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摘要

非酒精性脂肪肝(NAFLD)是一种慢性肝病，在世界范围内普遍存在。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是NAFLD的一种晚期形式，具有从肝脏炎症和纤维化发展为肝硬化和肝细胞癌的风险。NAFLD的病理机制已被提出，如两次打击假说和多次平行打击假说。牙周病是牙齿周围组织的一种慢性传染病，会导致牙齿脱落。一些报告表明牙周感染与NAFLD有关。NAFLD和牙周病是慢性炎症，被称为“无声疾病”。因此，这两种情况都需要及早发现，并在医疗和牙科护理的协作下进行治疗，以防止发展为NASH。为此，有必要在人类中进一步研究NAFLD与牙周病的关系以及牙周治疗对NAFLD的影响。本文综述了NAFLD与牙周病关系的研究进展，并介绍了一项牙周治疗对NAFLD疗效的临床研究。

关键字

非酒精性脂肪肝、牙周病、牙龈卟啉单胞菌、协同医疗和牙科保健

简介

近年来有多项研究报道了系统性疾病与牙周病的关系[1,2]。据报道，慢性牙周病与糖尿病(DM)、动脉粥样硬化和心脏病等疾病有关[3-6]。我们以前报道过牙周病原体感染与动脉粥样硬化[7]的进展相关。

脂肪肝是动脉粥样硬化的病因之一[8,9]，包括非酒精性脂肪肝(non-alcoholic Fatty liver disease, NAFLD)和酒精性脂肪肝(alcoholic Fatty liver disease, AFLD)[10]。非酒精性脂肪肝(没有饮酒或免疫系统疾病的历史，脂肪在肝脏中积累)已经引起了全世界的关注。NAFLD包括单纯性脂肪变性和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，其特征是慢性和进行性肝脏病理[11]。NAFLD在美国普通成年人群中的患病率为10%-40%，NASH的患病率约为2%-5%。

最近的动物和人类调查表明，NAFLD/NASH与牙周病有关[13,14]。由于肝病或牙周病患者的主观症状和早期症状较少，在医疗机构发现时往往较为严重。(15、16)。因此，在医疗和牙科护理的协作下，早期发现和治疗对预防NASH的进展非常重要，NASH可能发展为肝硬化或肝癌。希望在人类中进一步研究NAFLD与牙周病之间的关系以及牙周治疗对NAFLD的影响。

本文综述了NAFLD与牙周病的相关研究，并简要介绍了我们的临床研究设计:“研究NAFLD与牙周病的关系及牙周病对NAFLD的影响”。大学医院医疗信息网络临床试验注册(UMIN-CTR)标识符为UMIN000022079。

NAFLD/NASH及其治疗

NAFLD是一种慢性肝病，发生在很少喝酒或不喝酒的人身上，在世界范围内普遍存在。这是一个包括单纯性脂肪变性(预后良好)和NASH的疾病谱系。NASH可从肝脏炎症和纤维化发展为肝硬化和肝细胞癌[17,18]。有报道称，导致NASH组织学进展的主要因素是纤维连接蛋白免疫组化、高血压、糖尿病、低密度脂蛋白胆固醇和体重指数(BMI)[19-24]。也有报道称，67-78%的BMI≥30的个体患有NAFLD[25,26]。NAFLD与DM和代谢综合征密切相关[27,28]。此外，有研究表明，NAFLD和DM患者容易发生肝脏炎症，由此引起的高血糖、高胰岛素和高血脂促进了动脉粥样硬化[29]的进展。

作为NAFLD的病理机制，“两击”假说早已被提出[30]。“第一次打击”表现为高胰岛素血症和胰岛素抵抗的作用，伴随着肥胖，导致肝脏脂肪变性，并增加肝脏中绝对非酯化脂肪酸的摄取和酯化形成三酰甘油。在“第二次打击”时，肝细胞毒性因素和遗传易感性导致发展为NASH[31]。近年来，有人提出了“多重平行撞击”假说，认为多种因素，如来自脂肪组织和肠道的细胞因子，以及饮食因素可能发挥核心作用。多次撞击在细胞水平诱导脂肪因子分泌、内质网和氧化应激，进而诱导肝脏脂肪变性、炎症和纤维化，其中氧化应激被认为是通过脂质过氧化引起NASH坏死炎症的主要促进因子[33,34]。

NASH的一般治疗包括改变生活方式，如通过饮食和运动减肥[35]。使用胰岛素增敏剂、维生素E和obeoticcholacid等药物的药物治疗也被使用。然而，目前仍没有批准的治疗NAFLD的药物[35,36]。

牙周病及其治疗

牙周病是一种牙龈和牙齿周围组织的传染病，由于牙齿支撑组织的破坏而导致牙齿脱落。据报道，美国成人牙周炎的发病率超过47%[37]。在口腔[38]中已经检测到700多种细菌种类或系统型。有些菌种/复合体与晚期牙周病变密切相关，如Porphyromonas gingivalis（p . gingivalis），密螺旋体，连翘苔霉，中间普雷沃氏菌，微小细小单胞菌，核梭杆菌，结真杆菌而且Aggregatibacter actinomycetemcomitans(39、40)。其中,p . gingivalis，是一种革兰氏阴性厌氧菌，是导致牙周病进展和骨和组织破坏的主要病原[41,42]。脂多糖(LPS)细胞壁成分p . gingivalis是引发宿主广泛反应的毒力因子之一，包括产生促炎细胞因子、抗炎细胞因子和趋化因子[43]。这些细胞因子和炎症介质在牙周炎的发展过程中发挥重要作用，在这一阶段，在多种行为、环境和遗传因素的影响下，宿主免疫和炎症反应导致牙周组织破坏[44]。

近年来，越来越多的研究表明，慢性牙周病(革兰氏阴性菌对牙周袋的持续低度感染)与糖尿病增加、动脉粥样硬化、心脏病、肝硬化和其他通过血流的全身疾病相关[3-6]。也有研究表明，通过牙周治疗可改善糖尿病和动脉粥样硬化[45-55]。Clozza Eet al。[56]报道了终末期肝病肝移植术后牙周管理的病例。同时，与转诊医生密切互动的牙周治疗也很重要。因此，有人提出，在有动脉粥样硬化、糖尿病和肝病等疾病的患者的协同医疗和牙科护理下预防和管理牙周病很重要[57-63]。

牙周治疗的主要目的是控制牙周感染[64]。首先，向牙周病患者指导正确的刷牙方法。然后用牙周刮治去除龈上和龈下的菌斑/生物膜和牙石，并进行牙根规划[65]。

NAFLD与牙周病的关系

近年来，有关NAFLD与牙周病关系的研究陆续发表。

对日本大学生的研究表明，患有牙周病的年轻男性的谷丙转氨酶(ALT)水平显著升高[66]。此外，对健康日本妇女的临床研究表明，血清中天冬氨酸转氨酶(AST)、谷丙转氨酶和胆碱酯酶水平升高的女性患牙周病的几率显著增加[67]。此外，据报道，一项对日本一家公司年度工作场所健康检查的观察性研究证实，在男性中牙周病与谷丙转氨酶升高和代谢综合征之间存在关联[68]。也有研究表明，在患有严重牙周病且无饮酒习惯的日本成人中，肝脏生化参数γ-谷氨酰转移酶(GGT)的血清水平较高[69]。

在体内研究表明，肝星状细胞增殖和胶原形成的纤维化区域在小鼠p . gingivalis被喂食高脂肪食物的感染。此外，有报道称，在脂肪性肝细胞中，toll样受体2 (TLR2)的表达是一种重要的受体p . gingivalis-LPS受体，被上调。p . gingivalis-LPS进一步增加脂肪性肝细胞[13]中棕榈酸诱导的炎症小体和促炎细胞因子的mRNA水平。也就是说，牙齿感染p . gingivalis通过上调肝素的表达，加重了NASH从单纯脂肪性肝炎向伴有纤维化的脂肪性肝炎的病理进展p . gingivalis-LPS-TLR2通路和炎症小体激活。Ilievski Vet al。[70]提示牙周炎小鼠肝脏氧化应激的生物标志物升高p . gingivalis．有趣的是，黄Yet al。据报道，在大鼠模型中，牙周炎通过核因子- B、c-Jun氨基末端激酶和细胞外信号调节激酶途径促进脂肪组织炎症，从而促进胰岛素抵抗[71]。牙周炎影响白色脂肪和肝脏组织的炎症反应和系统性胰岛素抵抗的这种机制可能与被认为是NAFLD病理机制的“两击假说”中的“第一击”有关。最近，在小鼠中的证据表明，肠道菌群组成的干扰由口腔衍生的牙周病细菌如p . gingivalis可能是牙周炎和包括NAFLD在内的全身性疾病的因果机制[72-74]。

Yoneda等艾尔。[14]报告检测频率p . gingivalisNAFLD和NASH患者唾液中钙含量显著高于非NAFLD对照组。此外，他们初步发现，对10例NAFLD患者进行3个月的非手术牙周治疗，改善了血清AST和ALT水平等肝功能参数。综合这些因素，认为牙周病原体感染主要由p . gingivalis是否与NAFLD患者的纤维化严重程度相关p . gingivalis通过牙周治疗的感染可能对NASH有有益的影响。

因此我们假设口腔感染的治疗包括p . gingivalis通过对NAFLD患者的牙周治疗，可以改善NAFLD相关的临床标志物，我们开始了一项临床研究，在医疗和牙科护理的协作下证实这一点。

临床研究设计

目标

目的是在日本神奈川县的医疗和牙科合作护理下，调查非酒精性脂肪醇患者的牙周病发病率，并评估牙周治疗对非酒精性脂肪醇的影响。

研究设计和结果测量

这是一项前瞻性、多中心、观察性、队列研究。参加者在横滨市立大学医院、神奈川牙科大学医院横滨诊所、神奈川牙科大学医院和岩崎内科诊所四个研究所报名。研究人群为门诊病人和牙周病患者。前者是在合作调查设施注册的内科或消化内科会诊的非酒精性脂肪肝患者，后者是没有在医疗诊所接受治疗，但已被牙周病科诊断为牙周病并在合作调查设施注册的患者(图1)。

图1所示。研究流程图:NAFLD:非酒精性脂肪肝

脂肪肝相关疾病的系统检查和牙周检查将由个别医生和牙医在基线时进行。利用检查资料统计分析脂肪肝相关临床指标与牙周临床指标之间的关系。对同意接受治疗的病人进行牙周治疗，包括除垢、牙根规划和指导适当的家庭护理技术。在牙科机构接受牙周治疗期间，将继续进行系统观察，并在医疗机构对所有患者进行营养和运动教育。将脂肪肝相关疾病的个别全身检查结果与牙周检查结果在牙周治疗前后进行比较。

主要终点是ALT水平。次要转归为AST、-谷氨酰转肽酶(gGTP)和白蛋白水平。

入选标准

参加资格包括至少20岁，在内科或消化内科通过常规超声诊断为非酒精性脂肪肝，并由牙周病专家诊断为牙周病(在牙周病检查中，牙周病探测深度为4毫米或以上)的人。

排除标准

符合以下条件的参赛者将被排除在外:

• 酒精摄入量超过20克/天;
• 不稳定的非酒精性脂肪肝;
• 不稳定的用药情况;
• 丙型肝炎;
• 乙型肝炎;
• 自身免疫性肝炎;
• 原发性胆汁性肝硬化;
• 硬化胆管炎;
• 血色沉着病;
• Alpha-antitrypsin不足;
• 威尔逊疾病;
• 过去6个月内有看牙史;
• 过去6个月内有抗生素使用史;
• 治疗依从性差的病史。

信息收集，包括参与者的生活方式

参与者将回答一份关于以下项目的问卷:年龄、性别、身高、体重、全身性病史、药物信息、吸烟史、刷牙习惯以及有无磨牙症。

脂肪肝相关疾病的系统检查

参加者将在医疗机构接受血液化验和影像学检查。验血内容包括血白计数、血红计数、血小板计数以及甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白c、AST、ALT、γGTP、白蛋白、空腹血糖、糖化血红蛋白(HbA1c)(按照国家糖蛋白标准化计划(NGSP)、c反应蛋白(CRP)、高敏CRP (hs-CRP)水平。影像学检查将通过超声或纤维扫描来确认是否存在脂肪肝疾病^®．

牙周病的临床检查

版权所有OAT。版权所有

参加者将于牙科机构接受下列牙周检查p . gingivalis通过定量聚合酶链式反应(qPCR)检测牙周病感染程度和严重程度。牙周病感染程度将通过血清免疫球蛋白G (IgG)抗体滴度试验来确定p . gingivalis采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测FDC381[75]。牙周病的严重程度将通过检测牙周袋深度、临床附着水平、使用校准的牙周探针在每颗牙齿的六个部位进行检测时的牙龈出血情况以及牙齿的稳定性来检测。

统计分析

通过单因素分析，分析基线时NAFLD严重程度(全身检查中脂肪肝相关临床标记物)与牙周病严重程度(牙周检查中的牙周临床标记物)之间的关系。此外，利用生活方式因素、脂肪肝相关和牙周临床标记物对NAFLD的危险因素进行多变量分析。接下来，对牙周治疗前后的全身性和牙周检查结果进行比较，对参数数据采用配对t检验，对非参数数据采用Wilcoxon’s signed秩检验。

未来的角度

如果研究假设得到证实，牙周治疗可能有助于预防早期NASH和轻度纤维化患者的纤维化进展，并有助于减少重度NASH患者的药物治疗剂量。未来，我们将建立一个医疗和牙科合作的口腔感染管理系统，以抑制非传染性肝病发展为非传染性NASH，并从牙科方面促进健康。

致谢

本研究由日本科学促进学会科学研究资助基金(C)资助(No. 16K11872)。

参考文献

1. 科伦坡NH, Shirakashi DJ, Chiba FY, Coutinho MS, Ervolino E，等(2012)牙周病降低胰岛素敏感性和胰岛素信号转导。J Periodontol83: 864 - 870。(Crossref)
2. Desvarieux M, Demmer RT, Rundek T, Boden-Albala B, Jacobs DR Jr，等(2005)牙周菌群和颈动脉内膜-中膜厚度:口腔感染和血管疾病流行病学研究(INVEST)。循环111: 576 - 582。(Crossref)
3. Tonetti MS, D'Aiuto F, Nibali L, Donald A, storey C，等。(2007)牙周炎治疗与内皮功能的关系。N英语J医学356: 911 - 920。(Crossref)
4. Beck JD, Eke P, Heiss G, Madianos P, Couper D，等(2005)牙周病与冠心病:暴露的再评价。循环112: 19到24。(Crossref)
5. Michalowicz BS, Hodges JS, DiAngelis AJ, Lupo VR, Novak MJ，等(2006)牙周病的治疗与早产风险。N英语J医学355: 1885 - 1894。(Crossref)
6. Grønkjær LL(2015)牙周病与肝硬化:一项系统综述。SAGE开放医疗3: 2050312115601122。(Crossref)
7. Kudo C, Shin WS, Minabe M, Harai K，等。(2015)局部临床系统中牙周病与动脉粥样硬化关系的分析:一项横断面观察性先导研究。牙科学103: 314 - 321。(Crossref)
8. Calzadilla Bertot L, Adams LA(2016)非酒精性脂肪肝的自然病程。国际分子科学17.(Crossref)
9. Madan SA, John F, Pyrsopoulos N, Pitchumoni CS(2015)儿童和成人的非酒精性脂肪肝与颈动脉粥样硬化:一项meta分析。欧洲J胃肠醇肝醇27日:1237 - 1248。(Crossref)
10. Sookoian S, Pirola CJ(2013)系统生物学阐明了非酒精性和酒精性脂肪肝疾病之间的常见致病机制。《公共科学图书馆•综合》8: e58895。(Crossref)
11. bataranoehlu M， Örmeci N(2014)非酒精性脂肪肝:诊断、发病机制和治疗。土耳其J胃肠醇25日:127 - 132。(Crossref)
12. Maddur H, Neuschwander-Tetri BA(2014)更多证据表明益生菌可能在治疗脂肪肝中有作用。J是clinin Nutr吗99: 425 - 426。(Crossref)
13. Furusho H, Miyauchi M, Hyogo H, Inubushi T, Ao M，等(2013)牙龈卟啉单胞菌口腔感染加重高脂饮食诱导的小鼠脂肪性肝炎。杂志48: 1259 - 1270。(Crossref)
14. 杨丽娟，王晓燕，王晓燕，等(2012)非酒精性脂肪肝患者牙周病原菌牙龈卟啉单胞菌的发病机制。BMC杂志12: 16。(Crossref)
15. López-Velázquez JA, Silva-Vidal KV, Ponciano-Rodríguez G, Chávez-Tapia NC, Arrese M, et al.(2014)美洲非酒精性脂肪肝患病率。安乙醇13: 166 - 178。(Crossref)
16. 陈晓燕，陈晓燕，陈晓燕(2007)牙周病患者口腔健康相关生活质量的研究。牙周修复42: 169 - 176。(Crossref)
17. Neuschwander-Tetri BA, Caldwell SH(2003)非酒精性脂肪性肝炎:AASLD单一主题会议总结。肝脏病学37: 1202 - 1219。(Crossref)
18. Koplay M, Sivri M, Erdogan H, Nayman A(2015)影像学在非酒精性脂肪肝诊断中的重要性和最新进展。世界J肝醇7: 769 - 776。(Crossref)
19. Sorrentino P, D'Angelo S, Ferbo U, Micheli P, Bracigliano A，等(2009)非酒精性脂肪性肝炎并发肝细胞癌患者肝脏铁过量。J乙醇: 351 - 357。(Crossref)
20. Singh S, Allen AM, Wang Z, Prokop LJ, Murad MH，等(2015)非酒精性脂肪肝与非酒精性脂肪肝的纤维化进展:配对活检研究的系统综述和meta分析。临床胃肠醇13: 643 - 654。(Crossref)
21. McPherson S, Hardy T, Henderson E, Burt AD, Day CP等(2015)使用配对活检证实NAFLD从脂肪变性发展为纤维-脂肪性肝炎:预后和临床管理的意义。J乙醇62: 1148 - 1155。(Crossref)
22. 王文文，王国良，蔡培昌，陈文华，李明康等(2010)非酒精性脂肪性肝病的疾病进展:一项3年配对肝活检的前瞻性研究。肠道59: 969 - 974。(Crossref)
23. Koruk M, savamc, Yilmaz O, tayyi S, Karakok M，等(2003)非酒精性脂肪性肝炎患者血脂、脂蛋白和载脂蛋白水平的研究。J临床胃肠醇37: 177 - 182。(Crossref)
24. Aller R, Izaola O, Ruiz-Rebollo L, Pacheco D, de Luis DA(2015)非酒精性脂肪性肝炎的预测因素:与代谢综合征的关系。减轻Hosp31日:2496 - 2502。(Crossref)
25. Houghton-Rahrig LD, Schutte DL, von Eye A, Fenton JI, Given BA，等(2013)探讨肥胖相关非酒精性脂肪肝患者的症状体验。历史前景61: 242 - 251。(Crossref)
26. Williams CD, Stengel J, Asike MI, Torres DM, Shaw J, et .(2011)利用超声和肝活检在大部分中年人群中非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎的患病率:一项前瞻性研究。胃肠病学140: 124 - 131。(Crossref)
27. Zeb I, Katz R, Nasir K, Ding J, Rezaeian P，等(2013)非酒精性脂肪肝与代谢综合征的关系:动脉粥样硬化的多民族研究。心血管计算学杂志7: 311 - 318。(Crossref)
28. Al Rifai M, Silverman MG, Nasir K, Budoff MJ, Blankstein R，等(2015)非酒精性脂肪肝、肥胖和代谢综合征与全身炎症和亚临床动脉粥样硬化的关系:动脉粥样硬化的多民族研究(MESA)。动脉粥样硬化239: 629 - 633。(Crossref)
29. 徐旭，陆亮，董强，李旭，张楠，等(2015)非酒精性脂肪肝与动脉粥样硬化关系研究进展。脂类健康问题14: 158。(Crossref)
30. 脂肪性肝炎:两个“命中”的故事?胃肠病学114: 842 - 845。(Crossref)
31. Marzuillo P, Grandone A, Perrone L, Miraglia Del Giudice E(2015)了解儿童非酒精性脂肪肝的病理生理机制:遗传的作用。世界J肝醇7: 1439 - 1443。(Crossref)
32. Tilg H, Moschen AR(2010)非酒精性脂肪肝患者炎症的演变:多重平行撞击假说。肝脏病学52: 1836 - 1846。(Crossref)
33. Takaki A, Kawai D, Yamamoto K(2013)氧化应激是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的发病机制和治疗靶点。国际分子科学15: 20704 - 20728。(Crossref)
34. Köroğlu E, Canbakan B, Atay K, Hatemi İ， Tuncer M，等(2016)氧化应激和胰岛素抵抗在非酒精性脂肪肝疾病严重程度中的作用。土耳其J胃肠醇27日:361 - 366。(Crossref)
35. Hardy T, Anstee QM, Day CP(2015)非酒精性脂肪肝:新疗法。Curr Opin胃肠醇31日:175 - 183。(Crossref)
36. Pereira K, Salsamendi J, Casillas J(2015)全球非酒精性脂肪肝流行:放射科医生需要知道什么。临床影像学杂志5: 32。(Crossref)
37. Eke PI, Dye BA, Wei L, Thornton-Evans GO, Genco RJ;美国疾病控制与预防中心牙周病监测工作组:James Beck(北卡罗莱纳大学，等(2012)美国成人牙周炎患病率:2009年和2010年。J Dent Res91: 914 - 920。(Crossref)
38. Aas JA, Paster BJ, Stokes LN, Olsen I, Dewhirst FE(2005)口腔正常菌群的定义。临床微生物学杂志43: 5721 - 5732。(Crossref)
39. Bodet C, Chandad F, Grenier D(2007)与牙周炎相关的红色细菌复合体牙龈卟啉单胞菌，密螺旋体和连翘鞣革菌的致病潜力。病原体生物学(巴黎)55岁:154 - 162。(Crossref)
40. Pérez-Chaparro PJ, Gonçalves C, Figueiredo LC, Faveri M, Lobão E，等。(2014)新发现的牙周炎相关病原体:系统综述。J Dent Res93: 846 - 858。(Crossref)
41. Holt SC, Kesavalu L, Walker S, Genco CA(1999)牙龈卟啉单胞菌的毒力因子。Periodontol 200020: 168 - 238。(Crossref)
42. 宋金平，陈桂平(2016)牙龈卟啉单胞菌:牙龈线以下牙周病病原体综述。前面Microbiol7: 53。(Crossref)
43. 孙燕，李红，杨明芳，舒伟，孙美美等(2012)衰老对牙龈卟啉单胞菌和大肠杆菌脂多糖诱导内毒素耐受性的影响。《公共科学图书馆•综合》7: e39224。(Crossref)
44. Liang S, Krauss JL, Domon H, McIntosh ML, Hosur KB，等(2011)C5a受体破坏牙龈卟啉单胞菌il -12依赖性清除，是诱导牙周骨丢失所必需的。J Immunol186: 869 - 877。(Crossref)
45. Stewart JE, Wager KA, Friedlander AH, Zadeh HH(2001)牙周治疗对2型糖尿病患者血糖控制的影响。J临床牙周病28日:306 - 310。(Crossref)
46. Rodrigues DC, Taba MJ, Novaes AB, Souza SL, Grisi MF(2003)非手术牙周治疗对2型糖尿病患者血糖控制的影响。J Periodontol74: 1361 - 1367。(Crossref)
47. Navarro-Sanchez AB, Faria-Almeida R, bascone - martinez A(2007)非手术牙周治疗对2型糖尿病中度牙周炎患者临床、免疫反应和血糖控制的影响。J临床牙周病34: 835 - 843。(Crossref)
48. Santos VR, Lima JA, De Mendonça AC, Braz Maximo MB, Faveri M，等(2009)全口和部分口腔洁治和根刨治疗2型糖尿病患者慢性牙周炎的疗效。J Periodontol80: 1237 - 1245。(Crossref)
49. Engebretson SP, Hey-Hadavi J(2011)亚抗菌素多西环素治疗牙周炎可降低2型糖尿病患者糖化血红蛋白:一项初步研究。杂志Res64: 624 - 629。(Crossref)
50. 2型糖尿病合并牙周病患者牙周治疗后牙龈炎症的改善。糖尿病调查杂志3: 402 - 409。(Crossref)
51. Santos VR, Lima JA, Miranda TS, Gonçalves TE, Figueiredo LC，等(2013)全口消毒作为2型糖尿病患者慢性牙周炎的治疗方案:12个月的临床结果:一项随机对照临床试验。J临床牙周病40: 155 - 162。(Crossref)
52. Munenaga Y;广岛研究小组，Yamashina T, Tanaka J, Nishimura F(2013)日本2型糖尿病患者的糖化血红蛋白通过使用附加局部抗生素解决牙周炎症:广岛研究的结果。糖尿病治疗临床实践100: 53-60。(Crossref)
53. Artese HP, Foz AM, Rabelo Mde S, Gomes GH, Orlandi M，等(2015)2型糖尿病患者牙周治疗与全身炎症的meta分析。《公共科学图书馆•综合》10: e0128344。(Crossref)
54. 东东勇，Goto C, Hidaka T, Soga J, Nakamura S，等(2009)口腔感染-炎症途径，牙周炎是冠状动脉疾病内皮功能障碍的危险因素。动脉粥样硬化206: 604 - 610。(Crossref)
55. 王晓燕，王晓燕，王晓燕，等(2008)牙周感染与高血压患者内皮功能障碍的相关性研究。高血压51: 446 - 453。(Crossref)
56. Clozza E, Segelnick SL, Sigal SH，罗夫纳DN, Weinberg MA(2016)肝移植患者的牙周管理。牙周病修复凹陷36: 263 - 273。(Crossref)
57. Kapellas K, Maple-Brown LJ, Jamieson LM, Do LG, O’dea K，等(2014)牙周治疗对澳大利亚土著居民动脉结构和功能的影响:一项随机、对照试验。高血压64: 702 - 708。(Crossref)
58. Bal MV, Olgun A, abasllah D， Özdemir A, Kürşaklıoğlu H，等(2014)牙周炎和冠状动脉疾病患者非手术牙周治疗对血清和唾液壳三苷酶活性的影响。临床风险管理11: 53-58。(Crossref)
59. Grubbs V, Vittinghoff E, Beck JD, Kshirsagar AV，等(2015)非裔美国人牙周病与肾功能下降之间的关系:杰克逊心脏研究。J Periodontol86: 1126 - 1132。(Crossref)
60. Botero JE, Yepes FL, Ochoa SP, Hincapie JP, Roldan N，等(2013)牙周非手术治疗联合阿奇霉素对糖尿病患者血糖控制的影响:一项随机临床试验。牙周修复48: 706 - 712。(Crossref)
61. Telgi RL, Tandon V, Tangade PS, Tirth A, Kumar S，等。(2013)非手术牙周治疗对II型糖尿病患者血糖控制的疗效:一项随机对照临床试验。牙周种植体科学43: 177 - 182。(Crossref)
62. Raman RP, Taiyeb-Ali TB, Chan SP, Chinna K, Vaithilingam RD(2014)非手术牙周治疗与口腔卫生指导对2型糖尿病患者慢性牙周炎的影响:一项随机临床试验。口腔健康14: 79。(Crossref)
63. 周海燕，王晓燕，王晓燕(2016)慢性牙周炎伴2型糖尿病患者牙周再生治疗的临床研究。公牛东京登特科尔57: 97 - 104。(Crossref)
64. Darby I(2009)牙周病的非手术治疗。大屠杀J54 supply 1: S86-95。(Crossref)
65. 美国牙周病学会(2011)综合牙周病治疗:美国牙周病学会的一项声明。J Periodontol82: 943 - 949。(Crossref)
66. 张丽娟，张丽娟，张丽娟，等(2010)牙周炎与青壮年肝脏异常的关系。齿科学报68:即。(Crossref)
67. 齐藤田，王晓燕，王晓燕，王晓燕(2006)日本女性牙周炎与肝脏状况的关系。牙周病杂志8: 89 - 95。(Crossref)
68. Ahmad A, Furuta M, Shinagawa T, Takeuchi K, Takeshita T，等(2015)牙周状况与肝脏异常和代谢综合征的关系。口腔科学杂志57: 335 - 343。(Crossref)
69. Morita T, Yamazaki Y, Fujiharu C, Ishii T, Seto M，等(2014)日本成年人血清γ-谷氨酰转移酶水平与牙周病相关，且与饮酒习惯无关。医学科学监测20: 2109 - 2116。(Crossref)
70. Ilievski V, Kinchen JM, Prabhu R, Rim F, Leoni L，等(2016)实验性牙周炎对糖尿病前期和脑、肝和心脏代谢改变的影响:全球非靶向代谢组学分析。口腔生物学(诺斯伯勒)3.(Crossref)
71. 黄燕，曾杰，陈刚，谢曦，郭伟，等(2016)牙周炎通过NF-B、JNK和ERK途径促进大鼠模型的胰岛素抵抗，从而促进脂肪组织炎症。微生物感染s1286 - 4579(16) 30104 - 6。
72. Arimatsu K, Yamada H, Miyazawa H, Minagawa T, Nakajima M，等(2014)口腔病原体诱导全身炎症和与肠道菌群改变相关的代谢变化。Sci代表4: 4828。(Crossref)
73. Nakajima M, Arimatsu K, Kato T, Matsuda Y, Minagawa T，等(2015)口服P.牙龈菌诱导肠道菌群失调和屏障功能受损，导致肠杆菌传播到肝脏。《公共科学图书馆•综合》10: e0134234。(Crossref)
74. Matsuda Y, Kato T, Takahashi N, Nakajima M, Arimatsu K, et al.(2016)小鼠结扎诱导牙周炎诱导循环白介素-6水平升高，但仅对脂肪和肝组织有微弱影响。牙周修复51: 639 - 646。(Crossref)
75. 张丽娟，张丽娟，张丽娟，等(2012)牙周炎患者血浆/血清IgG检测的临床意义。J Dent Res91: 1190 - 1195。(Crossref)