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摘要

转化科学将许多研究者带入了临床领域，而临床研究和监管事务并不是他们的主要专长。学术机构倾向于将其合规活动的重点放在IRB的批准和知情同意上。然而，许多其他的监管问题可能适用。训练有素的监管人员的参与和协助可能有助于减少延误和合规风险。

关键字

临床试验，赞助-研究人员，监管过程

简介

翻译科学是连接基础科学和应用科学的桥梁。在医学上，这使得许多研究人员进入了临床领域，他们的专长不是临床研究。临床研究领域受到高度监管，监管事务也不是这些研究人员的主要专长。学术机构通常具备良好的条件，在动物福利和废物处理要求等基础研究法规方面为研究人员提供支持。在临床领域，学术机构和研究人员通常很清楚机构审查委员会(IRB)/伦理委员会(EC)审查和知情同意的要求。然而，大多数机构并没有准备好支持调查人员处理任何其他监管要求。表1显示了可能适用于临床研究的美国联邦法规，这取决于个别临床试验的情况。在美国，通过国家促进转化科学中心获得临床和转化科学奖(CTSA)的机构可以直接在其机构内部或通过CTSA联盟间接获得自愿监管援助。使用这些监管服务完全是自愿的，强迫调查人员使用这些服务通常被视为对调查人员学术自由的威胁。事实上，这些规定本身常常被视为对学术环境所必需的学术自由的威胁。 Furthermore, it relies on the investigator’s understanding that s/he is in need of assistance. This is unfortunate, as the risks of non-compliance to both the individual investigator and the institution can be significant. As one can see from Table 1, the federal regulations are extensive and expecting investigators new to the clinical research field to be familiar with all of these as well as their clinical fields may be unrealistic. In addition to Table 1, there are State and institutional regulations to comply with as well.

联邦法规

儿童最佳药品法案

1985年《卫生研究推广法》

儿科研究公平法案

《1988年临床化验所改善修正案》

临床试验注册(ClinicalTrials.gov)[公法110-85]

联邦法规法典

7 CFR第331部分特定制剂和毒素的拥有、使用和转移

CFR第104部分生物产品许可证

CFR第121部分:特定制剂和毒素的拥有、使用和转移

CFR第122部分跨州进口和转移

CFR第20部分辐射防护标准

10 CFR第35部分副产物材料的医疗使用

CFR第774部分《商业控制清单》

16 CFR Part 1500有害物质

18 USC第175部分关于生物武器的禁令

21 CFR第11部分电子记录，电子签名

21 CFR第50部分人体受试者的保护

CFR第54部分财务披露

CFR第56部分机构审查委员会

21 CFR第312部分:研究用新药申请

21 CFR第315部分诊断放射性药品

21 CFR第316部分孤儿药

CFR第361部分某些研究用放射性药品

21 CFR第803部分医疗器械报告

21 CFR Part 809人用体外诊断产品

21 CFR Part 812研究器械豁免

21 CFR Part 814医疗器械上市前批准

21 CFR Part 1271人体细胞、组织、细胞和组织基产品

21 CFR Part 1312受控物质进出口

29 CFR Part 1910 OSHA -血源性病原体

CFR第219部分人体受试者的保护(DOD)

根据政府拨款、合同和合作协议，非营利组织和小企业发明的权利

38 CFR第17.33部分患者权利(VA)

42 CFR第71部分外国检疫

42 CFR第72部分病原制剂的州际运输

42 CFR第73部分选择制剂和毒素

42 USC Part 262生物制品法规

CFR第1003部分民事金钱处罚、评估和排除

CFR第46部分人体受试者的保护

45 CFR Parts 160/164 HIPAA

49 CFR部件100-185危险品运输

45 CFR Part 493 CLIA

《濒危野生动植物种国际贸易公约》(CITES)第23部分

联邦指导方针

国家癌症研究所指南

NIH重组DNA分子研究指南

表1。美国联邦法规

本工作将试图为主办方和研究者概述临床试验的常见监管要求和考虑因素，并提供对监管机构期望的理解。虽然这项工作的重点是美国的要求，但应该指出，大多数司法管辖区都有类似的规定。这里讨论的活动类型几乎是普遍受到监管的。这些条例的细节因司法管辖区而异，突出需要对赞助人-调查人员提供管制支助。对调查者来说最重要的是知道什么时候需要帮助。

源材料

如果材料和/或研究产品是生物的，来源于或包含生物成分，则材料和/或研究产品的来源可能受到管制。例如，中药通常是植物或动物的衍生产品或提取物。单克隆抗体来源于动物。如果这些产品来自美国以外，在研究中使用这些产品需要获得美国农业部的进口许可[2]。请注意，每次进口都需要单独的许可证，研究活动、分销和/或合作期间重要的过境运输也需要单独的许可证。允许过程可以在线启动[2,3]。某些毒素和选定的制剂可能由农业部、公共卫生局或两者共同监管[4-6]。请注意，如果研究者参与了合作，那么研究地点之间的生物材料运输也会受到监管[7,8]。如果与另一个国家的调查人员合作，可能需要FDA的出口许可才能将产品运输到相关国家，并可能需要目的地国家的进口许可。

临床试验

如果临床试验产品未被FDA批准/批准用于本试验的预期用途，则进行该试验的授权将需要临床试验新药(IND)申请或临床试验器械豁免(IDE)申请[9,10]。请注意，如果一种合法上市的药物或器械是在“标签外”使用的，或不符合标签上的预期用途，则需要进行调查。此外，该产品是否被定义为药物或器械，从而受到监管，可能取决于其在研究中如何使用。对于新研究者来说，这种区别可能并不明显，特别是在营养药品和食品补充剂领域，导致显著的延迟[11]。

对IND或IDE需要的初步确定由赞助-研究者负责。FDA提供指导以协助研究者进行初步确定[12,13]。对于涉及药物和生物制剂的研究，研究人员需参考21 CFR 312.2(a)来确定该研究是否需要进行IND。如果研究人员不确定是否需要进行IND，则将研究人员转给FDA进行确定。IRB的职责是确定的调查员已经确定需要一个印第安纳州。不幸的是,大多数不包括监管审查委员专业,,装备很差,使一个独立的决心就需要一个印第安纳州。如果一个调查员认为,临床研究不需要一个印第安纳州,他/她应该准备一份书面的决心报IRB和成为一个临床试验记录的一部分。

对于涉及医疗器械的研究，研究者负责确定该研究是否存在显著风险。注意，测定是为了研究，而不是设备。在成人中进行的无显著性风险研究如果在儿科中进行，则可能具有显著性风险。调查人员向IRB提供风险的确定和理由，然后确定是否需要IDE。为了提高效率，这一决定应该在提交给IRB之前做出，再次强调了监管专业人员协助的必要性。FDA也可以协助确定是否需要IDE，如果FDA做出了决定，该决定是最终的[14]。

IND或IDE应用程序的内容是相似的。FDA没有针对申请的特定模板，通过在线搜索可以找到不同学术机构使用的多个版本。主要部分包括:

• 介绍/背景/文献综述
• 试验产品(药物或器械描述和制造)
• 研究计划(临床方案/知情同意/研究者资格
• 先前调查/分析测试/临床前测试
• 风险分析
• 标签
• 引用参考文献

引言部分应该包括背景和一个全面的文献综述。审查不必详尽无遗，但应该是全面的。所有在申请中引用的参考资料必须用英文提供。因此，人们要仔细选择参考文献。

研究产品需要详细描述。FDA承认，可获得的细节将随着产品开发的状态而变化。本节的基本目的是演示随着时间的推移，研究产品可以被制备和表征一致。需要证明在临床试验中使用的时间段内的稳定性。许多较大的学术机构都有设施，在受控的GMP (GMP)下制备符合FDA要求的少量药物或器械。对于可行性/试点研究之外的临床研究，强烈推荐符合GMP要求的生产设施，因为最终商业化需要对GMP制成品进行研究。

临床研究计划是申请的关键部分。许多研究人员都熟悉拨款提案中常见的简短协议摘要;然而，对于这些应用，这些总结是不够的。该方案应符合GCP的要求。符合GCP协议的基本内容指南可用于药物或器械[15,16]。花时间制定一个完整的符合GCP的方案将减少FDA在审查过程中提出的问题数量，并可能减少对方案修改的需要。塔夫茨大学最近的一项研究指出，每个协议[17]的平均修改次数为2.3次。他们发现很大比例(43%)的修改发生在第一个受试者登记之前，这表明协议在提交给IRB最初批准时是不可执行的。这将导致严重的延迟和计划外的费用。解决协议问题的中位周期时间为61天[17]。 For a study conducted under an IND or IDE, this time may be longer, as both the IRB and the FDA must approve any amendments. The FDA review time is 30 days plus however long is required to resolve any questions or issues identified in that review. Included in the clinical investigation plan will be copies of the draft informed consent to be used, and for devices, copies of the draft case report forms. Creating the case report forms for drug trials prior to the IND submission may be beneficial in ensuring that all data elements are accounted for and that the logistics are feasible.

对于I期药物研究或早期可行性器械研究，FDA提供了关于他们期望在试验设计中看到的内容的指导。这常常与许多不习惯临床研究规范性质的研究者对学术自由的期望背道而驰。监管机构往往比较保守，创新的试验设计需要时间才能获得认可[18-20]。适应性试验设计扩大了试验的选择范围，使最合适的设计更加难以确定。FDA最近发布了药品、生物制剂和器械指南草案，描述了它们对适应性临床试验设计的期望[21,22]。

如果拟议的调查包括被法规定义为易受攻击的受试者，则可能需要在议定书中制定针对这些漏洞的具体规定[11,23]。接纳或排除孕妇或可能怀孕的妇女也在议定书中提出了具体要求。排除一些脆弱群体，例如儿童，可能需要在议定书中提出理由。这是认识到缺乏可用的儿童药物和器械数据的结果，并试图通过《儿童最佳药物法》和《儿童研究公平法》来解决这一缺陷[24,25]。

研究环境也可能带来重大挑战。以社区为基础的护理机构可能有适当的受试者群体，但缺乏具有适当的实践范围或经验的工作人员，并对特定的临床试验进行培训[11]。可能需要招聘额外的调查人员和/或临时授予进入或临床特权以填补特定的空白[11]。

在临床调查计划中还包括研究人员的资格。根据规定，研究人员必须通过培训或经验获得在研究对象的治疗领域进行试验的资格。这通常需要包括一份调查员的医疗执照副本，一份签名并注明日期的调查员简历副本，以及一份专业协会和会员名单(如果简历中没有包括)。对于刚开始临床研究的研究者来说，完成人体受试者保护训练的演示也是必不可少的。

如上所述，FDA和IRB必须批准相同的临床研究计划。FDA要求的临床研究计划的变更必须得到IRB的批准，而IRB的变更必须得到FDA的批准。这在合作和多中心试验期间可能变得更加困难，因为可能涉及多个irb。在这种情况下，每个IRB必须批准临床计划。CTSA联盟内的机构已经努力减少审查irb的数量，并在一些多中心试验中将审查权转让给彼此的irb，但结果并不具有普遍性。由于进行了多国研究，情况变得更加复杂。在干细胞研究领域，欧盟正试图通过修订临床试验申请程序[26]来解决这个问题。

对先前调查的审查也构成了申请的一个很大而重要的部分。分析或台架试验的数量可能会随着研究产品的开发状态而显著变化，FDA理解这一点。应完成充分的分析测试，以提供对药物或器械安全性的基本舒适水平。假设所有已知的测试都将包括在内，无论有利或不利。不利的数据需要在以下方面加以处理:为什么它不适用于拟议的临床试验的情况，或者如何在拟议的临床试验中减轻不利数据所确定的风险。

临床前数据也需要总结。同样，有利和不利的数据都需要包括在内。应该特别注意解释所选择的动物模型如何与人类的临床情况相关。对于许多临床情况，真正合适的动物模型是不存在的。因此，需要解释在选择特定模型时所接受的妥协，以及这些选择带来的后果和限制。

对于大多数学术调查人员来说，所需要的风险分析的类型和范围是不熟悉的。风险分析可能以多种可能的形式进行。研究者想要传达给FDA审查员的是，他们已经考虑了所有已知和潜在可预见的风险，并应用了适当的缓解措施，将这些风险降低到最低限度。特别是对于器械研究，研究者需要考虑除了对受试者的风险之外的风险。不恰当的使用是否会给研究人员带来风险?有暴露或处理问题吗?这对于化疗药物和/或放射性药物或含有同位素的装置可能尤其如此。

试验性产品有非常具体的标签要求。如何满足这些标签要求是IND或IDE标签部分的一部分。标签不仅包括产品本身的标签，还包括使用说明书和附带的产品说明书。对于表示预期用途扩大的现有器械的研究，建议使用专用研究器械，因为它们在批准用途和研究用途之间的移动可能会导致显著的标签问题和混淆。

引用引用通常占应用程序的很大一部分。在申请文本的任何地方引用的任何参考都需要用英语提供。学术研究者倾向于穷尽而非全面。一个典型的担保人-调查者申请可能有30到50个参考资料，超过100个可能就过多了。

一旦提交，FDA有30天的时间向主办方-研究者提供决定。该决定可能是批准进行研究，有条件的批准需要额外的信息，临床暂停也需要额外的信息，或拒绝。在审查过程中，可能会与FDA审查员进行谈判和讨论。

经批准后，有关于研究执行的具体监管要求。所有IND和IDE研究都需要临床监测。对于许多学术机构来说，在缩写IDE下进行的非显著风险设备试验没有得到适当的临床监测。缩写的IDE不需要向FDA提交，也不需要向FDA报告。IRB负责确保研究得到适当的监测。不幸的是，许多irb在执行临床试验监测或审计功能方面的设备很差，对非显著性风险试验的审计和/或监测不是优先考虑的事项。

IND和IDE批准也会产生报告要求。除了年度进展报告外，IDE研究需要6个月的报告，严重不良事件需要向IRB和FDA报告。根据不良事件的性质，为这些安全报告建立了特定的时间窗口。

受试者数据隐私条例可能对临床研究新手非常陌生[27]。这些规定往往与研究者在临床前工作中可能习惯的开放数据共享实践相抵触。不适当地共享受保护的健康信息，即使有统计人员分析数据和/或合作中心，也可能给调查人员和机构带来重大风险。经过培训的监管专业人员可以协助设计病例报告表格，尽量减少受保护健康信息的收集，和/或建立程序，适当确定需要共享的数据。

对于大多数赞助-研究机构和学术机构来说，产品的商业化授权给公司以提成流，而不涉及以营销授权申请形式进行的进一步监管互动。如果研究人员参与这些应用，通常是作为合同临床医生执行行业定义的协议。但是，一些机构将协助商业化开办活动和涉及机构衍生技术的附属公司。这些活动的监管援助一般无法通过该机构获得，需要从外部寻求。监管市场提交和商业化战略的复杂性可能使专业监管援助既可取又具有成本效益。

2021年版权燕麦。所有权利reserv

参考文献

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4. 7 CFR第331部分特定制剂和毒素的拥有、使用和转移
5. CFR第121部分:特定制剂和毒素的拥有、使用和转移
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26. McBlane JW(2015)细胞疗法监管前景-欧盟观点。生物制剂15: 1045 - 1056。
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