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摘要gydF4y2Ba

导管型乳腺癌是最常见的乳腺癌，发展速度并不快。当我们了解了潜在的扩散和休眠的细胞机制时，许多乳腺癌死亡将被避免。我们认为Nm23作为肿瘤抑制因子的描述是不完整的，因为Nm23在维持细胞外嘌呤方面的细胞外作用还没有得到足够的重视。在这里，我们描述了一个基础，以不同的方式思考Nm23在乳腺癌中的作用。我们对编码核苷二磷酸激酶(Nm23/ ndp激酶)的NME基因作用的研究，旨在为从不同角度思考乳腺癌的扩散和休眠提供基础，以造福患者。gydF4y2Ba

关键字gydF4y2Ba

乳腺癌，Nm23, np激酶，外泌体，转移gydF4y2Ba

介绍gydF4y2Ba

导管型乳腺癌是最常见的乳腺癌，发展速度并不快。在美国，每年大约有4万名患者死亡。乳腺癌可以在休眠状态下存活下来，即使在相对较早的状态下发现并进行手术治疗，也可以作为转移性疾病在未来发展。手术切除原发肿瘤往往会加速复发[1-5]。当我们了解了潜在的扩散和休眠的细胞机制时，许多乳腺癌死亡将被避免。我们认为Nm23作为一个肿瘤抑制因子[6]的描述是不完整的，因为Nm23在维持细胞外嘌呤方面的细胞外作用还没有得到足够的重视。由于内皮嘌呤能受体的刺激在VEGF缺乏的情况下激活VEGF受体，细胞外Nm23，核苷二磷酸激酶(ndp激酶)与血管生成之间的机制联系已经被知道。在这里，我们描述了一个基础，以不同的方式思考Nm23在乳腺癌中的作用。gydF4y2Ba

一种新的方法gydF4y2Ba

我们的方法，专注于乳腺癌细胞外部Ndpkinase出现的信号传导例外，为乳腺癌的研究带来了创新。我们提出了一个统一的假设，包括观察，即通过三阴性乳腺肿瘤细胞阐述Ndpkinase [7]。来自我们实验室[8]和其他人的最新证据表明NDPkinase是外泌体信号表明NDPK的肿瘤抑制和肿瘤启动子作用是隔间，并且通过细胞外嘌呤核苷酸介导ExosoMal Ndpkinase（Endpkinase）引起的信号传导（图1）。我们已经描述的P2YR / VEGF受体信号传导的血管生成响应gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba[11]提示以eNDPKinase为靶点的联合治疗策略可能提供一种治疗选择gydF4y2Ba．gydF4y2Ba我们对编码核苷二磷酸激酶(Nm23/ ndp激酶)的NME基因作用的研究，旨在为从不同角度思考乳腺癌的扩散和休眠提供基础，以造福患者。gydF4y2Ba

图1所示。gydF4y2BaNm23/eNDP激酶和嘌呤核苷酸在乳腺癌中的作用gydF4y2Ba

NDPKinasegydF4y2Ba

NME1及2gydF4y2Ba又名gydF4y2Ba．NDPK-A和-B)作为ndp激酶通过共价转移ATP水平再生gydF4y2BaggydF4y2Ba-磷酸盐从核苷三磷酸(NTP)，如GTP，到核苷二磷酸受体(NDP;gydF4y2Ba例如,gydF4y2BaADP)有效地维持激酶附近的核苷酸水平。这是循环ndp激酶[12]唯一已知的功能，然而，细胞内ndp激酶同工酶已被证明作为组氨酸激酶[13]，转录激活剂和外切酶[14]。在三阴性乳腺癌细胞的外泌体中发现了ndp激酶，而在转移不良的mcf7细胞[10]中没有发现。利用定向蛋白质组学，我们发现MDA-MB-231Luc呈三阴性gydF4y2Ba^+gydF4y2Ba细胞精心制作的外泌体包含227种独特的蛋白，包括eNDPKinase，而(非致瘤性)MCF-12F细胞精心制作的外泌体包含48种蛋白，不包含eNDPKinase[8]。gydF4y2Ba

这种多功能蛋白有10种亚型[15,16]，已知只有两种(NDPK-A和-B)出现在细胞外[11]。NDPKinase分布于胞质、线粒体、质膜和胞核[17]。Nm23最初被描述为在小鼠癌细胞中作为果蝇同源物发现的非转移性基因gydF4y2BaawdgydF4y2Ba蛋白质。基因表达被认为与转移潜能[6]呈负相关，但并不完全如此[18-20]。ndp激酶在肿瘤和转移中的酶功能研究较少。gydF4y2Ba

细胞外囊泡和外泌体gydF4y2Ba

众所周知，细胞释放的细胞外囊泡(EV)含有蛋白质和RNA物种(甚至DNA)，这些囊泡的大小、来源和含量在正常细胞和转化细胞之间是不同的。我们已经证明，ndp激酶出现在人导管癌细胞[21]外，并且是血管生成的。抵制接受这些观点有两个方面;我们无法解释npkinase是如何从细胞中出来并出现在血液中的。此外，Nm23被认为是一个肿瘤抑制基因[23]，而我们的数据提示不是[12]。gydF4y2Ba

最近对EVS的关注[22,24]提供了解理解NDPkinase如何从癌细胞释放以使细胞外释放的背景。这些最小的EV是1981年由电车描述的，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba[25]。现在可以详细检查ev[26]的含量。外泌体可能是转移的信号载体[10,22]，甚至是癌症治疗[27]的传递载体。关于电动汽车的性质和功能，还有很多需要了解的地方。有很好的评论[28,29]。我们知道外泌体是由MDA-MB-231 Luc精心制作的gydF4y2Ba^+gydF4y2Ba它们表达大量的蛋白质，包括eNDPKinase[8]。gydF4y2Ba

ndpkinase和血管生成gydF4y2Ba

现在有证据支持NM23在促进血管生成中的作用[7,30]。从已知含有Ndpkinase的乳腺癌细胞中加入条件培养基将来自单层的人内皮细胞转化为从单层到管状结构的培养物中，并且通过纯化的Ndpkin酶复制并被Ndpkinase的抑制剂阻断。ndpkinase是肾癌[31]的诊断，并与胰腺癌[32]和肠易肠[33]相关[33]。仅关注NM23基因表达之间的相关性;细胞灭活，或突变酶的表达细胞内与癌症结果，我们错过了外鼻腔末肽酶在预测进展到惰性疾病的可能性中的作用。我们的作品显示乳腺癌细胞的胚胎酶及其血管生成作用[34]的分子和VEGFR2 [11]的分子基础，并设定了理解其在导致肿瘤发生中的血管生成的外泌体信号的重要性并表明NDPkinase可以是转移性Niche中的存活因子。gydF4y2Ba

不仅仅是一种肿瘤抑制因子gydF4y2Ba

Nm23-H1作为一种肿瘤抑制因子的最初描述已经得到了相当多的关注[35]，但我们实验室和其他人对这一概念的例外已经出现了一段时间[7,11,34,36-43]。虽然看似矛盾，但我们认为Nm23的细胞外活动不同于整体细胞表达和细胞内信号传导，后者一直是其他[44]关注的焦点。np激酶出现在细胞外的事实已被证实gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba和gydF4y2Ba在gydF4y2Ba体内gydF4y2Ba(45、46)。已发表的证据证实，乳腺肿瘤细胞释放外泌体NDPKinase[8-10]。细胞外出现的eNDPKinase的数量因乳腺癌细胞类型的不同而不同，但乳腺癌细胞的特征是发育，而正常细胞则不是[11]。np激酶的两种亚型-A和-B (Nm23-H1和-2的产物)是由乳腺癌细胞[11]合成的。当mba - mb - 231 -吕克·gydF4y2Ba^+gydF4y2Ba细胞维持在规定的条件下gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba低血清(Gibco RPMI 1640 0.5%胎牛血清)，细胞在缺氧和无ndp激酶活性的血清生长因子刺激下分泌更多的endp激酶(Buxton，未发表的观察)。这些gydF4y2Ba在体外gydF4y2BaP2YR介导的生长刺激、迁移、tubule-like形成和信号转导[34]让我们表明NDPKinase阐述乳腺肿瘤细胞在液eNDPKinase患有乳腺癌的妇女,这可能是肿瘤细胞转移的机制之一,在血液和吸引血液供应gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

转移性乳腺癌是潜在的疾病gydF4y2Ba

在发达国家，当一名女性患上乳腺癌时，她很可能已经接受了包括手术在内的某种形式的治疗。我们已经观察到原发肿瘤切除后不久会导致肿瘤转移[2-5]，这是不容忽视的事实[41]。我们认为，从智力上来说，想象细胞是不愉快的gydF4y2Ba“脱落”gydF4y2Ba在手术过程中，因此认为这是合理的证据，亚临床远处转移存在，并且在局部治疗时不活跃。这意味着癌细胞从静止生长到活跃生长的变化发生在手术后的某个时间。DemicheligydF4y2Baet al。gydF4y2Ba对1173名患侵袭性乳腺癌的绝经前妇女进行了乳腺癌复发检查，这些妇女接受了乳房切除术，但没有接受其他治疗。这些患者出现早期复发高峰，大多数在乳房切除术后18个月左右[47]。因此，递归不仅是与时间有关的。这种模式行为表明，手术对一些女性来说是一种加重的事件，并且存在一个尚未明确定义的潜在复发的生物学过程，其结果在大约18个月后在临床上变得明显。60个月时出现第二次复发;每一个都与较大(18个月峰值)或较小(60个月峰值)的原发肿瘤[4]相关。休眠(gydF4y2Ba延迟gydF4y2Ba)，可能是原发肿瘤阻止血管生成和肿瘤生长[48]的功能。gydF4y2Ba

这些数据表明，手术时存在于远处部位的肿瘤细胞自肿瘤发展早期从原发肿瘤转移以来一直处于惰性状态。早期发现乳腺癌并不能防止转移性疾病的后期出现，这一认识进一步支持了这一结论[49,50]。惰性细胞只有在原发肿瘤的抗血管生成作用被消除和/或积累了从静止状态中出现所需的基因变化时才会增殖[47,51]。了解细胞如何进入和离开血管，以及它们如何在转移性疾病进展之前保持休眠状态，为改善乳腺癌治疗提供了一个理论基础。gydF4y2Ba

内渗、外渗、转移gydF4y2Ba

正常细胞在发育和免疫过程中进出组织间隙。肿瘤细胞在从原发肿瘤转移到转移部位的过程中模仿了许多这些过程。白细胞跨内皮迁移出血流进入组织间隙需要它们在毛细血管细胞之间和穿过基底膜。这种糖尿病或跨内皮迁移，已知涉及白细胞与血管壁[53]的相互作用。细胞间粘附分子-1和血管细胞粘附分子聚集在内皮细胞上，根据与特定白细胞分子的相互作用，似乎负责白细胞结合(gydF4y2Ba例如,gydF4y2BaCD11, CD18, CD49和CD29)。接下来的步骤包括白细胞和内皮细胞变形以允许过境发生[54]。gydF4y2Ba

已知局部生成的ATP增强了白细胞与内皮细胞[55]的结合，细胞外ATP作用于嘌呤核苷酸受体[56]则增强了内皮细胞粘附分子的表达。此外，已知多形核白细胞自身会合成ATP胞外[57]，因此随着内皮细胞合成ATP胞外[58]，ATP受体会被激活，内皮细胞通透性增强[55,60]。ATP在局部的快速代谢会产生腺苷，这与逆转内皮细胞的渗透性[61]和扩张静脉血管以促进下游流动[62]相一致。gydF4y2Ba

血管P2Y受体与转移的关系gydF4y2Ba

嘌呤能受体[63](P2YR)被认为是癌发生和内皮细胞功能的调节者，也是血小板聚集和血流调节的调节者[64,65]。细胞外ATP和ADP激活内皮细胞P2Y1受体，释放血管活性介质，如一氧化氮、前列环素和额外的ATP[58,64]，以诱发血管活性、增殖和血管生成效应[66]。人类内皮P2YgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba受体转移激活内皮VEGFR-2，提示细胞外核苷酸生成和生长因子信号之间存在直接联系[11,67]，这符合我们的假设，因为在没有VEGF的情况下，抑制NDPKinase将阻止VEGFR-2的激活。eNDPKinase在转移过程中的作用是由CD39 (ecto- apyase;EC3.6.1.5)是一种优势的血管外核苷酸酶，已观察到该酶可抑制肿瘤血管生成和转移[68,69]。这将导致毛细血管中ADP水平下降，P2YR激活减少。我们提出，eNDPKinase通过内皮细胞的激活使转移性生态位易于接受，并通过支持传播和血管生成[11]来预测进展为懒惰性疾病的可能性。gydF4y2Ba

未来的概念gydF4y2Ba

我们将eNDPKinase作为乳腺癌转移发病机制中的一种外泌体因子，提出了一种可验证的机制假说，挑战了Nm23仅仅是一种与转移潜能负相关的肿瘤抑制因子的观点。我们的提议扩展了Nm23/NDPKinase的作用，将其定位为一种外泌体激酶。我们的假设提供了一个乳腺癌生物学概念，可广泛应用于实体肿瘤转移。eNDPKinase的研究可能转化为人类乳腺癌治疗中的新的治疗靶点。这样的研究将证明检验多酚作为endp激酶抑制剂和筛选更有效和特异性endp激酶抑制剂和测试化合物作为P2YR拮抗剂，以确定外泌体endp激酶可以预测转移性疾病进展的可能性，以及无毒endp激酶和P2YR阻滞剂可以作为女性手术前治疗的辅助补充剂。gydF4y2Ba

我们的假设中一个有趣的方面是，乳腺癌细胞中含有外泌体的endp激酶可能启动转移龛。也许可以测试外泌体的输注是否能使转移性差的细胞存活并引发更具侵略性的生长，或者外泌体中endp激酶突变为非活性激酶可能会阻止或延迟转移的形成。可能是外来体内容到达转移性肿瘤细胞到达之前女性网站,这为细胞生存的利基铺平了道路与有限的血液供应,当他们到达和存活到其他事件转化细胞进一步导致VEGF分泌和快速增长与逃离一致休眠。gydF4y2Ba

ndp激酶磷酸化三个确定底物的能力，异三聚体G蛋白(Gβ)的β亚基，中间电导钾通道KCa3.1和CagydF4y2Ba^2+gydF4y2Ba-传导TRP通道，TRPV5[70,71]，扩大了激酶可能的重要性。这些发现还表明，工程外泌体提供抗血管生成治疗可能是女性疾病早期的治疗策略。有可能的是，一种个性化治疗，包括从女性原发肿瘤中培养细胞，通过工程生产含有抗血管生成或其他抗肿瘤治疗的外泌体，将是一种值得开发的个性化治疗形式。gydF4y2Ba

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