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摘要

目的:至少一半的多发性硬化症患者存在认知功能障碍。本研究的目的是利用静息态功能磁共振成像(rsfMRI)检测多发性硬化(MS)患者的功能连通性异常。

方法:常规MRI、rsfMRI和弥散张量成像(DTI)数据来自10例复发-缓解多发性硬化(RRMS)患者和20例健康对照。计算了默认模式网络(DMN)、注意、言语记忆、记忆和视觉空间工作记忆网络这五个认知网络的每个大脑区域的体素之间的静息状态平均信号的相互关系。采用体素分析方法研究白质束的分数各向异性。计算归一化灰质(GM)、白质和丘脑体积。

结果:与对照组相比，MS患者在注意力(p=0.026)、DMN (p=0.004)、言语记忆(p<0.001)、记忆(p=0.001)、视觉空间工作记忆(p=0.003)这5个网络均出现显著缺陷。与对照组相比，MS患者的归一化GM体积显著减少(p=0.034)，丘脑体积不对称(p=0.041)。

结论:在rrmms患者的不同认知网络中广泛存在功能异常，这表明DMN可能不足以测量MS认知障碍。更大的纵向研究应该确定认知网络的rsfMRI和GM和丘脑体积的变化是否可以作为在多发性硬化症临床试验中评估认知的工具。

关键字

多发性硬化(MS)，认知，静息状态fMRI，弥散张量成像(DTI)，丘脑体积，分数阶各向异性

简介

多发性硬化症(MS)是一种中枢神经系统脱髓鞘疾病，影响全球250多万人，是青壮年神经功能障碍最常见的原因之一。40%-70%的MS患者存在认知障碍[1,2]，影响多个认知领域，包括注意力、[3]、记忆和信息处理速度[4-6]。超过50%的多发性硬化症患者在确诊后的10年内失业;这通常被归因于认知能力[7]的下降。认知能力下降的可能解释包括连接相关皮质区域的白质束中断[8,9]、白质萎缩、可能的皮质病变和[10]皮质变薄、皮质脑代谢改变[11,12]和额叶[13]局部脑血流量减少。MS患者的记忆衰退可能从疾病发病开始就稳步发展，与疾病的标准磁共振成像(MRI)参数或临床疾病活跃性(复发)[14]无关。此外，认知障碍不仅出现在致残性多发性硬化症患者中，也出现在较轻的形式，即所谓的“良性”多发性硬化症[15]。对MS的功能磁共振成像研究主要集中在工作记忆上，使用改进的PASAT或N-back测试来绘制认知任务中的大脑活动[16-19]，这表明MS的工作记忆有不同的激活模式。

静息状态功能磁共振成像(rsfMRI)连通性分析是基于评估大脑不同区域之间的时间相关性，这些区域在静息状态下组织在多个神经解剖网络[20]中。越来越多的研究正在探索使用rsfMRI技术检查可能的功能断开效应，并直接比较静息状态功能连接与不同神经疾病的结构连接[21-24]。默认模式网络(DMN)是神经系统、心理或精神疾病中研究最多的网络，如精神分裂症[24,25]、自闭症[26]、阿尔茨海默病[22,27-29]、抑郁症[30]、创伤后应激障碍[31,32]和衰老[33]。在MS中，认知受损的DMN功能障碍比认知保留的MS患者更明显，并与弥散张量成像(DTI)[21]的结构变化相关。除了DMN之外，很少有研究研究网络中的静息状态连通性。认知网络的研究已经使用事件相关的功能磁共振成像(fMRI)来评估儿童和成人注意网络的发展[34]，最近的rsfMRI研究记忆编码和检索网络[35]。最近只有一项研究使用rsfMRI探索了大脑的大规模神经元网络，发现与健康对照组[36]相比，MS患者的大规模神经元网络内部和之间存在功能异常。

除了功能性连通性，多发性硬化症患者白质道的变化也被作为解剖连通性的一种测量方法进行了研究。在一项研究中，DTI束造影术和图论方法被用于研究MS患者白质网络的拓扑组织，并与健康对照[37]进行比较。在一项纵向研究中，Hannoun等人报道了DTI指标的循道空间统计(TBSS)[38]分析显示，在2年时间内，rms患者[39]发生了显著变化。

在本研究中，除了DMN外，我们将rsfMRI连通性分析扩展到rrmms患者的其他四个认知网络(注意、言语记忆、记忆和视觉空间工作记忆)，并将其与对照组进行比较。我们最初的假设是，静息状态下的MS缺陷不仅在DMN中可见，而且在其他网络中也可见，这是因为连接大脑结构的白质束的特定疾病相关损伤。

材料和方法

主题

该研究获得了亨利福特医疗系统机构审查委员会的批准，并获得了所有受试者的书面知情同意。十(10)例根据麦克唐纳标准诊断为rms的受试者从亨利福特医院的MS诊所登记。我们对所有MS患者和对照组进行了脑部mri检查，详情如下。对电子医疗记录进行审查，并收集诊断标准、社会人口因素、神经和认知症状以及残疾评分方面的数据。

20(20)名健康受试者(10男10女)，无神经或精神障碍病史，作为对照，与MS患者进行了类似的MRI检查。

先生成像

使用8通道相控阵头部线圈在GE 3.0 t全身磁体上进行MRI。静置状态功能MRI图像采用梯度回声EPI序列，视场22 × 22 cm, 64 × 64矩阵(3.4375 × 3.4375 mm平面分辨率)，34片/3.5 mm切片厚度，BW/px=7.8125 kHz/px, TR/TE=2000 ms/30 ms，受试者安静躺着，眼睛睁在扫描仪内，使用耳塞以减少扫描仪噪声，记录150卷(5分钟)。保持眼睛睁着可以消除枕叶皮层的连贯活动，与闭着眼睛的情况相比，结果更可靠。在扫描过程中分别用气压带和脉搏血氧计记录患者的呼吸和心脏数据。在图像分析之前，使用这些数据从功能磁共振成像图像中去除伪影。

为了分割脑图像，采用高分辨率反演脉冲制备的破坏草地(IRSPGR)三维图像，视场为24 × 24 cm，像素尺寸为0.94 × 0.94 × 1 mm，切片厚度为142片。， TR = 8.816 ms, TE = 3.496 ms。

为检测MS病变，采集T2 FLAIR图像，视场为24 × 24 cm, TR = 8500 MS, TI = 2550 MS, TE = 80 MS，成像矩阵256 × 256，像素尺寸0.94 × 0.94 mm²， 32片/4毫米切片厚度。

获得了55个扩散梯度方向的q球图像，b值为1500 s/mm²采用二维自旋回波扩散加权回波平面成像(FOV 24 cm, TR = 8s, TE 94ms，切片厚度2.6 mm，面内像素2.5 × 2.5 mm)测量6次B0参考点²96 × 96成像矩阵插值为0.975 × 0.975 mm²256 × 256矩阵。

图像处理

我们之前报道了一个框架，我们设计了使用静息状态fMRI图像[41]来研究中风患者功能连接网络的变化。我们对多发性硬化症患者使用了相同的框架，不同的是在中风研究中，我们研究了大脑中所有可能的区域，但在当前的研究中，只考虑了与认知网络有关的区域;在接下来的几节中，我们将描述该框架的细节以及用于MS研究的修改。

认知网络的解剖图像分割与roi定义:我们的框架是基于提取大脑中分割区域的平均fMRI信号，并使用这些信号计算这些区域之间的功能连通性。因此，我们分析的主要步骤之一是对fMRI图像进行分割。为此，我们使用三维IRSPGR图像作为大脑区域片段的参考。最初，使用FSL (FMRIB软件库)[43]中的BET(大脑提取工具)[42]模块剥离3D图像的颅骨。我们使用HAMMER包(宾夕法尼亚大学生物医学图像分析部分，SIBA)来分割颅骨剥离图像[44]。该软件为脑回和皮层下脑结构对应的大脑解剖区域生成标签，如海马、颞上回、额上回等。利用该软件，将大脑三维IRSPGR图像分割为104个区域;然而，在我们的功能性连通性研究中，我们只使用了其中的94个区域，不包括心室等没有功能作用的节段。

我们研究了大脑中负责五种主要认知功能的五个回路。这些电路或网络如下所示:

默认模式网络(DMN)

DMN被定义为以下大脑区域[21,36]

(1)内侧前额叶皮层(2)吻侧前扣带皮层(3)后扣带皮层(4)楔前叶(为后顶叶皮层)，(5)外侧顶叶皮层

在我们的研究中，我们将整个扣带皮层视为一个区域，并将这五个区域定义为DMN。

关注(34岁,45岁)

(1)丘脑(丘上和枕侧)(2)顶叶上小叶(3)额中回(4)额上回(5)角回和(6)缘上回

口头记忆(46-48)

(1)颞下回(2)枕颞内侧回(3)颞中回，(4)颞极回(5)角回，(6)额下回

内存(49-51)

(1)角回(2)梭状回(枕颞侧回)(3)顶叶上小叶(4)边缘上回(5)海马形成，(6)额上回

视觉空间工作记忆[49]

1. 扣带区(2)额上回(3)穹窿区(4)顶叶上小叶(5)和边缘上回(用于侧顶叶或PWM)

图1显示了默认模式和内存网络的三维可视化。对于上面提到的每个区域，左半球和右半球各有一个区域，所以我们分析中考虑的区域的实际数量是上面提到的两倍。网络中可能链接的总数n节点，因此，对于上述五个网络，分别存在28、45、66、66和45条链路。

图1所示。(a)默认模式网络(b)记忆网络(L，左;R,对吧;AG)、角回;FG,梭状回;上壁小叶;SMG Supramarginal回;高频,海马结构;SFG，额上回;MPFC，内侧前额皮质;CC,扣带回皮层; PC, Precuneus; LPC, Lateral Parietal Cortex)

图coregistration:为了从解剖图像中每个相应的分割区域提取功能磁共振成像信号，这两个图像的配准是必要的。IRSPGR图像的分辨率和视场与fMRI图像不同。此外，受试者很有可能在扫描之间移动。由于fMRI图像空间扭曲，解翘曲也是配准的必要步骤。fMRI和ISRPGR图像的共配，使用FSL的FLIRT[52]模块。12自由度的仿射变换保证了图像的失真以及配准的其他步骤。将该图像与fMRI图像共配准后，可以提取每个分割区域中所有体素对应的fMRI时间信号平均值。这些是用于连通性分析的信号。

静息态fMRI连通性分析:静息态数据的预处理步骤主要基于Fox提出的方法et al。[53]用于时间切片校正，以及使用统计参数映射(SPM8) (www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm)软件校正运动伪迹和空间平滑的重新排列。接下来，在fMRI图像采集过程中记录生理数据，利用线性回归模型从fMRI数据中过滤心脏和呼吸噪声。最后对时域信号进行低通滤波，只包含频率分量小于0.08 Hz的信号。在这个阶段，fMRI图像已经准备好进行功能连通性分析。

在找到分割部分描述的每个ROI的体素之间的平均信号后，为了测量两个不同大脑区域之间的功能连接强度，计算这些信号的交叉相关。相互相关性是一种测量两种波形的相似性的方法，在脑电波的背景下;它显示了来自大脑两个不同区域的两个信号的一致性。通过计算大脑中每两个区域对之间的相互关系，可以找到功能连接网络矩阵。

对于对照数据库中的每个受试者和10名MS患者，定义了5个认知网络，如分割部分所述。计算5个网络中每个区域的每个可能对之间的平均fMRI信号的相互关系，并为每个网络创建相互关系矩阵。这些矩阵中的每个矩阵元素表示通过该链接连接的每两个节点之间的连通性强度。计算这些矩阵元素的平均值和标准差，作为MS患者认知网络异常连接链接的阈值。对于每个MS患者，将每个认知网络中所有链接的相互相关值与对照组中相同链接的相互相关值进行比较，将MS患者中所有链接的值超出对照组的范围(Mean±2sd)的链接标记为异常。

MS病变对白质束的影响:用于检测白质MS病变的MR模式之一是t2液体衰减反转恢复(t2 flair) MR成像。在这些图像中，除了坏死病变，MS病变被视为高强度信号[54]。我们使用这些图像作为指导定位病变，并研究它们与白质束FA值变化的相关性。

我们的分析方法是基于FSL的TBSS[38]模块对FA图像进行预处理。TBSS能够对不同受试者的FA图像进行体素统计分析，以研究白质道的变化。使用q球扩散图像，建立正常对照组和MS患者的FA图。为了只映射FA图像中的白质，阈值为0.2。所有FA图像(以及T2-FLAIR图像)都非线性共注册到标准FMRIB58_FA模板上，该模板是来自健康男性和女性受试者的58张排列良好的FA图像的高分辨率平均，可以在TBSS包中找到。配准后，建立正常对照的平均FA图像，并对白质道进行骨骼化处理。在每个MS受试者的骨骼FA图和对照组的FA图之间进行体素-wise t检验，以检测与对照组相比FA值有显著差异的体素。用该方法对MS受试者的FA值进行评估后，将该图谱叠加在T2-FLAIR图像上，以探讨MS病变对白质束FA值的影响。

脑结构容量分析:在使用3D IRSPGR图像分割大脑区域后，基于标准化大小对对照组和MS患者的所有分割大脑区域进行容量测量研究。首先，将脑节的体积归一化到每个受试者的总脑容量，以便能够比较患者和对照组之间的脑节体积。我们将分割的区域分为白质(WM)、灰质(GM)和脑脊液(侧脑室、第三、第四脑室和蛛网膜下腔脑脊液)三组，并将脑容量定义为所有这些部分的总和。接下来将灰质组和白质组的片段体积相加，得到每个受试者归一化灰质和白质体积的总和。

此外，由于我们观察到MS患者丘脑体积的单侧变化，因此，为了量化大小变化，我们计算了丘脑体积的不对称指数(AI):

在这里是左右丘脑的归一化容积。

统计分析

对数据(到每个网络的链接总数)进行了正常性评估。如果数据不正常，将考虑数据转换。单样本t检验用于测试与对照显著不同的MS链接。计算5个网络之间的Pearson相关系数。采用双样本t检验检测MS与对照组之间灰质、白质和丘脑AI的差异。

结果

研究了10例RRMS患者，并与健康受试者进行了比较。社会人口统计数据、残疾评分(EDSS)、疾病持续时间和认知问题投诉汇总于表1。

表1。研究对象的社会人口学和临床特征

	名RRMS (N = 10)	控制(N = 20)
性别:女性/男性	9/1	10/10
种族:白色/黑色/其他	7/3/0	11/0/9
平均年龄(范围)	37.6 (20-54)	33.3 (18-58)
疾病持续时间中位数(范围)	7 (5 - 20)
意思是eds(范围)	3.2 (1 - 7.5)
认知投诉:是的/不	6/4

所分析网络的静息状态连通性:为了找到在MS患者组中受影响最大的链接或区域，我们将所有MS患者每个认知网络中的所有异常链接相加。图2总结了研究的五个网络中异常链路的发生频率。DMN MS患者左右扣带区、左右楔前叶与左侧缘上回和右侧内侧额回之间的相关性降低。在注意网络中，MS患者左侧额上回与右侧角回、左侧边缘上回与右侧额中回的相关性降低。MS患者的言语记忆网络分析显示，左右颞叶结构之间的相关性降低。在记忆网络分析中，左侧梭状回与右侧顶叶上小叶的相关性降低，而在视觉空间工作记忆网络中，左侧边缘上回与右侧穹窿等与左右穹窿相关的链接的相关性降低。

图2。(a) DMN (b)言语记忆(c)注意(d)记忆(e)视觉空间工作记忆网络和(f)这些图中使用的缩写。

与对照组相比，MS患者在注意(p=0.026)、DMN (p=0.004)、言语记忆(p<0.001)、记忆(p=0.001)和视觉空间工作记忆(p=0.003)网络中发现认知网络的连通性(相关性降低)显著降低(表2)。DMN与注意(r=0.76, p=0.011)、言语记忆(r=0.69, p<0.026)和视觉空间工作记忆(r=0.69, p=0.028)网络高度相关。但与记忆网络无显著相关性(r=0.42, p=0.221)，提示DMN可能不是MS认知障碍的充分测量指标。此外，注意网络与言语记忆网络(r=0.67, p=0.034)、注意网络与视觉空间工作记忆网络(r=0.85, p=0.002)之间也存在显著相关。

表2。MS患者在5个网络(std，标准差)上的认知障碍

认知网络	减少连接;意思是(std)	假定值
静息状态	2.800(±2.347)	0.004
注意	3.000(±3.559)	0.026
非文字记忆	3.000(±2.828)	< 0.001
内存	3.400(±2.3190)	0.001
的视觉空间工作记忆	3.200(±2.5733)	0.003

核磁共振结构分析:为了评估与网络连接系统相关的结构损伤，我们评估了几个解剖参数:脑容量、灰质/白质体积、丘脑体积和白质束(DTI测量)。表3列出了MS患者和对照组的GM体积、WM体积和丘脑AI的值。GM归一化体积分析显示，MS患者GM明显减少(p=0.034)。

表3。患者和对照组的归一化灰质(GM)体积、白质(WM)体积和丘脑不对称指数值(GM，灰质;白质WM;性病,标准偏差)

规范化的体积	名RRMS (N = 10);意思是(std)	控制(N = 20);意思是(std)	假定值
通用卷	0.435(±0.021)	0.453(±0.011)	0.034
WM体积	0.297(±0.048)	0.281(±0.0168)	0.1794
丘脑不对称指数	0.188(±0.172)	0.0894(±0.0572)	0.041

此外，我们观察到MS患者的左右丘脑的大小有相当大的变化。MS患者的丘脑AI(0.188±0.172)明显高于正常对照组(0.089±0.057)(p=0.041)。

图3显示了同一患者的两张骨化白质束切片，覆盖在T2-FLAIR图像上。T2-FLAIR图上MS病变可见亮斑。骨化白质束的颜色是MS患者与正常对照的FA图体素差异的一个指标。我们发现，在T2-FLAIR图像中病变周围区域，MS患者的FA值与对照组的相同节段相比差异最大。远离病灶区域的FA值与对照组无明显差异。这些模式可以在这些受试者的大部分白质束中看到。

图3。两片骨化白质束覆盖在T2-FLAIR图像上。白质束的颜色显示该体素与正常对照组相同体素在注册到目标ATLAS后的FA值的差异。这些图像显示了FA值的减少和MS病变存在之间的解剖关系，如T2-FLAIR图所示。

讨论

我们利用静息态fMRI分析了rrmms患者五种认知网络(默认模式网络注意、言语记忆、记忆和视觉空间工作记忆)的功能连通性，并与健康受试者进行了比较。MS患者的功能连通性显著下降，不仅在DMN，而且在其他四个认知网络。MS患者表现为正常灰质体积减少，丘脑体积AI增加。此外，DTI数据检测到影响功能连通性的解剖白质迹异常。我们的结果表明，在MS患者中，MRI测量在检测除DMN以外的大脑认知网络的功能和解剖连接异常方面非常有用。

在我们的研究中，多发性硬化症患者在这5个大脑网络节点之间的连接有不同程度的明显减弱。通过研究在所有患者的每个网络中这些异常链接的发生频率，我们观察到每个网络中的某些链接比每个患者的其他链接受到的影响更大。多发性硬化症患者中受影响的联系的这种变异性可能是由于疾病的异质性，不仅在临床症状、临床病程和治疗反应方面，而且在患者之间常见的神经解剖结构的累及方面。研究发现，很少有区域参与多个认知网络，然而，DMN与注意力、言语记忆和视觉空间工作记忆网络之间的高度相关性表明，尽管多发性硬化症影响多个认知网络，但这些网络可能存在共同的通路或中继。我们的DMN分析结果与最近文献[21]报道的MS患者扣带区和侧顶叶皮质相关性降低一致，这被认为是认知缺陷积累的原因。

在我们的研究中，我们没有发现报告的认知障碍和功能连接异常之间的相关性。有可能病人对自己认知状态的感知并不能反映他们真正的功能。另一个原因可能是研究的患者队列很小。在MRI研究时，没有对我们的MS患者进行正式的神经心理学测试是一个限制。我们的两名患者接受了正式、完整的神经心理学评估。如表4(补充数据)所示，在处理速度、注意力、工作记忆、言语记忆和视觉空间回忆等认知功能上发现了不同程度的损伤。虽然两例MS患者的认知功能的临床评估与rsfMRI连通性结果存在相关性，但考虑到样本量较小，很难得出rsfMRI连通性结果与认知缺陷状态的相关性结论。然而，我们的研究结果表明rsfMRI可以作为一种有前景的方法来评估和量化MS和其他神经和精神疾病的认知缺陷水平，研究一个更大的患者数据库可以得出一个关于连通性分析结果与认知缺陷水平之间的相关性的可靠结论。

表4。P2和P6患者的神经心理学评价。

2021年版权燕麦。所有权利reserv

	P6	P2
处理速度	边缘型受损	受损的
注意	受损的	受损的
工作记忆	受损的	低于平均水平
视觉扫描	较低的平均	受损的
语言抽象推理	较低的平均	低于平均水平
回忆	较低的平均	受损的
学习	较低的平均	受损的
视觉记忆	受损的	受损的
语言	低average-impaired	poor-impaired
视觉空间技能	完整的	poor-impaired

认知障碍和DMN破坏与ms的灰质异常相关。既往研究表明，脑萎缩是认知障碍的预测因子[55,56]，丘脑病变影响DMN并导致认知障碍[57]。与这些发现相一致的是，我们研究中显示MS患者和对照组之间显著差异的主要生物标志物之一是归一化全局GM体积(p=0.034)。此外，在我们的研究中，对正常对照组和MS患者的丘脑的体积分析显示，该区域的体积变化与疾病有关。与对照组相比，MS患者的丘脑AI值显著增加。先前使用静息状态脑磁图(MEG)[56]分析了MS患者丘脑萎缩、功能连通性改变和临床及认知功能障碍之间的关系。然而，我们的数据没有发现MS患者和对照组之间的丘脑总体积有显著差异(p=0.66)。相反，在我们的研究中，丘脑AI值在MS患者和对照组之间有显著性差异(p=0.041)，这表明丘脑AI可能是MS患者敏感的生物标志物;这需要进一步的调查。文献中发现丘脑体积与认知障碍之间存在矛盾。在一些研究中，丘脑FA值和丘脑大小的变化与MS的认知表现有关[57-59]，而在另一项研究中，认知受损和认知完好的MS患者[58]之间的丘脑体积减少没有区别。 However, all these reports confirm our findings related to the changes in the thalamus seen in MS patients.

此外，我们的研究结果表明，T2-FLAIR图中病变的存在与邻近这些网络的脑中枢的白质束FA值的降低相关。这表明这些束连接的区域之间的解剖学连接减弱了。这些结果与罗卡的报告一致et al。[21]， MS患者胼胝体和带带异常使用弥散张量成像发现。在他们的研究中，神经心理学测试结果和弥散张量MRI异常在这两个区域相关。在另一项研究中，Mesaroset al。[59]与MS的认知障碍与DT束造影的全局和局部变化相关;然而，这两项研究都没有评估属于特定认知网络的WM束。舒教授最近对大脑网络进行了研究et al。[37]使用弥散张量束图和图论方法显示MS患者的脑网络拓扑效率较对照组降低。然而，他们的重点是感觉运动、视觉、默认模式和语言系统。确实，结合静息状态连通性分析和弥散张量成像被发现显示出显著的一致性，并提供了健康和病理状态[60]神经元连通性的改进表示。延伸我们研究的一个方向是分离出直接或间接连接这些认知网络中的大脑区域的WM束，并研究rsfMRI连接值与这些网络中连接减弱的相关性。

结论

总之，在我们的初步研究中，rrmms患者的不同认知网络中存在功能连通性的下降，以及丘脑体积的不对称和皮质区域的萎缩。这证实了认知障碍在多发性硬化症中是常见的，需要进行更大规模的纵向研究来证实我们的结果，并确定认知网络的rsfMRI和GM和丘脑体积的变化是否可以用作多发性硬化症临床试验中认知的无创评估。此外，FA数据的体素统计分析在检测解剖连接异常方面似乎有希望。认知脑回路与功能连接和解剖连接的关系有待进一步研究。

致谢

这份手稿中报道的研究得到了美国国立卫生研究院的资助，资助号为RO1NS64134和RO1AG037506，同时也得到了亨利福特医院的内部拨款。

参考文献

1. Amato MP, Ponziani G, Siracusa G, Sorbi S(2001)早发型多发性硬化症患者的认知功能障碍:10年后的重新评价。拱神经58: 1602 - 1606。(Crossref)
2. 廖晓明，李晓明，李晓明，李晓明(1991)多发性硬化症患者的认知功能障碍。I.频率、模式和预测。神经学41: 685 - 691。(Crossref)
3. Kavcic V, Scheid E(2011)多发性硬化症患者的注意眨眼。这项研究49: 454 - 460。(Crossref)
4. Forn C, Belenguer A, paret - ibars MA, Avila C(2008)信息处理速度是多发性硬化症患者在节奏听觉序列相加测试(PASAT)中表现不佳的主要缺陷。J临床经验神经精神病30: 789 - 796。(Crossref)
5. hujbregts SC, Kalkers NF, de Sonneville LM, de Groot V, Polman CH(2006)不同MS亚型的认知障碍和衰退。J神经科学245: 187 - 194。(Crossref)
6. Denney DR, Gallagher KS, Lynch SG(2011)多发性硬化症患者的处理速度缺陷:来自显性和隐性措施的证据。拱中国Neuropsychol26日:110 - 119。(Crossref)
7. Brandes DW, Shaya FT, Pill MW(2010)量化纳他珠单抗在多发性硬化症患者健康和经济结果中的作用。J Manag关心吗16: s171 - 177。(Crossref)
8. Dineen RA, Vilisaar J, Hlinka J, Bradshaw CM, Morgan PS，等(2009)断开连接是多发性硬化症认知功能障碍的一种机制。大脑132: 239 - 249。(Crossref)
9. Roca M, Torralva T, Meli F, Fiol M, Calcagno M，等(2008)多发性硬化症患者的认知障碍与额皮质下束的变化相关。乘sci14: 364 - 369。(Crossref)
10. Calabrese M, Rinaldi F, Mattisi I, Grossi P, Favaretto A, et al.(2010)多发性硬化症伴轻度认知障碍患者的普遍皮质薄化特征。神经学74: 321 - 328。(Crossref)
11. Blinkenberg M, Jensen CV, Holm S, Paulson OB, Sørensen PS (1999) MS患者的脑糖代谢、MRI和残疾的纵向研究。神经学53: 149 - 153。(Crossref)
12. 12.Bakshi R, Miletich RS, Kinkel PR, Emmet ML, Kinkel WR(1998)高分辨率氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描显示多发性硬化症的全脑和局部脑低代谢。J神经成像8: 228 - 234。(Crossref)
13. 王晓燕，王晓燕，王晓燕，等。(1996)多发性硬化症患者记忆障碍的功能基础研究[18F]。科学杂志4: 87 - 96。(Crossref)
14. Duque B, Sepulcre J, Bejarano B, Samaranch L, Pastor P，等。(2008)MS患者的记忆衰退与疾病活动无关。乘sci14: 947 - 953。(Crossref)
15. Gonzalez-Rosa JJ, Vazquez-Marrufo M, Vaquero E, Duque P, Borges M，等(2006)不同形式多发性硬化症的差异认知障碍。BMC >7: 39。(Crossref)
16. 史达芬，王晓燕，王晓燕，等。(2002)多发性硬化症患者的认知功能与功能磁共振成像:注意任务中代偿性皮质激活的证据。大脑125: 1275 - 1282。(Crossref)
17. 张晓燕，张晓燕，张晓燕，等。(2005)多发性硬化症患者工作记忆功能磁共振成像(FMRI)中的脑激活模式。J临床经验神经精神病27: 33-54。(Crossref)
18. Cader S, Cifelli A, Abu-Omar Y, Palace J, Matthews PM(2006)多发性硬化症患者脑功能储备减少和功能连通性改变。大脑129: 527 - 537。(Crossref)
19. Meyn H, Kraemer M, de Greiff A, Diehl RR(2010)早期多发性硬化症患者工作记忆激活的功能磁共振研究。中国神经Neurosurg112: 490 - 495。(Crossref)
20. Biswal B, Yetkin FZ, horoton VM, Hyde JS(1995)利用回声平面MRI研究静置人脑运动皮层的功能连通性。粉剂(地中海的原因34: 537 - 541。(Crossref)
21. 罗卡·马，Valsasina P, Absinta M, Riccitelli G, Rodegher ME等。(2010)进展性多发性硬化症默认模式网络功能障碍与认知障碍。神经学74: 1252 - 1259。(Crossref)
22. Greicius MD, Srivastava G, Reiss AL, Menon V(2004)默认模式网络活动区分阿尔茨海默病和健康衰老:来自功能MRI的证据。美国国家科学研究院101: 4637 - 4642。(Crossref)
23. Raichle ME, MacLeod AM, Snyder AZ, Powers WJ, Gusnard DA, et al.(2001)大脑功能的默认模式。美国国家科学研究院98: 676 - 682。(Crossref)
24. 葛瑞迪，裴尔森，K麦基尔南，Lloyd D, Kiehl KA等。(2007)精神分裂症患者异常的“默认模式”功能连通性。是J精神病学164: 450 - 457。(Crossref)
25. Bluhm RL, Miller J, Lanius RA, Osuch EA, Boksman K，等(2007)精神分裂症患者BOLD信号自发低频波动:默认网络异常。Schizophr牛33: 1004 - 1012。(Crossref)
26. Cherkassky VL, Kana RK, Keller TA, Just MA(2006)自闭症患者静息状态网络的基线功能连通性。Neuroreport17: 1687 - 1690。(Crossref)
27. Rombouts S, Scheltens P(2005)老年对照和AD患者使用静息状态功能磁共振成像的功能连通性:一项初步研究。咕咕叫Res老年痴呆症2: 115 - 116。(Crossref)
28. Sorg C, Riedl V, Mühlau M, Calhoun VD, Eichele T，等(2007)阿尔茨海默病高危个体静息状态网络的选择性改变。美国国家科学研究院104: 18760 - 18765。(Crossref)
29. Petrella JR, Sheldon FC, Prince SE, Calhoun VD, Doraiswamy PM(2011)稳态vs进行性轻度认知障碍的默认模式网络连接。神经学76: 511 - 517。(Crossref)
30. Bluhm R, Williamson P, Lanius R, Theberge J, Densmore M, et al.(2009)利用种子兴趣区分析早期抑郁的静置状态默认模式网络连通性:与尾状核的连通性降低。精神病学中国>63: 754 - 761。(Crossref)
31. Bluhm RL, Williamson PC, Osuch EA, Frewen PA, Stevens TK，等(2009)与早期生活创伤相关的创伤后应激障碍默认网络连接的改变。J精神病学>34: 187 - 194。(Crossref)
32. Lanius RA, Bluhm RL, Coupland NJ, Hegadoren KM, Rowe B等(2010)默认模式网络连接作为急性创伤受试者创伤后应激障碍症状严重程度的预测因子。Acta Psychiatr Scand121: 33-40。(Crossref)
33. andrew - hanna JR, Snyder AZ, Vincent JL, Lustig C, Head D，等(2007)老年大尺度大脑系统的破坏。神经元56: 924 - 935。(Crossref)
34. Konrad K, Neufang S, Thiel CM, Specht K, Hanisch C，等(2005)注意网络的发展:儿童和成人的功能磁共振研究。科学杂志28日:429 - 439。(Crossref)
35. Miller BT, D'Esposito M(2012)参与记忆编码和检索的皮层网络的空间和时间动态。前面哼>6: 109。(Crossref)
36. Rocca MA, Valsasina P, Martinelli V, Misci P, Falini A，等(2012)复发缓解多发性硬化的大规模神经网络功能障碍。神经学79: 1449 - 1457。(Crossref)
37. 舒宁，刘勇，李凯，段勇，王杰等(2011)多发性硬化症患者白质结构网络的扩散张量束成像显示拓扑效率中断。Cereb皮层21日:2565 - 2577。(Crossref)
38. Smith SM, Jenkinson M, Johansen-Berg H, Rueckert D, Nichols TE，等(2006)基于区域的空间统计:多主体扩散数据的体素分析。科学杂志31日:1487 - 1505。(Crossref)
39. Hannoun S, Durand-Dubief F, Confavreux C, Cotton F, Sappey-Marinier D(2011)基于纵向束的空间统计分析揭示复发缓解多发性硬化的左右不对称DTI改变。ISMRM 19。609年加拿大蒙特利尔。
40. Patriat R, Molloy EK, Meier TB, Kirk GR, Nair VA，等(2013)静息状态对静息状态fMRI可靠性和一致性的影响:睁眼、闭眼和注视静息状态的比较。科学杂志78: 463 - 473。(Crossref)
41. Nejad-Davarani S, Chopp M, Bagher-Ebadian H, Peltier S, Noll2 DC等(2011)脑卒中后静息状态功能磁共振成像研究功能连接网络变化的框架。ISMRM 2011第19届年会暨展览，加拿大蒙特利尔-魁北克。
42. Smith SM(2002)快速健壮的自动大脑提取。攻读硕士学位大脑嗡嗡声17: 143 - 155。(Crossref)
43. Smith SM, Jenkinson M, Woolrich MW, Beckmann CF, Behrens TE，等(2004)功能和结构MR图像分析和FSL实现的进展。科学杂志23: s208 - 219。(Crossref)
44. Shen D, Davatzikos C (2002) HAMMER:弹性注册的分级属性匹配机制。IEEE跨医学成像21日:1421 - 1439。(Crossref)
45. Lawrence NS, Ross TJ, Hoffmann R, Garavan H, Stein EA(2003)多重神经网络介导持续注意。J Cogn >15: 1028 - 1038。(Crossref)
46. Chlebus P, Mikl M, Brázdil M, Pazourková M, Krupa P, et al.(2007)使用各种横向指数计算方法对半球语言优势度的fMRI评价。Exp大脑Res179: 365 - 374。(Crossref)
47. Price CJ(2010)语言的解剖:对2009年发表的100项功能磁共振成像研究的综述。Ann N Y科学学院1191: 62 - 88。(Crossref)
48. Friederici AD, Ruschemeyer SA, Hahne A, Fiebach CJ(2003)左额叶下皮层和颞叶上皮层在句子理解中的作用:定位句法和语义过程。Cereb皮层13: 170 - 177。(Crossref)
49. Klingberg T, Forssberg H, Westerberg H(2002)童年时期大脑额叶和顶叶皮层活动的增加是视觉空间工作记忆能力发展的基础。J Cogn >14: 1 - 10。(Crossref)
50. Schweinsburg AD, Nagel BJ, Tapert SF (2005) fMRI揭示了整个青春期空间工作记忆网络的变化。国际神经精神病学杂志11: 631 - 644。(Crossref)
51. 权洪，Reiss AL, Menon V(2002)视觉空间工作记忆的长期发展变化的神经基础。美国国家科学研究院99: 13336 - 13341。(Crossref)
52. Jenkinson M, Smith S(2001)脑图像鲁棒仿射配准的全局优化方法。医学图像肛门5: 143 - 156。(Crossref)
53. Fox MD, Snyder AZ, Vincent JL, Corbetta M, Van Essen DC, et al.(2005)人类大脑本质上被组织成动态的、反相关的功能网络。美国国家科学研究院102: 9673 - 9678。(Crossref)
54. Souplet JC, Lebrun C, Chanalet S, Ayache N, Malandain G(2009)[在传统脑MRI上分割多发性硬化病变的方法]。牧师神经(巴黎)165: 7 - 14。(Crossref)
55. Morgen K, Sammer G, Courtney SM, Wolters T, Melchior H，等(2006)复发缓解MS患者皮质萎缩与认知障碍之间直接关联的证据。科学杂志30: 891 - 898。(Crossref)
56. Tewarie P, Schoonheim MM, Stam CJ, van der Meer ML, van Dijk BW，等(2013)多发性硬化症患者的认知和临床功能障碍、脑皮层静态网络改变和丘脑萎缩。《公共科学图书馆•综合》8: e69318。(Crossref)
57. Mesaros S, Rocca MA, Pagani E, Sormani MP, Petrolini M，等(2011)Thalamic损伤预测原发性进展性多发性硬化5年的演变。神经放射醇32: 1016 - 1020。(Crossref)
58. Hulst HE, Steenwijk MD, Versteeg A, Pouwels PJ, Vrenken H，等(2013)多发性硬化症的认知障碍:白质完整性、灰质体积和病变的影响。神经学80: 1025 - 1032。(Crossref)
59. 梅萨罗斯，罗卡·马，Kacar K, Kostic J, Copetti M，等。(2012)弥散张量MRI束造影术与多发性硬化症认知障碍。神经学78: 969 - 975。(Crossref)
60. Skudlarski P, Jagannathan K, Calhoun VD, Hampson M, Skudlarska BA，等(2008)测量大脑连通性:弥散张量成像验证静息状态时间相关性。科学杂志43: 554 - 561。(Crossref)