杰克逊州立大学公共卫生学院流行病学和生物统计系教授，美国密西西比州杰克逊西伍德罗威尔逊大道350号，39213
杰克逊州立大学公共卫生学院副教授，美国杰克逊39213
前研究生，杰克逊州立大学公共卫生学院，美国密西西比州杰克逊西伍德罗威尔逊大道350号，39213
国家家庭教育研究所(NHERI)主席，邮政信箱13939，塞勒姆，或97309;美国
DOI: 10.15761 / JTS.1000187
约8%至27%的极早产儿会出现自闭症谱系障碍的症状，但其原因尚不清楚。早产儿与足月婴儿接受相同剂量的推荐疫苗和相同的时间表。疫苗接种在早产儿神经发育障碍(NDD)中的可能作用尚不清楚，部分原因是儿科疫苗的预许可临床试验排除了前早产儿。本文探讨了早产、疫苗接种和NDD之间的关系，基于对匿名母亲调查数据的二次分析，比较了接种疫苗和未接种疫苗的6至12岁在家上学的儿童的生育史和健康结果。获得了666名儿童的简单样本，其中261名(39%)未接种疫苗，7.5%患有NDD(定义为学习障碍、注意缺陷多动障碍和/或自闭症谱系障碍)，7.7%早产。在未接种疫苗的情况下，未发现早产和NDD之间存在相关性，但在足月出生的儿童中，接种疫苗与NDD显著相关(OR 2.7, 95% CI: 1.2, 6.0)。然而，接种疫苗并早产与NDD几率增加相关，与接种疫苗但未早产的儿童相比，NDD几率从5.4 (95% CI: 2.5, 11.9)到14.5 (95% CI: 5.4, 38.7)，与未接种疫苗的儿童相比。这项初步研究的结果为NDD的流行病学和病因提供了线索，但对目前对早产儿接种疫苗做法的安全性提出了质疑。需要进一步的研究来验证和调查这些关联，以优化疫苗对儿童健康的影响。
早产儿，疫苗接种，神经发育障碍，感染，流行病学，评估
早产(定义为在妊娠37周之前分娩)被认为是神经发育缺陷的主要危险因素，包括脑瘫、智力残疾、认知和语言迟缓、运动缺陷和与早产儿视网膜病变相关的视觉障碍。特别是，早产是神经发育障碍(NDD)和残疾的主要原因，包括自闭症谱系障碍(ASD)的发展[1-3]，但其潜在机制尚不清楚。早产儿应与足月婴儿按照相同的时间表接种相同剂量的推荐疫苗，以保护他们免受几种感染[4-7]。然而，疫苗接种在早产儿NDD发病中可能发挥的作用尚未得到评估，部分原因是儿科疫苗在获得许可前的临床试验通常会排除前早产儿，并且因为假设疫苗接种的总体安全性[8-15]。
本文介绍了一项调查的其他结果，该调查旨在比较在家接受教育的接种疫苗儿童和未接种疫苗儿童的健康结果，该调查基于母亲对其孩子的分娩史和医生诊断疾病的匿名报告。该分析探讨了疫苗接种在早产儿NDD中的可能作用。
2012年，美国有45万名婴儿(11%)早产，导致当年所有婴儿死亡的35%，超过任何其他单一原因。2010年，全世界估计有1500万婴儿早产，其中约1300万婴儿活过了第一个月。除了早产的急性并发症，包括呼吸窘迫、颅内出血、坏死性小肠结肠炎和视网膜病变，估计34.5万(2.7%)早产儿有中度至重度神经发育障碍;另有56.7万人(4.4%)患有轻度神经发育障碍，更多的人患有特定的学习或行为障碍[4]。医疗保健的进步导致了早产率的上升和早产死亡率的下降。然而，神经发育障碍有所增加，特别是在妊娠≤25周出生的婴儿中，近一半存活的极早产儿有严重残疾[16]。在美国，每年早产的总成本超过260亿美元，平均每个早产儿的总成本约为51,600美元。
在一项对极早产出生的11岁儿童的随访研究中，ASD的发病率为8%，而在[18]出生的同学中为零——这一比率至少比最近的ASD人口估计(14.7‰，或68名8岁儿童中有1人)[19]高5倍。在另一项研究中，84名出生在小于27周的儿童在6.5岁时接受了ASD筛查，23名(27.4%)ASD检测呈阳性。asd阳性组新生儿并发症发生率明显高于asd阴性组[20]。
由于特别努力为早产儿接种疫苗，早产儿的影响很难与疫苗接种的影响分开。考虑到接种疫苗的好处，人们认为没有必要这样做。另一方面，由于与早产儿本身相关的不良事件的频率[21]，早产儿的疫苗安全性评估尤为重要。许多早产儿在接种疫苗后出现了包括呼吸暂停、心动过缓和饱和度降低(氧饱和度<90%)在内的不良心肺事件，但由于预防感染被认为是最重要的，因此强烈建议无论这些事件如何接种疫苗。特别是含百日咳的儿科疫苗可增加前早产儿的呼吸暂停和心动过缓，通常在接种2个月后[22,23]。在一项涉及78名早产儿的评估六价疫苗(DTaP‐IPV‐Hib)安全性的研究中，接种疫苗引发了47%的短暂性心肺事件(15%的呼吸暂停，21%的心动过缓，42%的饱和度下降)，并且那些预先存在心肺症状的人在接种疫苗后心肺事件的风险增加了5 - 8倍[24]。
早产儿接种疫苗的年龄与不良反应呈负相关。在一项对27名≤70日龄接种疫苗的早产儿的研究中，9名(33.3%)出现呼吸暂停、心动过缓或饱和度下降，而在70日龄>接种疫苗的早产儿中，[25]没有出现呼吸暂停、心动过缓或饱和度下降。一项对近14000名极低出生体重(ELBW)婴儿的研究报告称，在疫苗接种后，排除败血症的评估增加了3.7倍，呼吸暂停、心动过缓和插管的发生率也很高。然而，儿科联合疫苗的预许可临床试验通常特别排除了前早产儿，尽管这些疫苗常规接种给所有婴儿，无论2、4和6月龄[27]的胎龄如何。
目前，95%以上的美国儿童接受了美国疾病控制与预防中心推荐的疫苗[28,29]，这是根据普遍接种疫苗对维持群体免疫[30]至关重要的政策。据估计，在1995年至2013年期间，疫苗接种在美国出生的儿童中预防了数百万人的疾病和住院治疗，并预防了73.2万例过早死亡，总成本节省了1.38万亿美元。目前对疫苗相关损伤的程度和成本知之甚少，其中可能包括严重发病率和死亡[32]。自1988年以来，已有16,038人向疫苗伤害赔偿方案提出索赔，该方案成立于1986年，旨在赔偿因疫苗造成伤害的个人及其家庭。自该计划开始以来，支付的总赔偿金约为32亿美元。由于只有大约1%的严重疫苗伤害被正式报告，因此在人口基础上，疫苗相关损害的真实程度和成本可能要高得多。
评估疫苗接种计划的一个复杂因素是，针对传染病的个别疫苗对发病率和死亡率的影响超出了预防目标疾病的范围。在某些情况下，这些影响是有益的;在其他情况下，它们会增加发病率和死亡率。例如，据报道，麻疹和卡介苗- Guérin(卡介苗)疫苗可降低总体发病率和死亡率[36]，而白喉-破伤风-百日咳疫苗[37]和乙型肝炎疫苗[38]则与发病率和死亡率风险增加有关。在低收入国家进行的研究中，这些非特异性影响一直被报道，但需要在高收入人群中复制。
虽然疫苗的安全性得到了官方的保证，但观察性研究只涉及有限数量的疫苗和疫苗成分，而且没有关于目前疫苗接种计划[39]的长期结果的报道，该计划在最近几十年得到了扩展和加速[40]。目前的儿童疫苗接种计划目前包括从出生到6岁的14种疾病的48剂疫苗，而20世纪70年代为7种疾病的3剂疫苗[41]。鉴于与疫苗及其成分的长期影响有关的许多未知因素，美国医学研究所建议开展研究，以比较接种疫苗和未接种疫苗的儿童组的健康结果，并确定疫苗的累积效应[12]。
比较接种疫苗儿童和未接种疫苗儿童的一个困难是，显然没有现成的未接种疫苗儿童库。在家上学的儿童人数不断增加(也就是说,在家接受教育的儿童)是这类研究的合适来源，因为在家上学的儿童的疫苗接种率较低[42]。在家上学的家庭和孩子大致代表了美国家庭和孩子的总体情况，他们的收入中位数与全国已婚夫妇家庭的收入中位数大致相同，接受正规教育的年数略高于普通人群的父母，家庭平均人数略高于三个孩子，而全国平均人数略高于两个孩子[43-45]。从地理上看，在家上学的家庭在南方略多;所有种族/民族背景的儿童都参与在家上学;约23%是非白人;K-12年级(6 - 18岁)在家上学儿童的年龄分布与全国儿童的年龄分布相似。2011-2012学年，大约3.4%的学龄人口(180万)在家接受教育。
研究人员[48]开展了一项横断面试点研究，研究了接种疫苗和未接种疫苗的6至12岁在家上学的儿童的出生史和健康状况，获得了数据，因此有机会解决疫苗在与早产相关的NDD中可能发挥的作用这一问题。这项研究的第一个目的是根据母亲在一项匿名在线调查中的报告，在广泛的健康结果方面比较接种疫苗和未接种疫苗的儿童。收集的数据包括医生诊断的急性和慢性疾病、药物和卫生服务的使用，以及怀孕经历和分娩史。该研究的第二个目的是确定在控制其他测量因素后，疫苗接种和NDD之间是否存在显著的联系(如果存在的话)。
本报告提供了关于早产、疫苗接种和NDD之间独立关联和/或相互作用的其他发现。
与国家家庭教育研究所(NHERI)建立了伙伴关系，进行拟议的研究。NHERI多年来一直参与家庭教育的教育研究，并与全国各地的家庭学校组织和家庭有强大而广泛的联系(www.nheri.org)。这项研究得到了杰克逊州立大学机构审查委员会的批准。
这项研究在设计上是横断面的，旨在确定疫苗接种和健康结果之间的关系，并基于对在家上学的母亲对其接种疫苗和未接种疫苗的亲生孩子的整体健康状况的调查。在家上学的家庭的联系信息是不可用的。因此，没有确定的人群或抽样框架，可以从中进行随机研究，并确定应答率。然而，试点研究的目标是获得足够大的未接种疫苗的儿童的方便样本，以测试各组之间的结果是否存在显著差异。
接下来，我们选择了4个州(佛罗里达州、路易斯安那州、密西西比州和俄勒冈州)进行调查(第一阶段)。NHERI编制了一份全州和当地家庭学校组织的名单，佛罗里达州共有84个，路易斯安那州有18个，密西西比州有12个，俄勒冈州有17个。双方于2012年6月进行了初步接触。NHERI向每个州级组织的领导人发送电子邮件，要求他们支持这项研究;随后是第二封电子邮件，解释研究目的和背景，要求领导者转发给他们的成员(第二阶段)。为潜在的受访者提供了问卷的链接。由于资金限制在一年的研究期内，我们试图获得尽可能多的反馈，仅通过家庭学校组织间接联系家庭。这被认为是未来全国性家庭教育儿童研究的试点研究。
为了标准化数据收集，我们要求6-12岁在家上学儿童的亲生母亲作为受访者。他们被要求确认他们是否同意参与，注明他们的家乡州和居住的邮政编码，并确认他们有6到12岁的亲生子女。之所以选择这个年龄范围，是因为那时儿童已经完成了大部分疫苗接种，如果他们患上了儿童常见疾病，就会被诊断出患有这些疾病。通讯公司Qualtrics (http://qualtrics.com)主持调查网站。母亲们被要求使用孩子的疫苗接种记录来完成在线调查，并从与她们和她们的孩子有关的列表中勾选项目，包括怀孕相关的条件和使用的药物，分娩史(包括早产-是或否)，疫苗接种，医生诊断的疾病，孩子使用的药物，以及使用的卫生服务。疫苗接种的定义是接种一种或多种推荐疫苗。NDD是一种衍生的结果测量方法，被定义为以下一种或多种疾病的诊断:自闭症谱系障碍(ASD)、注意缺陷多动障碍(ADHD)和学习障碍。只使用封闭式问题。使用SAS (Version 9.3)对数据进行分析，以确定疫苗接种与健康结果之间的优势比(OR)和95%置信区间(CI)的相关性强度。优势比描述了同时测量的两个类别变量之间的关联强度，是横断面研究[49]中这种关系的适当度量。
为了增加信任和社区参与，家庭学校组织领导人被要求签署协议备忘录，并提供成员家庭的总数。这是为了吸引尽可能多的在家上学的家庭。没有回复的组织被发送了第二份电子邮件通知，但很少有组织提供了所要求的信息。随后给这些领导人的电话显示，他们已经就这项研究联系了他们的成员。这项在线调查在2012年夏天持续了三个月。完成调查的经济激励既不存在也不提供。问卷只要求事实性的二元回答，允许快速输入数据，目的是提高应答率和完成率。介绍信和调查问题以一种中立的方式陈述，这样，如果存在偏见，它们将在对照组中均匀分布。我们给家长们的信是这样开头的:
“亲爱的家长，这项研究关注的是当前一个重要的健康问题:即疫苗接种是否与儿童的长期健康有任何联系。疫苗接种是医学上最伟大的发现之一，但人们对其长期影响知之甚少。这项研究的目的是通过比较接种疫苗和未接种疫苗的儿童在一些主要健康结果方面的影响来评估疫苗接种的效果……”
该调查产生了666名儿童样本，其中261名(39%)未接种疫苗，51名(7.7%)早产。50名儿童(7.5%)患有神经发育障碍(NDD)。鉴于NDD诊断的儿童数量相对较少，且LD、ADHD和ASD的诊断密切相关且重叠[50]，因此创建NDD的整体诊断类别是为了分析;也就是说，大约50%的ASD患儿符合ADHD[51]的诊断标准。在这项研究中，最常见的诊断是仅LD (n = 15)，仅ADHD (n = 9)，仅ASD (n = 9)，其次是这些诊断的各种组合(图1)。
图1所示。根据母亲的报告，医生诊断的神经发育障碍的重叠和分布。
表1显示了调查对象的特征。母亲平均年龄在40岁左右，通常是白人，大学毕业，基督徒，已婚，家庭收入在5万到10万美元之间。作为一个群体，儿童同样以白人居多(88%)，女性略占优势(52%)。关于疫苗接种状况，261人(39%)未接种疫苗，208人(31%)接种了部分疫苗，197人(30%)接种了所有推荐疫苗。所有的数据分析都是基于这些数字。
表1。受访者的特点一个
意思是(SD)一个 |
|
年龄(n = 407) |
40.59 (6.7) |
人数(%)一个 |
|
比赛 |
|
白色 |
382 (92.5) |
非白人 |
21日(7.6) |
总计 |
413 |
教育 |
|
高中或以下学历 |
35 (8.5) |
一些大学 |
114 (27.5) |
大学毕业生 |
187 (45.2) |
拓展 |
78 (18.5) |
总计 |
414 |
家庭总收入 |
|
< 49999美元 |
123 (30.8) |
50000 - 100000美元 |
182 (45.5) |
> 100000美元 |
95 (23.8) |
总计 |
400 |
宗教信仰 |
|
基督教 |
375 (91.2) |
Non-Christianity |
36 (8.8) |
总计 |
411 |
婚姻状况 |
|
结婚了 |
386 (93.7) |
没有结婚 |
26日(6.3) |
总计 |
412 |
一个遗漏的观测被排除在外．
总结研究[48]的初步结果，接种疫苗的儿童被诊断为水痘和百日咳的可能性明显低于未接种疫苗的儿童，但被诊断为肺炎、中耳炎、过敏和NDD(即ASD、ADHD和/或学习障碍)的可能性明显更高。接种疫苗的人也更有可能使用过敏药物，有过鼓膜切开术和插管，在前一年因健康问题看过医生，并且在过去的一段时间住过院。
该研究的第二个目的是确定在控制其他测量因素后，疫苗接种和NDD之间的关联是否仍然显著。在未调整的回归分析中，与NDD相关的因素为疫苗接种(OR 3.7, 95% CI: 1.7, 7.9)、男性性别(OR 2.1, 95% CI: 1.1, 3.8)、不良环境(定义为居住在家具制造厂、木材厂、垃圾场或垃圾填埋场1-2英里范围内)(OR 2.9, 95% CI: 1.2, 7.4)、孕妇怀孕期间使用抗生素(OR 2.3, 95% CI: 1.1, 4.8)和早产(OR 4.9, 95% CI: 2.4, 10.3)。调整后，与NDD仍显著相关的因素为接种疫苗(OR 3.1, 95% CI: 1.4, 6.8)、男性(OR 2.3, 95% CI: 1.2, 4.3)和早产(OR 5.0, 95% CI: 2.3, 11.6)。然而，在最终调整的相互作用模型中，接种疫苗(而不是早产)仍然与NDD相关，而早产和接种疫苗的相互作用与NDD几率增加6.6倍相关(95% CI: 2.8, 15.5)，这表明存在协同效应。
如上所述，初步的双变量分析表明，NDD与早产(OR 4.9, 95% CI: 2.4, 10.3)和疫苗接种(OR 3.7, 95% CI: 1.7, 7.9)显著相关，与疫苗接种相比，NDD与早产的相关性更强(见下表2)。接种疫苗还与学习障碍(OR 5.2, 95% CI: 1.5, 17.5)、多动症(OR 4.3, 95% CI: 1.2, 14.5)、自闭症谱系障碍(OR 4.3, 95% CI: 1.2, 14.5)以及NDD (OR 3.7, 95% CI: 1.7, 7.9)的特定诊断显著相关(下表3)。
表2。早产、疫苗接种和神经发育障碍(NDD)之间的未调整相关性
神经发育障碍 |
卡方 |
或(95% ci) |
假定值 |
||
是n (%)一个 |
否n (%)b |
||||
早产 |
|||||
是的 |
12 (24.0) |
37 (6.0) |
22.9 |
4.9 (2.4 - -10.3) |
< 0.001 |
没有 |
38 (76.0) |
578 (93.8) |
|||
免疫状态 |
|||||
是的 |
42 (84.0) |
363 (58.9) |
12.2 |
3.7 (1.7 - -7.9) |
< 0.001 |
没有 |
8 (16.0) |
253 (41.1) |
|||
一个括号中的值表示总数的% (n=50)。
b括号中的值表示各因素占总数的%。
表3。NDD的疫苗接种状况和类型
条件 |
免疫状态 |
n (%) |
或(95% ci) |
假定值* |
注意力缺陷多动症 |
接种疫苗(N = 405) |
19日(4.69) |
4.3 (1.3, 14.5) |
0.013 |
未接种疫苗(n = 261) |
3 (1.15) |
|||
自闭症谱系障碍 |
接种疫苗(N = 405) |
19日(4.69) |
4.3 (1.2, 14.5) |
0.013 |
未接种疫苗(n = 261) |
3 (1.15) |
|||
学习障碍 |
接种疫苗(N = 405) |
23日(5.68) |
||
未接种疫苗(n = 261) |
3 (1.15) |
5.2 (1.5, 17.5) |
0.003 |
|
任何NDD |
接种疫苗(N = 405) |
42 (10.37) |
3.7 (1.7, 7.9) |
0.005 |
未接种疫苗(n = 261) |
8 (3.03) |
＊根据费雪的精确检验。
这些发现表明，早产和疫苗接种可能是NDD的独立危险因素。然而，由于大多数早产儿在与足月婴儿相同的时间表上接受相同的疫苗接种，因此对研究结果的解释尚不清楚。
考虑到在回归分析[48]中发现的疫苗接种和早产结合对NDD的明显协同作用，以及可用于分析的相对较小的数字，本报告提出了关于早产(是，否)、疫苗接种状态(是，否)和NDD(是，否)之间的关联和相互作用的额外发现。采用优势比和95%置信区间分层分析来量化关联的强度。分析过程可以想象成一个2 × 2的表格，第一行的单元格标记为a和B，第2行的单元格标记为C和d。优势比由公式AD/BC计算。在这里，我们研究了早产和疫苗接种的不同组合及其与NDD的关系。根据表4(下文)中的数据进行的计算显示了早产儿、疫苗接种和NDD之间的复杂关系。
表4。NDD患儿和对照组的早产和疫苗接种状况
神经发育障碍 |
|||||
是的 |
没有 |
||||
早产 |
不是早产 |
早产 |
不是早产 |
总数 |
|
接种疫苗 |
12 |
30. |
25 |
337 |
404 |
不接种疫苗 |
0 |
8 |
12 |
241 |
261 |
总数 |
12 |
38 |
37 |
578 |
665 |
样本中的大多数儿童接种了疫苗，没有早产(n=367;55%)。第二大组包括那些既没有接种疫苗也没有早产的人(n=249;37%);第三大的是早产儿和接种疫苗的人(n=37;6%)，最小的组为早产儿和未接种疫苗(n=12;2%)。
虽然承认我们的研究小组相对较小，不能代表美国儿童的样本，但注意到以下观察结果。首先，在37名既早产又接种了疫苗的儿童中(P/V)， 12名(32%)患有NDD，这与一些研究表明，高比例的早产儿后来被诊断为ASD一致[18-20]。其次，在12名早产但未接种疫苗的儿童中(P/V-)，没有人患有NDD。第三，在样本中367名未早产但接种疫苗的儿童(P-/V)中，30名(8%)患有NDD。第四，在249名既未早产也未接种疫苗(P-/V-)的儿童中，只有8名(3%)患有NDD。这些观察结果表明，出生史强烈影响接种疫苗儿童发生NDD的可能性，因为早产和接种疫苗的结合在整个样本中占NDD诊断的很大比例。相比之下，NDD病例在未接种疫苗的早产儿中代表性不足。通过对各种早产和疫苗接种组合的NDD几率的分析，进一步支持和扩大了这些建议(见表5)。
表5所示如下:
1)未接种疫苗的早产(P/V-)与NDD无相关性。
2)接种疫苗的足月分娩(P-/V)与NDD几率显著增加2.7倍相关。
3)与足月分娩和接种疫苗的NDD发生率(P-/V)相比，接种疫苗的早产儿NDD发生率显著增加5.4倍。
4)与未接种疫苗的早产(P/V-)相比，接种疫苗的早产(P/V-)与NDD的发生率增加12.3倍相关(技术上不显著，因为样本中没有NDD的儿童既早产又未接种疫苗)。
5)接种疫苗的早产(P/V)与未接种疫苗的早产儿(P-/V-)相比，NDD的发生几率显著增加14.5倍。
图2描述了表5中报告的结果。总之，结果表明:未接种疫苗的早产与NDD无关;与未接种疫苗足月出生的婴儿相比，接种疫苗(足月婴儿)与NDD几率增加2.7倍相关(P-/V-);早产和疫苗接种的组合(P/V)与NDD几率的逐渐增加相关(取决于出生史和疫苗接种状态)，与单独接种相比增加5.4倍，与单独早产相比增加12.3倍(无显著性)(也就是说,未接种疫苗)，与未接种疫苗的足月分娩相比，增加了14.5倍。这些结果(如下图2所示)表明，未接种疫苗的早产与NDD无关，而接种疫苗与NDD相关(无论出生史如何)，与单独接种疫苗相比，接种疫苗与早产结合在一起大大增加了NDD的几率。
图2。早产和疫苗接种状况*与神经发育障碍的优势比(95% CI) **
表5所示。早产和疫苗接种状况与神经发育障碍(NDD)的相关性
暴露组合 |
NDD |
或(95% ci) |
假定值* |
|
是的 |
没有 |
|||
1.早产儿和未接种疫苗者(P/V-) |
0 |
12 |
1.14 (0.1, 20.8)** |
1 |
非早产儿及未接种疫苗者(P-/V-) |
8 |
241 |
||
2.未早产及接种疫苗(P-/V) |
30. |
337 |
2.7 (1.2, 6.0) |
0．012 |
非早产儿及未接种疫苗者(P-/V-) |
8 |
241 |
||
3.早产儿和疫苗接种(P/V) |
12 |
25 |
5.4 (2.5, 11.9) |
< 0.001 |
未早产及接种疫苗(P-/V) |
30. |
337 |
||
4.早产儿和疫苗接种(P/V) |
12 |
25 |
12.3 (0.67, 224.2)** |
0.024 |
早产儿和未接种疫苗者(P/V-) |
0 |
12 |
||
5.早产儿和疫苗接种(P/V) |
12 |
25 |
14.5 (5.4, 38.7) |
< 0.001 |
非早产儿及未接种疫苗者(P-/V-) |
8 |
241 |
||
*来自费雪的精确测试。
**由于计数为零，所以每个单元格加0.5计算。
早产是神经发育障碍的已知危险因素，8%至27%的极早产儿在6岁时表现出自闭症症状。据报道，晚期早产儿比以前认为的更容易出现长期的神经系统后遗症[16,17]。早产儿通常与足月婴儿接受相同剂量的推荐疫苗和相同的时间表，但疫苗接种在早产儿相关NDD中的可能作用尚未得到调查。这项研究的一个独特之处在于，它根据母亲的报告，包括了生育史和怀孕经历。目前的分析侧重于早产(是，否)和疫苗接种(是，否)与NDD(是，否)的关联和可能的相互作用。
在我们最初的报告[48]中，logistic回归分析显示，在控制其他因素后，早产和接种疫苗(接受一种或多种推荐疫苗)与NDD显著相关，表明独立的影响。然而，在最终的相互作用回归模型中，早产联合接种疫苗与NDD几率增加6.6倍相关，这表明存在协同效应。
第二份报告的重点是早产、疫苗接种和NDD之间的关系。由于数量相对较少，使用优势比和95%置信区间的分层分析来检查和量化与NDD相关的早产和疫苗接种的不同组合。研究发现，接种疫苗与NDD显著且独立相关，而未接种疫苗的早产则不是。然而，与单独接种疫苗相比，接种疫苗同时早产大大增加了NDD的几率，特别是与足月出生和未接种疫苗相比，这表明接种疫苗可能对早产儿的神经发育结果产生不利影响。事实上，早产和NDD疫苗接种之间的明显协同作用表明，NDD发病率上升的部分原因可能是越来越多的晚期早产儿接种疫苗，其中晚期早产儿占所有早产儿的74%，约占出生总数的8%[53]。
虽然还需要进一步的研究来验证和解释目前的发现，但关于早产和接种疫苗与NDD之间联系的机制的初步假设概述如下。在一些早产儿中，接种一种或多种疫苗可通过加剧与早产相关的预先存在的炎症状态，从而诱发NDD，导致肝性脑病和缺氧缺血性脑损伤。肝功能受损是早产的一个诱发因素[54,55]，而后者与缺氧缺血性脑损伤[56]的风险增加有关。疫苗接种相关早产儿NDD的一个可能的生化基础可能涉及膜溶性胆道代谢物从母体肝脏溢出进入循环并转移到胎儿，从而导致早产本身[55]的发病机制，并可能由于疫苗接种对婴儿肝脏的影响而进一步增加到神经毒性浓度。与这一假设一致，肝功能障碍被报道为[57]疫苗接种的不良反应，也是自闭症儿童的一个特征[58,59]。此外，高胆红素血症与缺氧缺血性脑损伤[60]相关，是早产儿以及后发认知障碍和ASD患儿的一个特征[61,62]。
该研究的优势包括:未接种疫苗的儿童样本相对较大(N=261);人口统计学上的同质样本主要是白人、高收入和受过大学教育的家庭，其中研究的孩子年龄在6至12岁;并招募生母作为受访者，这使得测试有关怀孕相关因素、生育史和疫苗接种在特定条件下的作用的假设成为可能。有关家庭和家庭学校组织成员的联系信息无法获得，这意味着无法确定所联系的家庭数量和调查回复率。然而，这项研究并不是为了对在家上学的孩子进行有代表性的调查，而是为了获得足够大的样本来检验结果的显著差异。这项研究的目标是在家上学的孩子，因为他们的疫苗完成率低于一般儿童。虽然受访者是自我选择的，但努力减少或消除几种类型的偏见。为了尽量减少回忆偏差，受访者被要求使用他们孩子的疫苗接种记录;为了提高信度，采用了封闭式问题;为了提高有效性，父母被要求只报告医生诊断的疾病。
研究的局限性包括早产儿和NDD患儿数量相对较少。为保持匿名性，所报告的健康结果不能用临床记录加以验证。然而，当官方记录无法获得时，自我报告可以被接受为官方记录的有效代理[63]。另一个潜在的限制是，未接种疫苗的儿童的发病率可能被低估了，因为他们在过去一年中比接种疫苗的儿童更不可能去看医生进行常规检查(57.6% vs. 37.2%， p <0.001;或2.3,95% ci: 1.7, 3.2)。这可能是由于此类访问通常涉及接种疫苗，而未接种疫苗的家庭预计会拒绝接种疫苗。然而，未接种疫苗的儿童比接种疫苗的儿童更有可能被诊断为水痘和百日咳，这将涉及到一次或多次儿科医生的访问。这表明，观察到的健康结果差异并非由于疾病的不确定。
这项研究比较了接种疫苗和未接种疫苗的儿童的出生史和健康结果，并试图确定疫苗接种、早产和神经发育障碍(NDD)之间的联系(如果有的话)。接种疫苗(也就是说,接种一种或多种推荐疫苗)与NDD显著相关，而未接种疫苗的早产则不是。然而，早产和疫苗接种与NDD几率的协同增加有关，这表明疫苗接种可能会导致早产儿的不良神经发育结局。这些结果为NDD的流行病学和病因提供了线索，但对目前早产儿疫苗接种计划的安全性提出了质疑。需要进一步的研究来验证和调查这些发现，以优化疫苗对儿童健康的影响。
我们感谢所有帮助资助这项研究的人，他们为早期的草案提供了见解和审查，并在整个研究项目中提供了有益的建议和支持。我们也感谢参与调查的家庭学校组织和母亲们。
OAT版权所有。版权所有第一作者主张对常规疫苗接种的健康结果进行进一步研究。所有作者都没有经济利益冲突需要申报。
ARM设计了这项研究，对数据分析和解释做出了贡献，并撰写了论文的后续草稿。AB参与了数据分析并编辑了论文。BJ对数据分析和编辑有贡献。BR设计了这项研究，对数据收集做出了贡献，并编辑了论文。所有作者都阅读并批准了论文的最终版本。
这项研究得到了Generation Rescue, Inc.和儿童医疗安全研究所的资助。两者都是慈善组织，支持儿童健康和安全研究。资助者对研究的设计和开展或报告的编写没有任何作用或影响。
这项研究由杰克逊州立大学机构审查委员会批准，在莫森博士被杰克逊州立大学终身教授任命之前完成。
特里Lichtor
研究文章
收稿日期:2017年3月22日
录用日期:2017年4月21日
出版日期:2017年4月24日
©2017 Mawson AR。这是一篇开放获取的文章，根据创作共用署名许可的条款发布，允许在任何媒介上不受限制地使用、分发和复制，前提是注明原作者和来源。
Mawson AR, Bhuiyan A, Jacob B, Ray BD(2017)早产、疫苗接种和神经发育障碍:对6至12岁接种疫苗和未接种疫苗儿童的横断面研究。翻译科学3:DOI: 10.15761/JTS.1000187
杰克逊州立大学公共卫生学院流行病学和生物统计系教授，美国密西西比州杰克逊西伍德罗威尔逊大道350号，39213
图1所示。根据母亲的报告，医生诊断的神经发育障碍的重叠和分布。
图2。早产和疫苗接种状况*与神经发育障碍的优势比(95% CI) **
表1。受访者的特点一个
意思是(SD)一个 |
|
年龄(n = 407) |
40.59 (6.7) |
人数(%)一个 |
|
比赛 |
|
白色 |
382 (92.5) |
非白人 |
21日(7.6) |
总计 |
413 |
教育 |
|
高中或以下学历 |
35 (8.5) |
一些大学 |
114 (27.5) |
大学毕业生 |
187 (45.2) |
拓展 |
78 (18.5) |
总计 |
414 |
家庭总收入 |
|
< 49999美元 |
123 (30.8) |
50000 - 100000美元 |
182 (45.5) |
> 100000美元 |
95 (23.8) |
总计 |
400 |
宗教信仰 |
|
基督教 |
375 (91.2) |
Non-Christianity |
36 (8.8) |
总计 |
411 |
婚姻状况 |
|
结婚了 |
386 (93.7) |
没有结婚 |
26日(6.3) |
总计 |
412 |
一个遗漏的观测被排除在外．
表2。早产、疫苗接种和神经发育障碍(NDD)之间的未调整相关性
神经发育障碍 |
卡方 |
或(95% ci) |
假定值 |
||
是n (%)一个 |
否n (%)b |
||||
早产 |
|||||
是的 |
12 (24.0) |
37 (6.0) |
22.9 |
4.9 (2.4 - -10.3) |
< 0.001 |
没有 |
38 (76.0) |
578 (93.8) |
|||
免疫状态 |
|||||
是的 |
42 (84.0) |
363 (58.9) |
12.2 |
3.7 (1.7 - -7.9) |
< 0.001 |
没有 |
8 (16.0) |
253 (41.1) |
|||
一个括号中的值表示总数的% (n=50)。
b括号中的值表示各因素占总数的%。
表3。NDD的疫苗接种状况和类型
条件 |
免疫状态 |
n (%) |
或(95% ci) |
假定值* |
注意力缺陷多动症 |
接种疫苗(N = 405) |
19日(4.69) |
4.3 (1.3, 14.5) |
0.013 |
未接种疫苗(n = 261) |
3 (1.15) |
|||
自闭症谱系障碍 |
接种疫苗(N = 405) |
19日(4.69) |
4.3 (1.2, 14.5) |
0.013 |
未接种疫苗(n = 261) |
3 (1.15) |
|||
学习障碍 |
接种疫苗(N = 405) |
23日(5.68) |
||
未接种疫苗(n = 261) |
3 (1.15) |
5.2 (1.5, 17.5) |
0.003 |
|
任何NDD |
接种疫苗(N = 405) |
42 (10.37) |
3.7 (1.7, 7.9) |
0.005 |
未接种疫苗(n = 261) |
8 (3.03) |
＊根据费雪的精确检验。
表4。NDD患儿和对照组的早产和疫苗接种状况
神经发育障碍 |
|||||
是的 |
没有 |
||||
早产 |
不是早产 |
早产 |
不是早产 |
总数 |
|
接种疫苗 |
12 |
30. |
25 |
337 |
404 |
不接种疫苗 |
0 |
8 |
12 |
241 |
261 |
总数 |
12 |
38 |
37 |
578 |
665 |
表5所示。早产和疫苗接种状况与神经发育障碍(NDD)的相关性
暴露组合 |
NDD |
或(95% ci) |
假定值* |
|
是的 |
没有 |
|||
1.早产儿和未接种疫苗者(P/V-) |
0 |
12 |
1.14 (0.1, 20.8)** |
1 |
非早产儿及未接种疫苗者(P-/V-) |
8 |
241 |
||
2.未早产及接种疫苗(P-/V) |
30. |
337 |
2.7 (1.2, 6.0) |
0．012 |
非早产儿及未接种疫苗者(P-/V-) |
8 |
241 |
||
3.早产儿和疫苗接种(P/V) |
12 |
25 |
5.4 (2.5, 11.9) |
< 0.001 |
未早产及接种疫苗(P-/V) |
30. |
337 |
||
4.早产儿和疫苗接种(P/V) |
12 |
25 |
12.3 (0.67, 224.2)** |
0.024 |
早产儿和未接种疫苗者(P/V-) |
0 |
12 |
||
5.早产儿和疫苗接种(P/V) |
12 |
25 |
14.5 (5.4, 38.7) |
< 0.001 |
非早产儿及未接种疫苗者(P-/V-) |
8 |
241 |
||
*来自费雪的精确测试。
**由于计数为零，所以每个单元格加0.5计算。
