摘要
利用“下一代测序(NGS)”对14名接受MLN8237(一种新型Aurora激酶a抑制剂)治疗前的癌症组织进行了回顾性分析。应答患者(n=4)的特征是病情稳定≥6个月,进展时间延长(≥治疗前的1.3倍)。蛋白质相互作用网络中节点连接的不同模式(由于确定的基因组改变)来自于反应组和非反应组之间的比较。应答的患者群体显示MYC相关基因(包括Wnt/beta-catenin通路的调节基因)之间的高连通性。另一方面,无反应的患者以TP53/RB1轴为中心表现出高连通性。将“靶向治疗与靶向治疗”相匹配是在合适患者中最大化有效治疗的必要条件,而NGS定位可能会进一步加深我们对分子生物学途径和靶向治疗反应之间关系的理解。在等待“组”水平(基因组-转录组-蛋白质组)系统分析的进一步进展的同时,涉及NGS序列定位以询问患者对治疗的反应,以帮助阐明分子治疗预测因子的研究是合理的,基于患者护理的迫切需要。
关键字
Aurora激酶a抑制剂,mln8237, wnt/beta-catenin, tp53/rb1轴
介绍
“个性化”肿瘤学被定义为以患者的肿瘤特异性重连通路功能失调的操作部位为目标,提供合理的单重或组合疗法,已迅速成为当前癌症治疗的范例[1.].尽管在这一战略上达成了共识,但战术实施的范围仍然有限[2.].目标识别最合适的方法,包括顺序并行定性和定量检索“omics”strata(即。,基因组学、表观基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学)、数据查询和系统分析还有待鉴定。然而,病人护理的急迫性要求应用现有的最佳资源。
有趣的是极光激酶信号的调控和靶向。极光激酶A (AURKA)是一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸激酶[3.,在人类癌症中过度表达或放大[4.,5.]和癌细胞系[6-9]尽管AURKA在所有活跃分裂的细胞中都有表达,但过度表达与肿瘤发生有关。G2-M细胞周期依赖性(mRNA和蛋白质升高,随后M-G降低)1.)和AURKA的空间调制[10].在有丝分裂期间,它定位于中心体和近端有丝分裂纺锤体,在一系列不同的有丝分裂过程中发挥作用,包括中心体成熟、双极纺锤体组装、有丝分裂进入、染色体排列和细胞分裂[10].AURKA的异位表达在培养中转化啮齿动物成纤维细胞,并在转基因小鼠中表达时诱导增生和乳腺肿瘤[11,12,这支持了Aurora A在癌症中具有致癌功能的证据。研究表明,在多种癌症类型中,AURKA的表达升高与生存率降低相关[13 - 17在异种移植肿瘤中,抑制与肿瘤消退相关[18].AURKA的功能依赖于其结合微管的能力,并定位于中心体和纺锤体极,在那里它磷酸化并激活CDC25B磷酸酶,这导致Cyclin B/CDK1复合物的激活和功能调节[19,20.].AURKA也在PLK1的激活中发挥作用,它有助于CDC25和CDK1的激活[研讨会].
虽然p53和AURKA之间的相互作用是复杂的,但有新出现的临床前证据表明,缺乏p53功能的癌细胞可能对Alisertib治疗更具耐药性。具体来说,最近的一项研究表明,失去p53功能的三阴性乳腺癌(TNBC)细胞在Alisertib治疗后进入细胞衰老状态,而Alisertib治疗的p53-wt TNBC细胞大部分发生凋亡[24].此外,来自表现出对Alisertib抗性的患者的TNBC患者衍生的异种移植模型显示出衰老(而不是凋亡)表型[24].AURKA的另一个关键功能是c-Myc的稳定,这是一种特征明确的致癌基因[25而这反过来又上调了AURKA。
一些AURKA/B抑制剂包括Hesperadin (B>A), MLN8237 (A>B), ZM447439 (B>A), VX680 (A=B)和AZD1152 (B>>>A)已经被开发为具有抗肿瘤潜力的抗癌药物体外和体内[18,26-31].然而,这些药物抗肿瘤活性的潜在肿瘤特异性机制仍然知之甚少。
我们通过现有定制的下一代测序(NGS)平台,对使用阿利替布(MLN8237,一种三磷酸腺苷(ATP)-两种AURKA的竞争性/可逆性抑制剂)进行试点试验(未发表)的患者进行了DNA信号缺陷评估[28,29,31]和极光激酶B(AURKB)[32,33],具有更高的AURKA特异性体外(A>B),以确定单水平“组学”分析在发现治疗性预测生物标志物中的翻译潜力。我们对14名连续响应和非响应的癌症患者的肿瘤组织进行了回顾性的DNA分子途径分析,这些患者参加了之前未发表的一项初步试验,使用Alisertib (MLN8237),尽管AURKA对MLN8237的ATP结合位点亲和力高于Aurora B,可能在治疗水平上同时抑制Aurora A和B激酶,至少在一些肿瘤中[33,34].这一初步分析旨在了解相关分子信号与肿瘤对MLN8237响应的关系。
材料和方法
患者群体
从2013年1月7日至2014年1月4日,14名癌症患者(人口统计表1)被纳入研究。所有患者接受Alisertib(MLN8237)作为参与研究C14015与Takeda(剑桥,MA)的一部分(50mg BID,为期7天,21天周期,从第3周期开始;周期1:第1天50mg / d,第4-9天50mg BID;周期2:第8天50mg / d, 28天周期中的第11-17天50mg BID),作为I期临床试验mc# 12-18的一部分。作为mc# 12-18研究的一部分,对患者进行安全性、反应和生存期监测。档案组织被回顾性地送到医学基金会(www.foundationmedicine.com)或分子健康组织(www.molecularhealth.com)进行分子信号分析,以进行基因序列分析。所有患者均签署IRB同意参与mc# 12-18研究。
表1。MLN8237治疗患者的人口统计
患者的研究ID |
癌症 |
筛选阶段 |
基因组信号(放大、突变) |
治疗 (在MLN8237之前的治疗) |
最佳反应/进展时间 (tx) |
501. |
卵巢的 |
三, |
Ar, tp53, McL1, nfkbiaA. |
碳+紫杉醇 来曲唑 doxil. Topotecan 碳+紫杉醇+ Custirsen |
不适用 不适用 SD /不PD PD/84天 SD/139天 |
503. |
卵巢的 |
4 |
英语,pG191DB |
碳+紫杉醇 卡铂+紫杉醇 卡铂+吉西他滨 吉西他滨单 doxil. |
不适用 CR/249天 SD / 241天 SD/161天 |
504. |
乳房 |
4 |
奥卡,PTENA. |
碳水化合物/紫杉醇/它莫西芬 弗隆 Faslodex Xeloda Eribulin Ixempra 依西美坦/ Everolimus Navelbine doxil. 环磷酰胺 |
不适用 不适用 不适用 SD / 126天 PD / 70天 PD / 61天 SD/131天 PD / 144天 SD/96天 PD / 81天 PD / 15天 |
505. |
胰 |
4 |
PIK3CD、TSC1 STK11B |
Gemcitabine + erlotinib. 卡培他滨+ Ruxolitinib |
PD / 60天 SD/390天 |
506. |
肝脏 |
4 |
组织不足 |
5-FU + Leucovorin 碳+紫杉醇 |
不适用 SD / 99天 |
507. |
神经内分泌癌 |
4 |
UNK. |
Carboplatin + VP-16 |
PD / 98天 |
508. |
卵巢的 |
4 |
UNK. |
卡铂+紫杉醇(佐剂) 卡铂+紫杉醇 doxil. Topotecan |
不适用 PD/133天 PD/84天 PD/76天 |
509. |
胸腺瘤 |
4 |
STK11 (LKB1)A. |
顺铂、阿霉素、环磷酰胺(佐剂) 顺铂+XRT |
不适用 PR/544天 |
510 |
冒号 |
4 |
Apc, braf, kras, smad4, tp53A. |
FOLFOX+阿瓦斯丁(佐剂) FOLFIRI+阿瓦斯丁(佐剂) 5-FU +亚叶酸钙+阿瓦斯汀+ CPT 11 Imprime PGG + Erbitux Xeloda + Perifosine. 试验药物(CDX 1127) |
不适用 不适用 SD/258天 PR/483天 公关/ 507天 PD/55天 |
511 |
卵巢的 |
4 |
MYC CRKL, BRCA1A. |
碳+紫杉醇 doxil. 它莫西芬 顺铂+吉 Gemzar-维护 它莫西芬 卡铂 紫杉醇 Topotecan 顺铂+金盏花 碳+紫杉醇+ Custirsen ONT-10 |
不适用 不适用 不适用 CR/954天 续订/ 801天 PD/102天 PR/766天 PD / 126天 SD / 203天 公关/ 175天 PR/无PD SD/120天 |
512 |
胰 |
4 |
CCNE1、KRAS、RB1、TP53A. |
吉扎/ 5-FU + XRT(佐剂) 福尔菲里诺克斯 Abraxane/Gemzar |
不适用 SD / 538天 PD / 62天 |
513 |
乳房 |
4 |
奥卡,PTEN,TP53A. |
阿霉素+环磷酰胺 它莫西芬 纳克雷 doxil. 吉 Eribulin Ixempra Navelbine SAR245409 |
不适用 不适用 CR / 567天 氖 PD / 73天 SD / 123天 PD/unk SD / 349天 SD / |
514 |
非小细胞肺癌 |
4 |
组织不足 |
Carboplatin + VP-16 Topotecan |
CR/221天 PD/95天 |
515 |
冒号 |
4 |
APC,套件,TP53A. |
福尔福克斯 有效率, folfiri + vectibex. FOLFOX/Avastin cep - 37250 / KHK2804 |
不适用 PD/51天 公关/ 407天 SD / 208天 氖 |
A.有针对性的NGS方法 B全外显子组测序法 |
基因测序
所有肿瘤组织DNA提取、文库制备和NGS分析由Foundation Medicine, Inc (Cambridge, Massachusetts)或Molecular Health (The Woodlands, Texas)完成。从病理检查、福尔马林固定、石蜡包埋的区块中提取至少50 ng的DNA。对肿瘤组织进行鉴定和显微解剖,然后提取DNA,并按照已建立的或专有的方法制备NGS库。对于基金会分析的样本,我们捕获了基因组文库,分析了236个癌症相关基因的全部外显子区域和19个癌症中常见重排基因的47个内含子。对于Molecular Health分析的样本,捕获基因组文库,分析617个基因的整个外显子组或外显子区;包括致癌基因、肿瘤抑制基因、其他癌症相关基因和已确定的药物基因组重要性基因。使用Illumina HiSeq 2000和Illumina HiSeq 2500平台对所有样本进行了高、均匀的测序(>95%的外显子平均覆盖大于×100)。基因组改变(碱基替换、小插入/缺失(INDELs)、一些重排和拷贝数改变)被确定。潜在可采取行动的改变包括那些与市场上或注册临床试验中的抗癌药物有关的改变,排除已知的良性单核苷酸多态性(通过dbSNP)和未被预测影响基因功能的未知意义变异。
蛋白质相互作用网络
为了生成网络,从表1和表2中报告的突变列表中汇编了受潜在可操作突变影响的基因列表。对于无应答患者群体,使用了所有包含报告突变的基因。对于应答患者群体,仅使用在该群体中唯一突变的基因(即。,使用在应答者患者(而非非非应答者患者)中发现有突变的基因。使用FunCoup v 3.0 build 2014-02分析这些基因列表[35,36这是一个公开的、优化的贝叶斯框架基因相互作用分析工具,可以在http://funcoup.sbc.su.se/search/上找到。该分析仅限于已被注释为发生在人类体内的蛋白质-蛋白质相互作用(仅在非人类物种中观察到的相互作用被排除在外)。使用jsquid对生成的PPI网络进行可视化[37基于java的可视化和分析蛋白质相互作用和功能耦合网络的应用程序:http://jsquid.sbc.su.se/.
结果
患者反应和生存至MLN8237的概述如表2中的分子异常相关。癌组织的分子分析是优选的独立性,并且在患有可用石蜡储存组织的患者中使用Alisertib进行试验之前。从MLN8237开始时延长稳定疾病(SD)³6个月,在4名患者中观察到,506例,509(20个月),510(11个月)和511(14个月)。通过NGS方法评估患者509,510和511。患者506没有足够的组织用于分子评估。在患者509的胸腺瘤中发现了灭活STK11突变,APC的预期突变和患者510的结肠癌中的未定义功能意义的P53突变(R282W),以及卵巢癌中的C-MYC扩增(8倍)患者511.患者509,510和511中鉴定的基因组变化与Aurka和Aurkb份额结节,表达或缺乏其表达在癌症进展中是可取的(即尤其是相对于c-Myc表达,稳定性增强)。此外,对其中两名患者(510名患者中363天对55天,511名患者中426天对120天)比较阿利替布的进展时间时,进展时间明显更长所有这3名患者在开始治疗后1年后仍然存活(表2)。其他10名患者(501503504505070851513514和515)没有达到SD³6个月或以上,没有一名患者的进展时间延迟超过其先前治疗时间的1.3倍。Von Hoff及其同事[38]提出了与新治疗患者的进展的> 1.3的比例与先前治疗的进展,作为对新治疗的阳性反应的替代衡量的替代衡量)。NGS在其中五名患者中进行(504,513,501,512,515);两个(503,505)使用全外末端测序,并未完成三次测序(506,507,508)。没有获得可操作的突变515。
表2。与分子异常相关的MLN8237患者反应和生存总结
患者的研究ID |
循环数量 |
终止治疗的原因 |
最佳反应2个月 |
MLN8237治疗开始后的生存期(天) |
从MLN8237治疗开始的响应时间 |
经过验证的癌症相关 突变 |
501. |
2. |
疾病进展 |
PD |
240 |
45 |
TP53。pA276fs69 AR.pD840N, NFKBIA amp, MCL1放大器 |
503. |
2. |
疾病进展 |
PD |
206 |
60 |
ENG。pG191D TP53.pR249S, TERT.pH412Y |
504. |
2. |
疾病进展 |
PD |
153 |
51 |
PTEN。pI101fs12, AURKA amp |
505. |
2. |
疾病进展 |
PD |
83 |
48 |
stk11.pq100,pik3cd.ps520a, ABCC6.pR265G |
506. |
12 |
疾病进展 |
SD |
625. |
272 |
不适用 |
507. |
2. |
临床进展 |
SD |
76 |
76 |
不适用 |
508. |
4. |
疾病进展 |
SD |
270 |
98 |
不适用 |
509. |
17 |
** |
SD |
429 |
369 |
STK11.pF354L |
510 |
11 |
毒性 |
SD |
423 |
363 |
KRAS.pG12S,APC.pD1569fs74, TP53.pR282W,APC.pR213,SMAD4.pQ516 |
511 |
14 |
** |
SD |
409 |
344 |
BRCA1.pE1046,CRKL放大器,MYC放大器 |
512 |
< 2 |
临床进展 |
氖 |
22 |
UNK. |
KRAS.pG12V,TP53.pG245S,RB1.pY454, CCNE1 amp |
513 |
2. |
疾病进展 |
PD |
168 |
55 |
PTEN.pF238fs20,TP53.pV225fs17,奥卡放大器 |
514 |
< 2 |
疾病进展 |
PD |
73 |
19 |
不适用 |
515 |
2. |
疾病进展 |
PD |
516 |
49 |
APC,套件,TP53 |
**表明患者目前正在接受MLN8237 (Alisertib)治疗 截至2014年7月11日的更新数据 |
2021版权所有。版权所有
当分析应答组和非应答组中突变/拷贝改变的基因群时,蛋白质-蛋白质相互作用网络中节点连接的差异模式出现(图1)。从无应答患者群体中突变/拷贝改变的基因发展而来的网络以TP53/RB1轴为中心,TP53与无应答患者群体中突变/扩增的许多基因之间具有广泛的连通性。这与临床前研究结果一致,临床前研究结果表明,p53功能的丧失可能促进对阿利沙坦的耐药性[24].虽然在应答患者510中发现了一个TP53突变(R282W),但有一些结构证据表明,这种特定的p53突变可能保留了一些功能[39].有趣的是,由在响应患者群体中唯一突变/复制改变的基因形成的网络以Myc和Myc相关基因为中心,包括Wnt /β-catenin途径的负调节剂。考虑到Myc和Wnt /β-catenin途径之间建立的横向模式的既定模式尤其诱人40,41].
讨论
Alisertib作为一种AURKA的小分子抑制剂(尽管,如上所述,它可能在治疗水平上对Aurora a和B激酶有不同程度的抑制作用)被开发用于晚期恶性肿瘤的治疗,并且已经证明对这两种肿瘤都有广泛的活性体外和体内临床前肿瘤模型。
基于NGS的癌症基因组评估与相应的蛋白质-蛋白质相互作用定位,虽然是肿瘤生物分子解构的第一步,但是癌症治疗个性化的关键组成部分。对反应性和非反应性群体的突变基因和变异的了解,导致了两种不同基因-基因蛋白相互作用网络的构建;一个(图1B)代表无反应的患者,一个(图1A)代表有反应的患者。因此,基于不同的基因突变谱构建了两种截然不同的网络。执行这个分析是否有一个特定的路径/交互集群独特的突变的响应者人口的人而不是人口和这样做提供暗示方向解释说预测反应的机会和途径的关系来确定关系的表示Alisertib的途径到机制。在我们的通路网络评估中,Wnt/beta-catenin通路似乎只在应答者群体中发生突变,而在无应答者群体中发现了其他“非”Wnt/beta-catenin通路。基于非常少的可评估的患者,结果只能被认为是提示和假设产生。没有达到统计学意义。本研究的方法强调了MYC表达和Alisertib敏感性之间的可能关系。 That AURKA has a critical function in stabilizing N-Myc protein was initially reported by Otto等等。[25]在神经母细胞瘤中,其中一半携带N-Myc扩增。他们表明,在有丝分裂期间,高水平的AURKA通过与Myc和Fbxw7泛素连接酶相互作用抑制Myc的降解。因此,AURKA的高表达水平有效地将Myc的降解与PI3激酶依赖性信号解耦。有趣的是,我们的队列研究显示应答者组缺乏PI3K/AKT/mTOR突变,这与上述观察结果一致。这可能是因为MYC对PI3K/AKT/mTOR通路的依赖性通过涉及MYC-AURKA或MYC-Wnt/beta-catenin的正反馈回路得以缓解。Wnt/beta-catenin信号通路的异常激活与h多种癌症,确实经常与c-Myc癌基因或c-Myc相关信号的扩增相关。在裸鼠模型中c-Myc和Wnt-1的共同表达与肿瘤的快速生长相关。Wnt-1的抗凋亡功能似乎在c-Myc和Wnt-1之间的协同作用中起着关键作用[42].我们的研究结果表明,在缺乏AKT/PI3K/mTOR元件的情况下,任何促进MYC(包括直接MYC扩增)的因素都可能预测对ALS的敏感性。此外,MYC直接和间接上调AURKA转录,这是维持恶性状态所必需的过程[43]c-Myc失稳是导致阿利替布异种肿瘤移植物具有抗癌活性的机制之一[44].值得注意的是,患者511的卵巢癌显示c-Myc扩增。两例AURKA扩增患者对Aurora激酶抑制剂的敏感性没有显示出相关性,这表明最终需要完全的“组学”整合和多水平系统分析。
图1。A)无应答患者人群中已报告变异的基因的蛋白-蛋白相互作用网络。B)一个蛋白-蛋白相互作用网络的基因与报道的变异,独特的应答患者群体。
A.
B
在三个“响应者”中根据分子特征,在对阿利替布治疗表现出最佳反应的患者中,Wnt/β-连环蛋白和TGFβ途径的突变似乎过度表达。这种过度表达是通过基因本体聚类分析检测到的,尽管没有达到统计学意义,最有可能是由于e小样本。患者510的结直肠癌的特征是涉及APC、KRAS、BRAF、TP53和SMAD4的多种基因变化。与患者511一样,Myc再次成为可能与AURKA相互作用的共同淋巴结靶点。SMAD4和AURKA通过相互的TGFβ非依赖性途径相互作用,前者阻断了e Myc的直接和间接上调(AURKA抑制GSK3β,进而抑制调节Myc的β-连环蛋白/TCF)。然后,突变的SMAD4将有效增加Myc的表达。此外,LKB1(STK11)与APC相互作用以下调Wnt/TCF和Myc,APC的缺失同样会导致Myc表达上调[45,46]。在这些患者中观察到的MYC和WNT / TCF途径之间存在多种含量的相互作用。此外,MyC的过表达,Wnt /β-连环蛋白信号传导(例如Smad4和APC)的负调节剂的丧失,以及TGF-β中的破坏突变可能预测因子驱动的细胞,从而对Alisertib敏感[4.7.].
使用体外信号研究,Alisentib已被证明在乳房(MCF7(P53(P53)和MDA-MB 231(P53 C839G> A)中导致G2 / M被停滞(P53 C839G> A)[48]和骨肉瘤(U-2 OS (p53 wt)和MG-63 (p53 wt) [49的细胞模型,在这两种情况下,通过激活促凋亡信号(降低BCL-2,上调Bax)和下调PI3K/AKT/mTOR信号通路。最近的一项研究证实,这种机制可能部分依赖于p53,该研究表明,失去p53功能的三阴性乳腺癌(TNBC)细胞对Alisertib的反应是进入细胞衰老,而p53-wt的TNBC细胞则发生凋亡[24].此外,Alisertib耐药患者的TNBC-PDX模型显示衰老表型[24].尽管有一名应答患者(PID510)出现TP53突变(R282W),但值得注意的是,该突变仍具有未定义的功能意义[39,50,51].在反向负反馈相互作用中,野生型p53受AURKA磷酸化调控,进而抑制与MDM2的相互作用[52], p53通过转录和翻译修饰作为AURKA的负调控因子[53]因此,TP53的功能缺失突变可能导致AURKA表达增强,并增加对靶向抑制治疗的敏感性[53-55].然而,最近的两项研究表明,MK-8745 (A>>B)可以利用p53依赖性[56]和p53-independent [57]机制。这种明显的机械差异是否是由于微环境的差异,G2.-M滑移由于周期蛋白B的动力学1.蛋白质(58]或对p53介导的G1.检查点逮捕仍未确定。另外,就AURKB抑制而言,G2.-M检查点,因此激活G1.检查点活性导致细胞凋亡由于染色体不稳定性的积累,泽泻利布可能以剂量依赖性/肿瘤依赖性的方式作为泛AURK抑制剂[33,34,58]因此,尽管NGS分析将p53作为一个潜在的反应性指标引起了注意,但p53的作用仍有待进一步阐明,它似乎与环境有关。
正如这一初步评估所显示的,尽管将NGS作为优化个性化治疗选择的辅助手段,但仍存在明显的局限性。此工具目前无法记录DNAàRNA序列不一致或RNAàprotein表达式不一致[59,60].例如,有2例(504例和513例)AURKA扩增患者对Alisertib没有反应。到目前为止,已经描述了AURKA拷贝numberàprotein表达不一致[16],如果没有分层的“组学”评估,则无法确定缺乏反应的原因,例如是否缺乏AURKA蛋白过表达、蛋白丰度与基础磷酸化之间的不一致[61]或途径信号依赖于动态定量与定性蛋白质表达水平[62].
将靶向治疗与靶点匹配,包括基于通路串扰和反馈的多靶点计数,是一个需要进一步发现的复杂过程工具箱继续扩展其功能,患者需要护理。虽然只是第一步,但NGS在目标评估中的应用现在已经为患者做好准备,可以补充现有工具,进一步提高治疗效果。
确认
我们非常感谢Michele Ashby的慷慨支持,以及MMK基础。
参考文献
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