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摘要

背景:非典型溶血性尿毒症综合征(aHUS)是一种血栓性微血管病(TMA)，通常由补体失调引起，妊娠和分娩是常见的触发因素。该病与母亲和胎儿预后不良有关。

案例:一名30岁的妇女，膜辅助因子蛋白(MCP)基因突变，既往有两次aHUS发作，在妊娠23周时未出现活动性TMA的迹象。妊娠顺利进行，并在分娩前24小时给予单剂量Eculizumab。患者生下了一个健康的婴儿，没有发生TMA，也没有副作用。

结论:单次预备剂量Eculizumab可能是一种具有成本效益和安全的策略，以面对妊娠相关aHUS复发的高风险。

关键词:非典型溶血性尿毒症综合征，依珠单抗，妊娠疾病，预防

关键字

非典型溶血性尿毒症综合征，依珠单抗，妊娠疾病，预防

介绍

非典型溶血性尿毒症综合征(aHUS)是一种血栓性微血管病(TMA)，通常由编码补体调节蛋白的基因突变引起，导致替代补体途径的不受控制的激活和内皮细胞表面膜攻击复合物(C5b-9)的沉积。这一过程最终导致内皮损伤、机械性、非免疫介导的溶血性贫血、血小板消耗以及肾脏和多器官损害。在一般人群中的发病率尚不清楚，直到几年前，它与严重的预后有关，大多数患者在发病后几年就达到了终末期肾病(ESRD)。

aHUS患者中最常见的遗传异常涉及补体因子H (CFH)、因子I (CFI)、膜辅助因子蛋白(MCP)、C3或较少见的因子B，而至少30%的病例仍未得到解释。妊娠是一个重要的因素，已知触发疾病表达的患者具有特定的致病突变。Fakouri及其同事分析了100名患有aHUS的妇女，并报告说，其中21名妇女的疾病发生在妊娠期和产后期(分别为n=4和n=15，而另外2名妇女的疾病发生时间没有具体说明)。母亲和胎儿的预后都很差，62%的ESRD患者在发病后一个月内发生，并且妊娠并发症如先兆子痫和胎儿死亡的风险较高。

自2009年以来，Eculizumab(一种针对C5的人源化重组单克隆抗体，从而防止C5b-9膜攻击复合物的产生)已成功用于aHUS患者[4]，其疗效已被证明大于血浆置换(PEX)，后者对疾病缓解[5]的作用很小或短暂。2011年，该药在美国和欧洲获得了治疗aHUS的批准，从而成为该综合征的一线治疗药物。

近年来，Eculizumab在妊娠期用于持续aHUS的妇女[6,7]，但对于有aHUS风险的孕妇，特别是携带特定致病突变和既往疾病表达发作的孕妇，最佳管理方法仍不清楚。在此，我们报告了一例有MCP突变和既往aHUS表现的孕妇，在最关键时期使用单剂量Eculizumab治疗以预防疾病表达。

情况下

一位30岁的白人妇女在妊娠23周时来到我们医院。她在8岁时被诊断出患有aHUS, 28岁时已经复发。第一次事件(1993年)自发消退，第二次需要透析和几次PEX治疗，但她的肾功能完全恢复，补体调节基因的分子生物学检查发现MCP基因突变(c.565T>G, p.Tyr189Asp)。她的家族史并不特别，26岁时她已经有过一次无并发症的怀孕。

入院时，实验室检查结果显示肾功能正常(血清肌酐0.56 mg/dl)，血小板计数正常(193.000/mm)^3.)，补体功能正常(C3 119mg /dl, C4 31mg /dl, ch50103%， ap5076%)， TMA无活性迹象。妊娠过程中，母亲和胎儿均未出现任何并发症:TMA相关的实验室检测保持正常，在分娩前没有补体激活或疾病复发的迹象。考虑到分娩时或产后发生aHUS的高风险，文献记载的致病突变，个人病史以及妊娠期间Eculizumab治疗的成功经验[6,7]，决定在分娩前一天给予单剂量Eculizumab (900 mg静脉注射)。考虑到患者未接种疫苗，补体抑制暴露于被封装细菌感染的高风险，立即开始使用阿莫西林进行脑膜炎奈瑟菌的抗生素预防。Eculizumab输注24小时后，整体补体活性完全被抑制(替代途径活性和经典途径活性分别为AP50和CH50: 0%)，该妇女接受了预定的剖宫产手术(因为她之前怀孕时已经剖腹产过)。分娩了一名符合胎龄(AGA)的健康活女孩，体重3140克(1分钟时Apgar评分9分，5分钟时Apgar评分10分)。该药耐受性良好，无副作用记录。产后期间进展顺利，补体功能在随后的3周内恢复，因此在分娩后21天停止抗生素治疗。

婴儿的补体功能也被调查，她的整体补体活性几乎完全抑制，AP50为6%;鉴于这种抑制程度(尽管在健康新生儿中也不罕见)和非常特殊的情况，对婴儿进行了10天的抗生素预防。后来，分子生物学表明，婴儿没有携带MCP突变。

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讨论

tma在怀孕期间是罕见的情况(大约2.5万分之一)，但它们对母亲和婴儿都有毁灭性的后果。只有一小部分病例表现出aHUS特有的补体失调，但这些患者在怀孕期间复发的风险很高，尽管尚不清楚，特别是如果他们以前有过一次或多次TMA事件。Fakouri及其同事分析了21例与妊娠相关的aHUS患者，报告称超过三分之二的患者在产后出现，结果非常差，81%的患者在急性疾病期间需要透析，61%的患者仍处于ESRD期。

自2009年起，Eculizumab可用于治疗aHUS，该药物已被证明在诱导疾病缓解和预防复发方面非常有效。在怀孕期间患有aHUS的妇女中也有使用相同药物获得缓解且无副作用的报道[6,7]。

当一个已知的致病突变的病人怀孕(或计划怀孕)时，医生面临着如何最好地管理aHUS复发风险的两难境地。有两种选择:仔细监测患者并在疾病再激活的情况下开始Eculizumab治疗，或预防性地提供Eculizumab治疗。后一种选择将带来新的困境:什么时候开始使用Eculizumab最合适，以减少暴露(以及非常高的成本)，同时最大限度地提高预防效益。

本病例报告描述了我们的选择:使用Eculizumab保护复发风险较高的时期:围产期。实际上，在妊娠晚期，患者被建议使用Eculizumab，但由于她不愿意暴露于(和婴儿)静脉注射单克隆抗体数周，她在风险最大的时期获得了有限但集中的覆盖机会。

根据我们有限的经验，胎儿和新生儿的安全问题值得评论。最近，Hallensten和同事测量了正常婴儿和妊娠期间接受Eculizumab治疗的患者所生婴儿血清中的补体活性和Eculizumab-补体复合物。这些研究使作者得出结论，即使他们在血液中发现了低水平的药物，Eculizumab也不会影响新生儿的补体系统。

值得评论的一个重要问题是拟议战略的经济影响:本文提出的方法每次怀孕需要不到1.2万美元，而涵盖整个妊娠晚期的预防性计划则需要10万美元以上。

总之，对于既往有aHUS事件和明确的补体失调基因突变的患者，单次预备Eculizumab剂量(900 mg)可能是一种具有成本效益和安全的策略，可预防妊娠相关疾病复发的高风险。拟议的策略需要对大量的系列进行调查，以确认并详细说明药物管理的最佳程序，包括治疗的时间和患者的选择。

致谢

我们感谢g.d elboca，医学博士，作为产科医生团队的一员，在怀孕和分娩期间照顾患者，感谢M. Cugno，医学博士，S. Griffini，理学学士和E. Grovetti，理学学士进行相关的实验室调查。

资金信息

作者声明没有任何来源资助稿件的写作或其提交出版。

相互竞争的利益

通讯作者Gianluigi Ardissino是Alexion Pharmaceuticals Inc.支持的aHUS Global注册科学顾问委员会成员，并因在会议上发言而获得Alexion的补偿。其余作者声明他们没有任何利益冲突要披露。

参考文献

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