德国萨尔大学医学院皮肤学系，洪堡/萨尔
电子邮件:cornelia.mueller@uks.eu/ p >
德国萨尔大学医学院皮肤学系，洪堡/萨尔
德国萨尔大学医学院皮肤学系，洪堡/萨尔
德国萨尔大学医学院皮肤学系，洪堡/萨尔
德国萨尔大学医学院皮肤学系，洪堡/萨尔
DOI: 10.15761 / GOD.1000S1010
感染性丹毒是日常实践中常见的临床诊断，通常对标准抗生素治疗反应良好。对于常规抗感染治疗无效的病例，需要做两件事:必须排除抗生素耐药性，必须重新评估诊断。家族性地中海热(FMF)是庞大的遗传性周期性热综合征群体中最常见的一种。FMF的特点是临床表现明显，特别是婴儿期后的晚期临床发病和典型的丹毒样皮疹。在自身炎症综合征的背景下，可能会出现丹毒样皮疹，患者的病史必须非常仔细地记录，临床和皮肤病理结果必须仔细评估。
家族性地中海热、丹毒、中性粒细胞性荨麻疹、丹毒样疹、遗传性周期性发热综合征
一名55岁女性患者，臀区出现边界明显的红斑，提示感染性丹毒(图1)。她报告了近年来类似的皮疹发作，一直使用口服抗生素治疗。家族史和个人病史不明显，尤其是糖尿病。皮肤损伤通常表现为发热(40.5°C)，疲劳，肌肉，关节，甚至胸痛，即使已进行口服抗生素治疗，也持续数天。在过去，这些一般症状被认为是准感染性定义细菌性丹毒。有趣的是，终止抗生素治疗后，皮肤病变通常在一周内局部复发，并表现出相同的临床体征和症状。在病程中，曾使用过不同的抗生素，如青霉素、克林霉素和其他抗生素，但均未成功。如上所述，患者反复发作红斑和一般感染症状10个月后，入我科皮肤科静脉注射克林霉素治疗。实验室检查正常，仅显示ANAs升高不显著。类风湿因子、铁蛋白、血管紧张素转换酶(ACE)和淋巴细胞亚群均在正常范围内。仅c反应蛋白和外周中性粒细胞在临床明显炎症期略有升高。
图1所示。临床表现为臀部明显的红斑。
图2 a。他的污点。放大20 x。注意致密的血管周围和间质炎性浸润，由淋巴细胞和中性粒细胞组成，无表皮变化或血管损伤。
临床体征和症状表现为起伏不定的过程，恢复期和直接加重期总是伴有高热发作，不符合消退性红斑的临床表现。病例与微生物科同事多次讨论，最终改为使用利奈唑胺抗生素治疗28天以上。有趣的是，即使长期使用这种最后的抗生素也没有导致临床改善。
进行深入调查以排除鉴别诊断(也就是说,未见任何异常:未见器官受累的迹象;肝酶正常，尿无蛋白尿，超声心动图未见心内膜炎征象，腹部超声也未见。由于皮肤红斑位于臀部，对患者进行了直肠检查，并对骨盆和胸部进行了磁共振成像(MRI)，均未显示血管炎或隐藏炎症灶的迹象。因此，从病变皮肤上取皮肤活检，发现表皮规则，血管周围和间质有密集的淋巴细胞浸润和大量中性粒细胞(图2a)，但没有核碎片或核尘埃，也没有白细胞分裂。未见血管炎征象，如血管壁破坏、透壁炎性细胞或血管阻塞。未见乳头状水肿，革兰氏染色和PAS染色均未见细菌或真菌。有趣的是，可以发现小汗腺上皮的嗜中性上皮性(图2b和c)。因此，诊断为丹毒样出疹。在我们的病例中，令人不满意的病程促使我们重新考虑丹毒的诊断，对患者的强化记忆揭示了其他有趣的信息:我们的患者是土耳其后裔，她的父亲是土耳其人。
图2 b。他的污点。放大40 x。请注意完好无损的血管壁和缺失的核尘埃。
图2 c。他的污点。放大40 x。汗腺分泌上皮内的中性粒细胞。
总而言之，患者出现丹毒样皮疹，抗生素治疗无效，伴发发热，肌肉/关节和胸痛。此外，我们的患者来自一个土耳其家庭。因此我们最终将临床诊断改为家族性地中海热并用秋水仙碱进行全身治疗。仅几天后，我们观察到红斑消退，发热消失，肌肉和关节疼痛等一般症状缓解。现在，几个月后，病人的病情继续完全缓解。不幸的是，患者不同意进行进一步的基因分析。
自身炎症综合征是罕见的，通常是单基因疾病，对临床医生和皮肤病理学家来说是具有挑战性的诊断。统一地，术语“遗传性周期性发热综合征”(HPFS)被用来概括不同的综合征[1]。由于临床和形态学发现可能被解释为非特异性，HPFS通常诊断延迟。
根据最近的分类，HPFS包括四个不同的实体:家族性地中海热(FMF)、冷比林相关周期性综合征(CAPS)、肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征(TRAPS)和甲戊酸激酶缺乏(同高γ球蛋白血症D)[1]。关于TRAPS的全面综述见Schmaltz和同事[2]。在CAPS组中，家族性冷荨麻疹综合征(FCAS)、Muckle-Wells综合征(MWS)和慢性婴儿神经性皮肤和关节综合征(CINCA)被归为[3]。
临床上这些疾病的特点是反复发热发作和各种局部炎症，导致不同器官的症状，如皮肤、浆膜、关节、中枢神经系统等。通常情况下，这些hpfs大多在出生后的第一年表现出来，对于cap，通常观察到儿童早期症状的出现。
如我们的病例和TRAPS中所见，FMF的晚期发病尚未被描述。遗传背景是基因突变MEFVFMF基因和TNFRSF1Atrap[3]基因。与这些单基因HPFSs相比，多基因实体是已知的，命名NOD2-相关自身炎症性疾病(AID)，也出现在成人[4]。点头(nucleotide-bindingoligomerizationdomain包含2)属于n端caspase募集结构域的细胞内蛋白家族，与炎症反应增加和自噬活性增强[5]相关。
FMF是HPFS最常见的形式，它的特点是常染色体隐性遗传和引起的功能丧失突变MEFV这种基因通常影响地中海周边地区的成年人[1]。的MEFV该基因编码一种名为Pyrin的蛋白质，这种蛋白质存在于髓细胞中，被认为通过调节IL-1β调节细胞对凋亡的易感性[1,6]。的MEFV该基因在中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞、树突状细胞和滑膜成纤维细胞[7]中表达。有趣的是，没有证据表明FMF家族和非FMF家族中性粒细胞之间存在功能差异，突变携带者和健康人之间没有形态学变化，FMF[6]患者的感染率没有变化。越来越多的证据表明MEFV该基因可能导致炎症吞噬细胞介导反应的调节改变，从而导致FMF[6]独特的临床表型。FMF的皮肤受累很少见，但仍然是典型的，包括下肢反复发作的丹毒样皮疹以及各种非特异性皮肤症状，如面部和/或躯干的弥漫性红斑、血管神经性水肿、脓皮瘤和皮下结节[1,8]。丹毒样皮疹主要为关节、腿部和足背部位的红肿。
在表型I中有一个区别，揭示了经典的临床表型和MEFV基因突变的遗传学确认，表型II，这些患者发展为全身性淀粉样变，以前没有典型的FMF症状。可以观察到第三种表型III:这些患者没有任何临床体征，但表现出突变MEFV基因[1]。在临床上，不同的作者定义了FMF的主要和次要诊断标准。广泛使用Tel Hashomer诊断标准是指存在两个主要标准或一个主要标准和两个次要标准来建立诊断[9]。后,Tel Hashomer这些主要标准包括伴有浆膜炎的反复发热发作，存在系统性淀粉样变或对秋水仙碱的良好反应。次要标准包括反复发热发作，一级亲属中出现丹毒样皮疹和FMF。有突变证据的遗传学调查能够证实诊断[1,9]。除此之外，所谓的Livneh标准和Yalcinkaya-Ozen在调查的不同队列和年龄组中确实存在具有不同敏感性的标准[10,11]。因此，为了选择正确的分类系统，临床医生必须考虑患者的年龄。关于不同分类系统的全面回顾，请参阅P. Portincasa[7]。
在此提出的情况下，关于Tel Hashomer我们的病人符合两个主要标准(反复发热伴浆膜炎(关节疼痛为滑膜浆膜炎的标志，胸痛为胸膜炎的症状)，对秋水仙碱反应良好)和一个次要标准(丹毒样皮疹)。因此，FMF的诊断是成立的。临床鉴别诊断包括丹毒、关节置换术后丹毒样皮疹、汞疹和恶性对应物(如丹毒黑素瘤)分别为副肿瘤性皮疹[12-14]。对适当剂量的抗生素缺乏反应也促使我们转向复发性红斑的非感染性起源。一般被认为是副感染性的症状，无论是否接受抗生素治疗，都表现出严重的节律性，这也支持了非感染性起源的假设。皮肤活检的组织形态学提示我们进行了广泛的检查，以排除自身炎症综合征的鉴别诊断，特别是FMF过程中的丹毒样皮疹。
FMF的治疗必须尽快开始，以防止急性热痛发作，特别是全身性aa -淀粉样变的发展。FMF的一线治疗是秋水仙碱[7]。另外，在不耐受或无反应的情况下，tnf α-抑制剂(如依那西普)，IL-1抑制剂(如阿那津拉)和IL-6受体抗体(如托珠单抗)可以使用[7]。自1972年以来，秋水仙碱在FMF中的成功使用被记录[15]。虽然患者在使用秋水仙碱治疗期间必须进行监测，但由于早期复发和fmf相关并发症的危险，建议终身持续使用秋水仙碱[7]。Portincasa P[7]给出了关于FMF治疗的明确建议，特别是秋水仙碱不耐受或无反应者。
皮肤病理学家面对自身炎症性发热疾病的主要挑战是将其视为穿孔活检中特异性形态学变化最小的鉴别诊断，特别是在缺乏临床信息的情况下。丹毒样皮疹属于中性粒细胞性皮肤病，具有明显的甚至不突发性的形态学改变。组织病理学上可见轻微的乳头状水肿，离散的浅层和深层淋巴细胞浸润，伴少量中性粒细胞混入。嗜酸性粒细胞大多不存在。通常未见典型脉管炎的改变(未见透壁浸润，无核尘埃，无红细胞外渗)[16]。然而，在丹毒样皮疹的病例中确实存在白细胞破片性血管炎的报道。Torrelo及其同事介绍了6例CANDLE综合征(慢性非典型中性粒细胞性皮肤病伴脂肪营养不良和体温升高)患者的病例系列，并对这些活检标本进行了全面的免疫表型检查[17]。结果显示，由于I型干扰素[17]的释放，出现了由单核细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞甚至非典型骨髓细胞组成的混合真皮和皮下浸润，以及cd123阳性浆细胞样树突状细胞作为重要细胞群的出现。关于浆细胞样树突状细胞(pDC)在自身炎性疾病中的作用的讨论仍在进行中。pDCs是抗原提呈细胞，专门用于I型干扰素的生产，以响应病毒或免疫复合物[18]。 Intriguingly, FoxP3+ regulatory T cells could also be found within their specimens. The authors interpret this as an attempt to downregulate the proinflammatory cycle in these patients [17].
在另一组自体炎性疾病患者的皮肤活检中NOD2突变已被研究[19]。他们观察到不同的炎症类型:海绵状皮炎、血管周围肉芽肿性皮炎和色素性瘙痒性皮肤病。未见坏疽性脓皮病或结节性红斑病例。除了FMF的丹毒样疹外，反复发作的荨麻疹疹可能是各种全身疾病的皮肤征象，甚至是自身炎症综合征，如CAPS。Broeckaert及其同事最近发现了中性粒细胞性荨麻疹(NUD)的一种敏感而特异的组织病理学线索，有助于将NUD与常规荨麻疹区分开来。这条线索是明显的中性粒细胞嗜上皮性，中性粒细胞浸润表皮上皮，毛囊，皮脂腺和汗腺[20]。NUD主要由Kieffer及其同事于2009年报道，后来又有其他工作组报道，NUD被认为是自身炎症的一个标志[21-24]。在CAPS中也描述了NUD的这一特征[21,23]。Kolivras及其同事[16]对丹毒样红斑的组织病理学差异进行了全面概述。他们讨论了感染性丹毒、中性粒细胞性荨麻疹皮肤病、中性粒细胞性荨麻疹、荨麻疹血管炎和斯威特综合征。 As autoinflammatory diseases may be disguised as conventional dermatoses, especially erysipelas-like rashes or common urticaria, distinct morphologic differences encompass distribution and density of the infiltrate, cell composition and cell type of the infiltrate, leukocytoclasia and changes of vessel morphology as well as absence or occurrence of dermal edema have to be investigated [16,25]. Morphologic changes are often subtle and serial sections are mandatory to diagnose NUD.
作为临床医生的规则，如果一种特定的疗法效果不佳，就必须重新评估诊断。这一规则适用于遗传性周期性发热综合征。密集而勤奋的临床和实验室调查是必须的，以确定这些罕见的患者，并为他们提供特定的治疗方法。皮肤病理学家拥有明确而丰富的临床信息，以及组织病理学检查，能够寻找特定的线索，引导临床医生诊断自身炎症性疾病。
Torello Lotti
皮肤病理学最新进展
美国罗彻斯特大学医学与牙科学院，病理学系，检验医学系，病理学系，检验医学系，皮肤学系，医学博士，教授
电子邮件:Bruce_Smoller@urmc.rochester.edu
2016年6月20日
病例报告
©2016 Müller CSL。这是一篇开放获取的文章，根据创作共用署名许可的条款发布，允许在任何媒介上不受限制地使用、分发和复制，前提是要注明原作者和来源。
Müller CSL, Schwingel J, Reichrath J, Vogt T, Pföhler C(2016)报告1例家族性地中海热，特别强调组织病理学特征。Glob Dermatol 3: doi: 10.15761/GOD.1000S1010
萨尔大学医学院皮肤科D 66421洪堡/萨尔，德国，电话:0049 6841-16 23814;传真:0049 6841-1613816
图1所示。临床表现为臀部明显的红斑。
图2 a。他的污点。放大20 x。注意致密的血管周围和间质炎性浸润，由淋巴细胞和中性粒细胞组成，无表皮变化或血管损伤。
图2 b。他的污点。放大40 x。请注意完好无损的血管壁和缺失的核尘埃。
图2 c。他的污点。放大40 x。汗腺分泌上皮内的中性粒细胞。
