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摘要

肥胖是一个重大的国际问题，与许多生殖健康问题有关。它与多种不良生殖结局相关，如不孕、排卵功能障碍、流产、先兆子痫、妊娠糖尿病、早产、手术分娩和胎儿生长障碍。尽管如此，关于肥胖对不孕治疗的影响还没有绝对的共识，特别是因为尚不清楚哪一种机制对低生育能力的影响最大，这可能是一个累积的过程。女性肥胖通过改变下丘脑-垂体-卵巢轴、卵母细胞质量和子宫内膜容受性对生殖功能产生不利影响。一旦怀孕，肥胖妇女有较高的不良妊娠结局的风险。减肥可以提高肥胖患者的生殖潜力，然而，改变饮食行为和保持理想体重不仅是困难和难以实现的本身但另一个原因是，许多在30岁时就去不孕不育诊所就诊的不孕患者可能没有太多的时间来等待他们可以减肥，因为年龄本身就是生育率下降的主要因素。因此，为肥胖患者的医疗寻找共识势在必行。妇产科医生需要意识到肥胖对生殖功能的负面影响，以便适当地向患者提供咨询。需要进一步的工作来阐明导致肥胖对生殖不良影响的潜在生理病理，以便开发新的治疗方法。

关键字

肥胖，生育，子宫接受，胚胎植入，繁殖，怀孕

简介

超重和肥胖构成世界范围内日益普遍的健康问题，引起重大的公共卫生关注。在过去30年里，全世界的肥胖流行率几乎翻了一番，根据世界卫生组织(世卫组织)[1]的数据，全球肥胖成年人达到3亿人。肥胖的定义各不相同，但最广为接受的定义遵循世卫组织体重指数(BMI)标准。BMI的计算方法是体重(公斤)除以身高(米)的平方。如果一个人的身体质量指数是30公斤/米，他/她被认为是肥胖的²．肥胖的程度分为:1类(30.0-34.9公斤/米²)，第2类(35.0-39.9公斤/米²)和第3类(体重40公斤/米²)．肥胖是一种多因素慢性疾病，其病因是摄入的能量与消耗的能量之间的不平衡。这种失衡是由不适当的饮食习惯、缺乏体育锻炼和遗传背景[2]之间的复杂相互作用造成的。肥胖的病理后果包括其他疾病的发展，如糖尿病、心脏病、神经系统疾病和某些形式的癌症[3]。尽管女性肥胖对人类生殖的有害影响最初是一个有争议的主题[4]，但最近的研究表明，肥胖女性的低生育能力和不孕的风险增加[5-8]。即使她们定期排卵，也会降低受孕率(着床率和受孕率)[4,9]。这一人群的流产率和妊娠并发症也较高[10-12]。肥胖女性在所有受孕方式下的生殖结果都很差:自然受孕，促排卵，在体外受精(IVF)，胞浆内精子注射(ICSI)，甚至捐赠卵子[13-18]。这在bmi指数较高、脂肪中心分布或与多囊卵巢综合征(PCOS)有关的妇女中尤其如此[19-21]。然而，女性体重超标如何影响生殖系统的各个组成部分(卵母细胞、胚胎和子宫)还不完全清楚，因为这方面的信息往往很少[22-24]。这就是为什么肥胖和生殖障碍之间的分子机制仍然不清楚。本文综述了目前关于超重和肥胖对女性生殖的科学证据。

方法

本综述所选择的文章都是在2014年12月20日之前发表的英文、全文文章和摘要，这些文章都是通过PubMed的一系列关键词单独或组合搜索找到的。数据从识别的论文中提取，并在这些论文中识别二级数据源。使用的关键词包括肥胖、生殖结局、生殖、卵巢、子宫、子宫内膜、排卵、受孕、子宫接受能力、着床失败、流产。

生殖功能与肥胖

肥胖效应在卵母细胞提取数量、质量和成熟度、受精量、胚胎质量和受孕率等方面仍有争议，但肥胖患者的预后往往较差，尤其是病态肥胖患者[25-27]。多囊症包括在一些肥胖研究中，也可能影响怀孕率[28]。总之，肥胖患者可能有多种功能障碍，不仅影响卵母细胞，而且影响激素、代谢和子宫内膜状态。功能障碍的程度需要确定，以优化他们的生育能力，但很少有研究检查体脂肪组成对不孕症患者的结果的影响。不孕症的经典临床定义是定期无保护性交12个月后没有受孕[29]。目前，约有10-17%的西方人口受到不孕症的影响[30,31]，对患者的心理和生活质量产生了负面影响[32,33]。超重或肥胖妇女的生育能力低于正常体重妇女，超重和肥胖患者的怀孕率分别降低了8%和18%[34,35]。体重指数为> ~ 29 kg/m时，肥胖对自发性妊娠的影响在临床和流行病学上都很明显。此外，对于体外受精妊娠，BMI每增加一个单位，妊娠概率降低2.2-4.3%[36]。

肥胖可延长促排卵期的妊娠时间，增加促性腺激素的剂量，减少成熟卵泡的数量，增加周期消除率[25]。与正常体重不育患者相比，性类固醇激素调节障碍可能导致接受体外受精辅助生殖技术(ART)的肥胖患者的卵泡刺激时间更长，卵泡不同步、周期取消和活产率更低。由于肥胖不仅降低了自然受孕的机会，还降低了辅助生殖技术的成功率[30,37]，肥胖对患者的心理和生活质量产生了“双重”的负面影响。这使得对肥胖患者的医疗治疗达成共识成为当务之急，然而，基于肥胖对不孕症治疗影响的证据，并没有绝对的共识。

肥胖中的卵巢

肥胖与卵母细胞异常有关，但卵泡的变化如何影响卵巢的整体功能尚不清楚。2011年,沙等．发表了一项对1721名接受首次自体胚胎体外受精周期的女性的研究，发现BMI为>35的女性比体重正常的[39]患者正常受精的卵母细胞更少。此外，体重指数为>40的妇女临床怀孕和活产的几率比正常体重的妇女低50%。几项研究表明，与正常体重的女性相比，接受ART治疗的肥胖女性需要更长的促性腺激素刺激时间和更多的促性腺激素，才能产生相同数量的卵泡[4,13,40,41]。这可能是卵泡支持细胞对促性腺激素或类固醇生成的吸收和/或代谢改变的结果[39,41]。也有证据表明滤泡瘦素水平与BMI相关[42,43]，且高滤泡内瘦素水平与PCOS患者卵巢刺激时的促性腺激素抗性相关[44]。

肥胖、子宫接受性与着床

一些研究试图确定肥胖对子宫内膜的影响。然而，报道的结果相互矛盾，研究的设计也各不相同[15,45-47]。有人提出，卵母细胞捐献模型为区分肥胖对卵母细胞/胚胎、子宫内膜和子宫接受能力[15]的影响提供了最好的人类模型。使用该模型的首批临床研究在着床率、妊娠率和流产率方面提供了相互矛盾的结果[45-47]，这引发了一场科学辩论[48,49]。该模型的有效性受到了一些作者的质疑，他们认为需要捐赠卵母细胞的非肥胖和肥胖女性与不需要捐赠卵母细胞的女性之间可能存在着关键的差异，因此在使用该模型[50]的结果中产生了偏差。肥胖对植入率的影响一直没有得到一致的报道。受体BMI与不良生殖结果之间的关系已被指出，这可能是由子宫接受度降低介导的[15,51,52]。一些作者发现在肥胖妇女中植入率降低[17,53,54]，而另一些作者没有证明与体重相关的降低[55-57]。此外，在着床窗口期的基因表达分析显示，与正常体重对照相比，肥胖妇女的子宫内膜失调，特别是当PCOS与[58]相关时。最近一项来自六个中心共4758名妇女的荟萃分析调查了供体卵母细胞受者肥胖对怀孕的影响，结果显示，使用供体卵母细胞的肥胖妇女与非肥胖妇女在怀孕几率、胚胎植入、流产或活产[59]方面没有差异。 Shortly after this meta-analysis was published, a larger study from a single center in Spain compiling data from 9587 women using donor oocytes found that obese patients showed decreased implantation, pregnancy and live birth rates without difference in miscarriage rates [60].

不利的宫内环境和子宫内膜容受性受损是肥胖对低生育能力影响的可能位点;然而，证据是不一致的和过度的女性容易出现非复发性自发性妊娠丧失[4,61]。综上所述，有必要强调的是，患者选择的方法学问题、病例描述的不充分或科学设计的回顾性性质经常被指责为在这一问题上缺乏共识[62,63]。

流产和肥胖

许多研究已经聚焦于孕产妇肥胖及其妊娠结局，以及孕产妇BMI与子痫前期、高血压、妊娠糖尿病、剖宫产和流产较高发生率之间的相关性[65]。肥胖妇女的妊娠与高风险妊娠相结合，因为母亲或新生儿的特殊并发症发生率较高[66]。文献显示，剖宫产率与超重、肥胖之间似乎存在正相关[66];更准确地说，对于产妇高BMI和剖宫产有剂量依赖效应[67,68]。具体来说，孕妇孕前BMI每增加一个单位，剖宫产的几率就增加7%[69-71]。在一项包括5142名初产妇的基于人群的筛查研究中，肥胖和病态肥胖患者的剖腹产率高于报告对照组。在本研究中，对照组由正常超重的妇女组成，以便以更一致的方式描述典型的美国产科人口[72]。罗马等．在2081名肥胖女性和2081名正常体重女性之间进行了年龄和胎次匹配的研究。25%的肥胖患者行剖宫产，15%的对照组行剖宫产[73]。此外，与正常体重的女性相比，病态肥胖患者更有可能接受剖宫产手术[74]。在许多研究中，肥胖患者的头盆腔比例失调和胎盘早剥的发生率增加，这是剖宫产的“绝对”指征[66]。因此，有上述妊娠并发症的肥胖患者发生剖宫产的间接发生率增加[72,75-78]。

在发达国家，由于过去几十年医疗和药物的发展以及每一种妊娠并发症的早期诊断和治疗，产妇死亡率呈下降趋势。很少有研究调查孕妇孕前肥胖和死亡率之间的关系。有报道称，超重和肥胖的孕前患者孕产妇死亡率增加[79]。相反，另一项研究显示，产妇超重/肥胖与产妇死亡率或不良结局之间没有相关性[68]。早产的问题是有争议的，目前还不清楚是由于肥胖还是其他不显著的原因。许多研究表明，高BMI的女性早产风险增加[67,72,80,81]。然而，几项研究未发现早产与产妇BMI之间存在显著的统计学相关性[68,73,75,78,82,83]。研究表明，孕前肥胖与早产胎膜早破(PPROM)的风险增加相关，与无PPROM的自发性早产风险降低相关[83]。

另一项研究人员支持超重和肥胖患者早产的风险较低[77,84]以及病态肥胖患者[74]。最后，非裔美国妇女的肥胖和病态肥胖导致早产发生率降低[82]，尽管Wise等．建议肥胖。非裔美国妇女发生医学指征早产的风险更大[85]。

肥胖的妊娠问题

许多研究已经聚焦于孕产妇肥胖及其妊娠结局，以及孕产妇BMI与子痫前期、高血压、妊娠糖尿病、剖宫产和流产较高发生率之间的相关性[65]。肥胖妇女的妊娠与高风险妊娠相结合，因为母亲或新生儿的特殊并发症发生率较高[66]。文献显示，剖宫产率与超重、肥胖之间似乎存在正相关[66];更准确地说，对于产妇高BMI和剖宫产有剂量依赖效应[67,68]。具体来说，孕妇孕前BMI每增加一个单位，剖宫产的几率就增加7%[69-71]。在一项包括5142名初产妇的基于人群的筛查研究中，肥胖和病态肥胖患者的剖腹产率高于报告对照组。在本研究中，对照组由正常超重的妇女组成，以便以更一致的方式描述典型的美国产科人口[72]。罗马等．在2081名肥胖女性和2081名正常体重女性之间进行了年龄和胎次匹配的研究。25%的肥胖患者行剖宫产，15%的对照组行剖宫产[73]。此外，与正常体重的女性相比，病态肥胖患者更有可能接受剖宫产手术[74]。在许多研究中，肥胖患者的头盆腔比例失调和胎盘早剥的发生率增加，这是剖宫产的“绝对”指征[66]。因此，有上述妊娠并发症的肥胖患者发生剖宫产的间接发生率增加[72,75-78]。

在发达国家，由于过去几十年医疗和药物的发展以及每一种妊娠并发症的早期诊断和治疗，产妇死亡率呈下降趋势。很少有研究调查孕妇孕前肥胖和死亡率之间的关系。有报道称，超重和肥胖的孕前患者孕产妇死亡率增加[79]。相反，另一项研究显示，产妇超重/肥胖与产妇死亡率或不良结局之间没有相关性[68]。早产的问题是有争议的，目前还不清楚是由于肥胖还是其他不显著的原因。许多研究表明，高BMI的女性早产风险增加[67,72,80,81]。然而，几项研究未发现早产与产妇BMI之间存在显著的统计学相关性[68,73,75,78,82,83]。研究表明，孕前肥胖与早产胎膜早破(PPROM)的风险增加相关，与无PPROM的自发性早产风险降低相关[83]。

另一项研究人员支持超重和肥胖患者早产的风险较低[77,84]以及病态肥胖患者[74]。最后，非裔美国妇女的肥胖和病态肥胖导致早产发生率降低[82]，尽管Wise等．建议肥胖。非裔美国妇女发生医学指征早产的风险更大[85]。

减肥后的生殖功能

减肥项目显示，超重患者体重减轻10-15%会导致30%的自发妊娠，多达50%的药物诱导妊娠[86]，以及腰围减小后[87]。关于减轻体重在提高生育能力方面的作用，术前被认为无法生育的接受了胆胰分流术的妇女中，47%在手术后成功怀孕[88]。减肥可以提高生育能力、激素、排卵、活产率和心理测量[89,90]，为肥胖患者提供了许多好处。然而，改变饮食行为和保持理想体重是很难实现的[91,92]。困难不仅在于改变饮食习惯的问题本身但也因为很多

在>30岁就诊的不孕患者可能没有太多时间等待他们可以减肥，因为年龄本身是生育率下降的主要因素[93,94](图1)。

结论

肥胖损害生殖结果，因为它损害自然受孕和辅助受孕。尽管它对怀孕概率有影响，但它对妊娠的健康和结果也有重要的影响。因此，重要的是，产科医生和妇科医生了解生殖肥胖的生理病理，因为肥胖是常见的，不会消失。事实上，美国妇产科医师学会(American College of Obstetricians and Gynecologists)最近发布了一份来自伦理委员会的意见，称“如果医生仅仅因为病人肥胖而拒绝接受病人或拒绝继续治疗他们执业范围内的病人，这是不道德的。”然而，如果医生缺乏必要的资源来安全有效地护理肥胖患者，会诊或

推荐或两者都合适。肥胖产生有害影响的确切生理病理机制尚不清楚。肥胖很可能对受孕和着床产生影响通过几个过程的累积减值。肥胖影响排卵、卵母细胞成熟、子宫内膜发育、子宫容受性、着床和流产。英国生育学会已经发布了政策和实践指南，建议临床医生建议患者在开始生育治疗之前，以正常的BMI为目标。事实上，这些指南建议推迟任何治疗，直到女性的BMI<35 kg/m²，建议BMI<30 kg/m²[30]。减肥是所有寻求生育治疗的肥胖女性的一线治疗方法，有力的证据支持这一点。在减肥手术后观察到生殖功能的改善;然而，由于原始数据的质量，必须谨慎地解释从现有文献中得出的结论。因此，由于手术的发病率和死亡率以及缺乏明确的支持数据[37]，不能推荐减肥手术作为肥胖妇女的一线生育治疗。此外，患有生育能力低下的肥胖女性经常尝试减肥，但没有任何成功，她们的工作时间窗口期必须权衡肥胖风险与与年龄相关的生育能力下降[38]。

在考虑肥胖妇女的生育问题时，必须考虑怀孕的产科和新生儿后果，因为对肥胖妇女来说，怀孕是一个更危险的尝试[66]。孕妇肥胖的妊娠并发症包括高血压、先兆子痫和子痫;肥胖患者更有可能进行剖宫产[66]。产妇肥胖对产妇死亡率的影响尚不清楚。虽然在发达国家，产妇肥胖是孕妇最常见的死亡原因[95]，但这方面的证据还不够，需要进一步的调查。怀上孩子是成年人们最常见的愿望之一。这种渴望是由个人、宗教和社会期望驱动的;因为在男权社会，生育是一种义务，一种使命，一种文化使命。女性变得显眼，从母亲那里获得尊重，而无法达到这一点会产生严重的心理后果，如失败感和排斥感。鉴于这里描述的所有暴露的信息，重要的是要强调，医生需要准备好与寻求受孕的肥胖患者工作，以及经常查阅现有书目的重要性可能会使我们最终找到对这些患者的医疗治疗的共识。

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