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摘要

随着皮质醇调节异常与海马萎缩之间的关系日益清晰，对海马萎缩可逆性机制的理解变得越来越重要。库欣病为理解这些机制提供了一个令人信服的模型，特别是在减少高皮质醇血症的治疗后，萎缩是可逆的。本研究重点比较库欣病患者治疗前后海马形成(HPF)的变化。每位参与者的HPF体积通过术前和术后一年收集的核磁共振成像进行测量。使用最小二乘重新排列模型(LSRM)来记录每个患者跨半球、时间和患者的HPF。这一程序成功地减少了受试者之间和内部的HPF体积测量的变异性。从时间1到时间2(第12个月到第36个月)，HPF图像数量(前后)与缓解状态之间存在显著的相互作用。完全缓解者(汇款者)的HPF容量增加，而部分或延迟缓解者(非汇款者)的HPF容量减少。这种相互作用在高侧前额叶前部图像中被发现。中间的图像显示汇款者有所改善，而不汇款者没有变化。 There was no change in HPF volume for the posterior images for either group. This study indicates that only a few additional months of cortisol dysregulation resulting from unsuccessful surgical treatment results in continued HPF atrophy, and that the hypercortisolemia-induced HPF atrophy may take up to one year to reverse after successful treatment. The result of the study also suggests that there may be regional differences in the susceptibility of the HPF to cortisol dysregulation.

简介

近几十年来，人们对高皮质醇血症和/或皮质醇失调对海马完整性的影响越来越感兴趣。事实上，许多疾病和动物模型的研究表明，皮质醇调节异常(以高皮质醇血症为例)可导致大面积海马萎缩[1-12]。一些人认为，长期暴露于过高水平的皮质醇会对海马体产生破坏性影响，因为皮质醇主要抑制海马体中的葡萄糖摄取，而葡萄糖摄取与压力管理直接相关[13-16]。另一些人认为，皮质醇作为生物体内压力的标志，为其他尚未确定的代谢过程提供了一个窗口，这些代谢过程导致海马体积[17]的下降。皮质醇失调可能会限制树突树突化，而皮质醇失调会使神经元变弱和脆弱，因此任何超出慢性皮质醇失调的额外压力都可能导致细胞死亡[18-20]。数量较少的研究表明，对于某些疾病，萎缩的可逆性是可能的[3,10]。实验动物模型和人类医疗条件表明皮质醇调节的显著变异性，可以更好地理解皮质醇调节异常与海马萎缩之间的联系，更重要的是，这种萎缩是如何逆转的。

库欣病(CD)是一种罕见的人类疾病，可以用来模拟内源性皮质醇失调和随后的药物治疗正常化。对这一人群的研究已经形成了理解人类研究中海马萎缩和认知衰退可逆性的链条中最具挑衅性的环节之一[3,21-26]。在许多方面，对乳糜泻的研究形成了一种理想的“自然主义”研究，研究高皮质醇血症的影响及其在成功治疗后的纠正。先前的研究表明，库欣综合征患者的皮质醇水平正常化(CS可以使海马体积增加10%[3]。在另一项研究中，斯塔克曼et al。[26]报道，所有患有乳糜泻的参与者在皮质醇水平正常化后海马体积都有所增加，这在其他比较结构中并不一致。研究人员还发现，海马体积与选择性提醒测试(SRT)的表现呈正相关，这是一种学习/记忆测试[26]。同样，对重性抑郁症[15,27-31]、动物模型[17,18,32-34]、健康老龄化[6,14,35-38]、用糖皮质激素[10]治疗疾病、阿尔茨海默病[39-41]和创伤后应激障碍[42-44]的研究也支持压力、皮质醇失调和海马萎缩之间的关系，尽管每种类型的研究都存在特定的挑战，限制了对皮质醇失调影响的推理。

目前的研究重点是比较新诊断的库欣患者在治疗前和治疗后海马形成(HPF)的变化(治疗最常见的是经蝶窦微腺切除术)。由于高皮质醇血症被怀疑是HPF容量下降的原因，因此假设CD治疗不成功或治疗效果延迟将导致双侧HPF容量持续下降。相反，在成功解决CD的高皮质醇血症后，预计HPF体积将迅速增加。在本研究中，所有患者在治疗前都经历了来自同一来源的皮质醇调节异常，这将有助于推断海马变化的方向，与成功手术快速有效地减少问题相比，甚至几个月的皮质醇调节异常都可能是预期的。进一步的假设是，那些在较晚的年龄被诊断为乳糜泻的人，其HPF容量的逆转不太明显，这可能是因为皮质储备的下降。调节异常程度(血浆皮质醇水平)与HPF体积之间也存在显著关系。

方法

参与者

22名参与者(16名女性和6名男性)是从密歇根大学一项更大规模的CS患者研究中挑选出来的。所有受试者都由一名研究研究者(DS)进行临床评估，以确认CD的诊断，开出治疗处方(通常是经蝶窦微腺切除术)，并进行治疗后随访。22名参与者中有21人患有乳糜泻，这是最常见的CS形式。年龄8 ~ 73岁(M=42.7, SD=16.4)。参与者的教育水平从3年到18年的正规教育不等。使用先前描述的标准方案，DES可确诊CD或CS[25,45]。15例患者被确定为有反应者，这可以从治疗后3个月的高皮质醇血症得到证明，而非无反应者，他们在手术后和治疗后3个月表现出持续或减弱的高皮质醇血症。

设计与程序

第1期使用汉密尔顿抑郁评分量表[46]来测量情绪，由于CS相关的大量营养症状，删除了营养项目(14项)。从早上8点开始，在24小时内每2小时测量一次血浆皮质醇，并将这些值平均起来，分别得到时间1和时间2的皮质醇水平。

参与者在经蝶窦微腺瘤切除术治疗前(时间1)和术后1 - 3年(时间2)接受了磁共振成像(MRI)扫描。在这些测量后的两周内进行内分泌测量，作为诊断检查中常规实验室评估的一部分。非缓解状态定义为术后/治疗后3个月存在高皮质醇血症。通常，当手术治疗仅部分无效时，使用药物(如Ketaconazole)来控制皮质醇水平。知情同意程序由密歇根大学医学院IRB批准，对所有患者进行了知情同意程序，并签署了一份文件以验证该同意。

所有MRI均使用通用电气Signa 1.5-Tesla MRI设备进行，回声速度版本为5.5或版本5.4。破坏梯度回波序列采用正交头线圈。与传统的自旋回波t1加权采集相比，这提供了更高分辨率的成像和更精确的组织体积分析。这种采集没有片间间隙，所有图像都是作为单个数据量采集的。MRI测量的HPF是在垂直于HPF长轴的斜冠状面切片上获得的。几乎所有病例的片间宽度均为1.5 mm。一些较老的扫描切片间宽度为3mm (N=3 / 44)，在这种情况下，交错的图像体积被插值。颅内脑容量在通过前连接并垂直于HPF长轴的倾斜冠状切面上进行评估。根据既定的做法，在外围工作站使用GE软件在每个切片上的感兴趣区域手动追踪海马图像(通过DGH)[47-50]。

最小二乘重组模型

使用最小二乘重新排列模型(LSRM)将每个参与者的HPF图像与相反的半球进行对齐。作为HPF (MHPF)模型的参与者，与其他海马相匹配，是一名患有1型CD的32岁女性。使用一名CD患者作为MHPF模型，以消除将CD海马与健康对照海马对齐时对模型的潜在挑战。为此，HPF的每个冠状节段的体积根据穿过前连裂最前可见部分的图像按顺序编号(例如，AC =图像0,AC =图像1的后方(-1)，示例见图1)。对于作为模型的参与者，图像范围从图像2到图像23。

图1所示。最小二乘对齐模型的例子

从这一点开始，通过将所有图像向前或向后移动至6个图像，每个患者的右侧HPF与MHPF对齐。导致右边参与者的HPF和右边参与者的MHPF之间最小二乘差的移动(或缺乏移动)被用作最终的位置(例如，加2，将是原始图像3到图像1的图像转换;- 2为从图像3到图像5的转换)。LSRM程序校正了时间1和时间2之间扫描仪内的位置差异以及参与者之间的位置差异(也就是说,旋转，偏航和俯仰)。转换是手动完成的，并以与图1所示相同的方式可视化地查看。一旦完成，参与者的左HPF与参与者的右HPF对齐。时间2(治疗后1 - 2年重新测量HPF)的图像首先对齐(右时间1到右时间2)，然后将左侧HPF与右侧HPF对齐(均为时间2)。通过实施LSRM程序，我们能够控制受试者在扫描仪中的位置，因为它在时间一到时间二之间发生了变化，并减少受试者之间HP体积测量的可变性。使用配对t检验的操作检查显示，通过图像之间平方和的显著减少，所有重新对齐过程都有显著改善(表1)。

	调整前的平方和	调整后的平方和
时间1调整	M SD	M SD	tp
右HPF模型HPF*	.51。08	点06	2.46 - 0.023
右HPF到左HPF	收收	陈霞.04点	2.82 - 0.010
时间1到时间2的调整
右HPF到右HPF	票价13。	.40。08	3.49 - 0.002
左HPF到左HPF	相关性较高.10	.40。08	3.35 - 0.003

表1。最小二乘重新排列模型的实现结果。*只有这种调整是跨主题的。所有其他对准都在目标范围内

图1显示了使用该程序获得的结构形状的相似性(为降低图的复杂性，每个参与者只包含正确的HP图像)。在一些旧的扫描中(如前所述)，图像厚度是原来的两倍(3毫米)vs。1.5 mm)和缺失值进行插值。使用最小二乘法对每个参与者的图像进行对齐，使我们能够客观地量化HPF的体积(头部、身体和尾部)，因为测量中有更大的受试者之间和内部一致性。在使用LSRM方法后，每个参与者都有12张图像。

为了检查LSRM程序的完整性，计算了HPF总体积(由DGH手动跟踪)与LSRM海马体积之间的相关性。这些相关性都非常显著(右，r = .93, p =.0001;左r =. 91, p =.0001)。

结果

汇款者和不汇款者之间的人口统计学比较

缓解(N=15)的参与者和未缓解(N=7)的参与者在时间1或时间2的任何人口统计学、治疗、HPF或情绪变量方面均无显著差异。与迁移组相比，不迁移组的右HPF尾部有较大的趋势(Z(22) = -1.94, p =.06)。与缓解组相比，非缓解组在第2时刻的平均日间血浆皮质醇水平略高(Z(22) = -1.94, p =.06)，但两组在治疗前的基线皮质醇水平没有差异(Z(22) = -0.74, p =.49)。这些结果报告在表2中。

域/测试	汇款人,N = 15		Non-Remitter, N = 7
	米	SD	米	SD	Z,X	p
人口统计资料
治疗年龄	39	15.7	48.7	18.5	-1.09	0.3
治疗教育	13.5	3.8	13.9	1.9	-0.04	1
性别	11层，4米		5层，2m		0.01	0.93
HRSD治疗评分	9.4	5.4	11.7	4．7	-1.24	0.21
治疗时的血浆皮质醇	22.9	11	18.9	3.2	-0.74	0.49
血浆皮质醇在时间2†	5.9	3.	8.8	3．1	-1.94	0.06
第一次和第二次磁共振成像之间的天数	556.3	210.4	473.7	143.2	-0.53	0.64
脑容量
颅内脑容量^	9337.2	870.4	9381.1	799.5	0	1
正确的
HPF头体积*	545.8	54.6	543.8	87.9	-0.32	0.78
HPF体体积*	389.1	50.3	402.9	41.9	-0.92	0.37
HPF尾部体积*	248.1	36.2	282.1	38.3	-1.94	0.06
HPF总容量*	1183	110.9	1228.8	143.1	-0.96	0.34
左
HPF头体积*	473.6	75.5	507.1	111.2	-0.92	0.37
HPF体体积*	349.4	45.7	370	49.7	-0.74	0.49
HPF尾部体积*	239.2	28.1	257.5	43.2	-1.1	0.3
HPF总容量*	1062.2	118.5	1134.6	177.2	-1.02	0.33

表2。汇款和不汇款群体，人口统计学，大脑和认知变量。

治疗对海马体积的影响

以缓解状态、侧位和时间为自变量，以每个时间点的每张图像体积(从最低到最高的前路[IM0通过前AC]到后路，随着数量的增加)为因变量，计算2*2*2重复测量方差分析。当检查图像、时间和缓解状态之间的相互作用时，这种相互作用是显著的(F (11462) = 2.91, p = .01)。值得注意的是，时间和缓解状态的影响在HP前位图像中最为明显(见图2)，缓解患者体积增大，未缓解患者体积减小。测量时间(1或2)与治疗状态之间的交互作用不显著(F(11462) =1.70, p = .20)。在交互效应中均不存在侧的影响，而侧的主效应显著，在时间1和时间2时，右侧HPF的体积大于左侧HPF (F(1,42)=5.52, p = .02)，这与已知的左右HPF体积差异相一致。

图2。图像中海马的变化，从前到后，缓解状态

表3说明了缓解状态的积极和消极影响(例如，高皮质醇血症)，这在HPF的前部和中部最明显，但在尾部不明显。虽然不显著(F (2,80) = 1.24, p = .30)，缓解组中HPF的四个最前方图像的改善百分比有显著的横向差异，左侧HPF(4.7%)比右侧HPF(1.5%)变化更大。在中间的四张图片中也发现了类似的效果，左边的变化为5.6%，右边的变化为1.1%。这种横向效应在最后方的四张图像中不明显(左侧4.1%和右侧4.2%)。

	时间1		时间2
	汇款人	Non-Remitter	汇款人	Non-Remitter
头	509.3	525.4	520.3	497.3
身体	369	386.5	377	389.8
尾巴	242.2	269.8	247.8	265.9

表3。缓解组与非缓解组不同区域缓解状态的变化。

年龄和皮质醇对CD治疗后海马恢复的影响

在右侧HPF中，年龄与治疗后HP容量恢复程度只有一个显著相关(右侧HPF尾部，r=-)。49, p =.02)，尽管前、后HPF切片的其他相关值均在预期方向(r = -。33, p =。13., r = -.24, p =.29, respectively). There were two significant correlations between age and degree of post-treatment HP volume recovery in the left HPF (left HPF head, r=-.43, p =.04; left HPF body, r=-.49, p =.02, Figure 3); the correlations for the left HPF tail were in the expected direction and at the trend level (r = -.37, p =.10). The correlations between initial level of hypercortisolemia and degree of post-treatment HPF volume recovery were not significant, even when non-remitters were excluded (absolute r’s < .40, p’s>.28).

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图3。左海马体变化与年龄和缓解状态有关

讨论

本研究的结果表明，在第一次干预时对治疗有反应和没有反应的患者中，手术前后HPF体积有显著变化。在术后，那些从CS中迅速流出的患者在随后的12 - 36个月内海马体积显著增加，这与我们之前的结果一致，并在一个新的样本中获得[3,26]。本研究的一个新发现是针对那些在前三个月内没有缓解的患者。这些患者的海马体体积持续下降，尤其是海马体前部。

年龄与海马恢复程度呈预期关系;6个相关性中有3个显著，其余3个相关性中有2个处于趋势水平。一些50岁以上的成功患者在治疗后海马体积没有任何变化，或者变化百分比为负，如图3所示。这些发现与老年人的认知储备假说一致[51-53]。在纠正高皮质醇血症后，老年人的大脑反应能力似乎减弱。本研究未涉及的另一个假设是老年患者HPF容量的恢复延迟。

如前所述，非汇款者海马前侧体积显著下降。目前还不清楚为什么前海马体可能更容易受到高皮质醇血症的影响，并且对高皮质醇血症逆转的反应更具可塑性。在动物中，暴露于社会对抗的树鼩的前海马体中糖皮质激素受体(GRs)和矿物皮质激素受体(MRs) mRNA的减少。暴露期后，后海马区GR降低，mrmrna升高。对这些结果的一个假设是，海马体内皮质醇的处理方式存在区域差异，这可能与海马认知功能的潜在区域分布有关[54-58]。这种海马MR mRNA在应激反应中的增加可能具有认知意义。或者，它可能与情绪不适的程度有关，而情绪不适与皮质醇失调有关。

皮质醇失调或高皮质醇血症的程度与治疗后的海马变化之间没有显著的关系，无论是整个组还是单独的应答者。在经历了至少几个月到几年的一整天的压力水平高皮质醇血症后，额外的皮质醇增加的影响可能不是线性相关的。在我们之前的工作中，我们在一个较大的样本[59]中发现了治疗前皮质醇浓度、情绪和认知功能之间的显著关系。皮质醇水平与认知困难程度之间的显著关系已在其他皮质醇水平变异性较大的受试者的研究中被报道，这可能表明本样本的范围受到某种限制[28,36,37,60,61]。

对库欣病等不常见疾病的研究所固有的小样本量可以被认为是本研究的一个弱点。尽管样本量小，但在成功治疗后，发现海马体积显著增加。如果治疗无效，快速降低高皮质醇血症，则发现海马体积持续下降。体积变化，在治疗成功时增加，在治疗失败时减少，主要出现在海马的最前面的图像中。这表明，1)海马体的这一区域更容易受到皮质醇升高的影响，2)海马体前部对成功治疗后的反应具有更大的可塑性。缺乏病前海马体测量使得海马体中变化的解释或缺乏变化的解释有些困难。例如，治疗后体积下降5%，然后增加5%，这是最理想的结果。即使增加了，也可能无法完全扭转成交量损失，比如下降15%后增加5%。尽管如此，目前的研究表明，皮质醇升高引发了一个过程，其特征是随着时间的推移持续暴露，海马体积持续下降，治疗成功后海马体积改善，并且这两种影响在海马前部更为明显。

确认

这项工作得到了通用临床研究中心拨款(# MO1 RR00042)和美国国立卫生研究院拨款(#R01DK/MH51337)对ms的支持。在完成这项工作时，一些助理的协助是必不可少的;贾斯汀·B·米勒，文学士;本杰明·朗，文学学士，学士;艾米丽·安德森，文学士;路易斯·卡塞纳斯，文学士;艾米丽·约翰逊，文学学士;马特·布朗，文学士;还有里卡多·贝尼特斯。

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