: 445 - 450。［十字架］
27. Tajika M，Kato M，Mohri H，Miwa Y，Kato T，等。（2002）病毒肝硬化患者能量代谢的预后价值。营养18：229-234。［十字架］
28. Muto Y，Sato S，Watanabe A，Moriwaki H，Suzuki K，等。（2005）口腔分枝链氨基酸颗粒对肝硬化患者无事实生存的影响。中国新药杂志3：705-713。［十字架］
29. Sato S, Watanabe A, Muto Y, Suzuki K, Kato A, et al.(2005)支链氨基酸(l-亮氨酸、l-异亮氨酸、l-缬氨酸)颗粒与口服营养治疗失代偿性肝硬化患者肝功能不全的临床比较(liven研究)。Hepatol Res.31：232-240。［十字架］
30. Muto Y, Sato S, Watanabe A, Moriwaki H, Suzuki K, et al.(2006)超重和肥胖增加肝硬化患者的肝癌风险，长期口服支链氨基酸颗粒可抑制较重的肝硬化患者的肝癌发生。Hepatol Res.35: 204 - 214。［十字架］
31. Kawaguchi T，Shiraishi K，Ito T，Suzuki K，Koreeda C，等。（2014）分枝链氨基酸预防肝癌的肝癌和延长肝硬化患者的存活。中国新药杂志12: 1012 - 1018。［十字架］
32. Reding P，Duchatteau J，Bataille C（1984）口腔锌补充改善了肝脑病。随机对照试验的结果。兰蔻2：493-595。［十字架］
33. Van der Rijt CC，Schalm SW，Schat H，Foeken K，De Jong G（1991）锌缺乏症沉淀出明显的肝脑病。胃肠病学100: 1114 - 1118。［十字架］
34. Marchesini G, Fabbri A, Bianchi G, Brizi M, Zoli M(1996)晚期肝硬化患者补充锌与氨基酸-氮代谢的关系。肝脏学23日:1084 - 1092。［十字架］
35. Hayashi M, Ikezawa K, Ono A, Okabayashi S, Hayashi Y, et al.(2007)支链氨基酸和锌补充剂联合治疗对肝硬化患者氮代谢的影响评价。Hepatol Res.37：615-619。［十字架］
36. Katayama K, Saito M, Kawaguchi T, Endo R, Sawara K, et al.(2014)锌对肝硬化高氨血症的影响:一项初步随机、安慰剂对照双盲试验。营养30: 1409 - 1414。［十字架］
37. Malaguarnera M，Pistone G，Astuto M，Vecchio I，Raffaele R等人。（2006）L-乙酰基氨基对肝炎肝硬化患者的影响：随机双盲，安慰剂对照试验。挖掘sci51：2242-2247。［十字架］
38. Malaguarnera M，Gargante MP，Cristaldi E，VacAnte M，Risina C，等。（2008）乙酰-1-肉碱治疗在最小的肝脏脑病中。挖掘sci53: 3018 - 3025。［十字架］
39. 海岸NJ，Keeffe EB（2008）是口服L-酰基 - 肉碱对肝脑病的有效治疗疗法？审查文献。挖掘sci53：2330-2333。［十字架］
40. Malanguarnera M，Risina C，Cammalleri L，Malaguarnera L，Astuto M等。（2009）肝脏昏迷中补充有L-乙酰基氨基对BCAA治疗的支链氨基酸：随机和受控的双盲研究。Eur J Gastroenterol Hepatol21：762-770。［十字架］
41. Malanguarnera M, Vacante M, Motta M, Giordano M, Malaguarnera G, et al.;乙酰左旋肉碱改善重度肝性脑病患者的认知功能:一项随机对照临床试验代购脑病2011;26日:281 - 289。［十字架］
42. VAZ FM，WANDERS RJ（2002）哺乳动物的肉碱生物合成。物化学J361：417-429。［十字架］
43. RINALDO P，COWAN TM，MATEN D（2008）酰基碱概况分析。麝猫地中海10：151-156。［十字架］
44. Flanagan JL，Simmons Pa，Impige J，Willcox MD，Garrett Q（2010）肉毒碱在疾病中的作用。Nutr Metab（Lond）7：30。[十字架］
45. 肝硬化患者肉碱缺乏症的临床研究。J Clin Invest.60: 716 - 723。［十字架］
46. Amodio P, Angeli P, Merkel C, Menon F, Gatta A(1990)肝硬化血浆肉碱水平与营养状况和肝损害的关系。J Clin Chem Clin Biochem28日:619 - 626。［十字架］
47. Krähenbühls，Reichen J（1997）慢性肝病患者的肉碱代谢。肝脏学25：148-153。［十字架］
48. Krähenbühls，黄铜EP，Hoppel Cl（2000）在具有继发性胆汁肝硬化的大鼠中降低了肉碱生物合成。肝脏学31：1217-1223。［十字架］
49. Therrien G，Rose C，Butterworth J，Butterworth RF（1997）L-肉碱在氨基腭分流大鼠氨沉淀的脑病中的保护作用。肝脏学25：551-556。［十字架］
50. Pugh RN, Murray-Lyon IM, Dawson JL, Pietroni MC, Williams R(1973)食管横断术治疗食管静脉曲张出血。BR J Surg60: 646 - 649。［十字架］
51. Kamath PS，Wiesner Rh，Malinchoc M，Kremers W，Therneau TM等。（2001）一种预测终末期肝病患者生存的模型。肝脏学33: 464 - 470。［十字架］
52. Imai E，Horio M，Watanabe T，Iseki K，Yamagata K，等。（2009）日本一般人群慢性肾病的患病率。中国Exp Nephrol13: 621 - 630。［十字架］
53. Kreis R，Ross BD，Farrow Na，Ackerman Z（1992）用H-1 MR光谱检测到慢性肝脑病中脑的代谢紊乱。放射学182：19-27。［十字架］
54. Ross Bd，雅各布森，Villamil F，korula j，Kreis r等人。（1994）亚临床肝脑脑病：质子MR光谱异常。放射学193: 457 - 463。［十字架］
55. Laubenberger J，Häussingerd，拜耳S，Gufler H，Hennig J等。（1997）肝硬化症状和无症状患者脑质子磁共振光谱。胃肠病学112: 1610 - 1616。［十字架］
56. Taniguchi E，Kawaguchi T，Sakata M，ITou M，Oriishi T，等。（2013）脂质谱与病毒性肝硬化患者的认知功能障碍发病率有关：数据采矿分析。Hepatol Res.43: 418 - 424。［十字架］
57. Citro V，米兰G，三翼FS，Gennari A，Sorrentino P等人。（2007年）西避风港零肝病患者的精神状态障碍：HCV感染的作用。j胃肠器醇42: 79 - 82。［十字架］
58. Amodio P，Montagnese S，Gatta A，Morgan My（2004）最小肝脑病的特征。代购脑病19：253-267。［十字架］
59. HOLECEK M（2014）谷氨酰胺合成和肝脏脑病治疗性观点发病机制的恶性循环的证据。代购脑病29:上行线。［十字架］
60. Spapek La，Mudalel M，Tittel F，Risby Th，Solga SF（2015）呼吸氨的临床效用，用于评估健康和肝硬化成年人的氨生理学。J呼吸Res9：047109. [十字架］
61. Dejong CC，Deutz Nep，Soeters PB（1993）肝脏氨和谷氨酰胺代谢在肝功能不全诱导大鼠的高血肿性。J Clin Invest.92：2834-2840。［十字架］
62. Noiret L .， Baigent S .， Jalan R .， Thomas SR .(2015)大鼠肾髓质氨处理的数学模型。普罗斯一体10：E0134477。［十字架］
63. Suzuki K，Onodera M，Kakisaka K，等。（2013）血清游离脂肪酸浓度作为肝硬化患者血清肉碱状态的替代标志物。kanzo.54: 796 - 797。
64. Hanai T，Shiraki M，Nishimura K，Imai K，Suetsugu A等。（2014）游离脂肪酸作为肝硬化中肝硬化中能量营养不良的标志物。Hepatol Res.44：218-228。［十字架］
65. Kawaguchi T(2014)游离脂肪酸水平是一种新型的肝脏燃料计。Hepatol Res.44：176-178。［十字架］
66. Maharshi S，Sharma BC，SACHDEVA S，Srivastava S，Sharma P（2016）营养治疗对肝硬化患者的疗效和随机试验中的最小肝癌。中国新药杂志14：454-460。［十字架］
67. 血清肌酐与肾功能的关系。annu reved39: 465 - 490。［十字架］
68. Cholongitas E，Marelli L，Kerry A，Senzolo M，Goodier DW等人。（2007）肌酸酐测量的不同方法显着影响融合成绩。肝脏转机13：523-529。［十字架］
69. De Souza V，Hadj-Aissa A，Dolomanova O，Rabilloud M，Rabant N等人。（2014）肌酸酐与胱氨酸C基方程评估肝脏移植患者的肾功能。肝脏学59：1522-1531。［十字架］
70. Mindikoglu AL, Dowling TC, Weir MR, Seliger SL, Christenson RH, et AL .(2014)慢性肾病流行病学合作肌酐-胱胺酶C方程在肝硬化肾功能评估中的表现。肝脏学59: 1532 - 1542。［十字架］
71. Huizenga JR, Gips CH, Tangerman A(1996)不同器官对氨形成的贡献:决定动脉氨浓度的因素综述。Ann Clin Biochem.33：23-30。［十字架］
72. Cholongitas E，Arsos G，Goulis J，Birtsou C，Haidich Ab，等。（2014）肾小球过滤率是失代偿性肝硬化患者死亡率的独立因素。Hepatol Res.44：E145-155。［十字架］