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摘要

结节病是一种病因不明的全身性疾病，以非肉芽肿为特征，主要发生在肺部和胸内淋巴结。结节病与广泛的肺外受累相关，包括肾脏表现。间质肉芽肿性肾炎是最典型的表现；另一个特征是stic的特征是由于钙稳态紊乱导致的肾损害，由巨噬细胞的骨化三醇过度激活驱动，并导致急性肾损伤、肾钙质沉着症、肾结石、肾小管功能障碍等。肾和其他终末器官损害始终需要治疗；皮质类固醇是治疗的主要手段。我们报告一例结节病伴间质肉芽肿和肾结石，并发急性肾损伤，并成功地用皮质类固醇治疗。

关键字

结节病，肉芽肿，间质性肾炎高血压、肾结石、皮质类固醇

背景

结节病是一种全身性疾病，主要累及肺和胸内淋巴结(75-90%)，但也累及许多其他器官，包括皮肤、眼睛、骨髓、肝脏、脾脏、鼻子、喉咙、唾液腺、关节、中枢神经系统、心脏、内分泌和胃肠系统，以及肾脏[1,2]。

该病的病因尚不清楚——迄今为止，还没有从结节病病变中分离出细菌、真菌或病毒抗原。结节病既不是恶性疾病，也不是自身免疫性疾病，然而，遗传和环境因素似乎都起了作用，尽管存在细胞毒性，但怀疑对不明抗原的反应在没有明确定义的免疫靶点的情况下发生免疫反应[3-6]。

结节病的特征性表现为非干酪样肉芽肿，主要发生在肺和胸内淋巴结，但也存在于肾间质。然而，结节病除了肉芽肿性间质性肾炎外，还伴有广泛的肾脏表现。肾脏受累的发生率从23%到48%不等，并伴有广泛的异常[1,2,7,8]。

间质性肉芽肿性肾炎是最典型的组织学表现，但肾功能不全的发生并不常见，而肾功能不全的最重要原因是钙代谢紊乱。由巨噬细胞骨化三醇过度激活引起的高钙血症在结节病、高钙尿症患者中占10–17%在40-62%的患者中[8-10].钙稳态紊乱通过多种不同机制导致肾功能不全。高钙血症通过收缩传入小动脉促进肾小球滤过率降低；抑制钠钾ATP酶，导致尿钠消耗，伴有多尿和脱水；尿浓缩抗利尿激素敏感性降低会损害肾小管功能；急性肾小管坏死可能由细胞内钙超载和钙沉淀物引起的肾小管阻塞引起。高钙尿症易导致肾结石和梗阻性尿路疾病。未经治疗的慢性高钙血症和高钙尿症会导致进行性肾小管间质病变伴有相关钙沉积的炎症导致肾钙质沉着症，肾钙质沉着症是结节病慢性肾脏疾病的主要原因。在急性期，高钙血症和高钙尿症的后果是可逆的。一旦长期疾病导致纤维化病变，损害是不可逆的[9,11,12]。

肾小管功能障碍常与高钙血症和肉芽肿性间质性肾炎有关。它可能表现为孤立的近端或远端管状酸中毒、范可尼综合征、尿浓度缺陷或代谢性碱中毒。梗阻性尿路病通常由肾结石引起。腹膜后纤维化、腹膜后淋巴结及因结节样病变而导致输尿管、尿道或膀胱梗阻也可引起阻塞性疾病[9,13]。

肉芽肿性血管炎是结节病的罕见并发症，可累及肾动脉;常伴有动脉高血压[12]。结节病中肾小球受累的情况很少见，尽管有多种不同的病变被描述，包括膜性肾病、局灶性节段性硬化、IgA肾病和新月体性肾小球肾炎[14,15]。也有报道称不同类型的肾结节病共存[7,11,12]。

结节病的肾、心、眼和神经系统表现总是需要治疗，因为终末器官损害的风险很大[16-18]。重度(>3.5 mmol/L)或有症状的高钙血症患者需要静脉注盐水作为初始治疗。具体治疗的目的是治疗潜在的疾病。皮质类固醇是主要的治疗方法。大多数作者建议，根据疾病的严重程度，开始时每日口服强的松0.5-1 mg / kg。治疗4周后，剂量可以每周减少5毫克，直到达到每日5 - 10毫克。越来越多的人尝试使用非皮质类固醇药物。开始使用这些药物的常见适应症包括类固醇抵抗性疾病、无法忍受的不良反应或患者不想服用皮质类固醇[7,9-12,16,17]。

在这里我们提出一个结节病合并肾脏受累的病例，皮质类固醇治疗成功。

案例介绍

亚洲男性，39岁，2015年9月2日莫斯科Botkin纪念医院肾脏科。

主要抱怨:全身虚弱，食欲下降，体重减轻，尿频和眼睛发红。

既往史:20岁起合并痔疮，5年前肺炎。

历史的现在的疾病:2014年2月下肢出现不明原因的疼痛性红斑，自行消退。2014年3月因痔疮出血接受手术。从那时起，红肿复发，第二年病人出现胸痛，头痛，低烧，体重减轻，便秘，口干，声音嘶哑。2014年12月门诊检查发现血清肌酐升高，未作进一步调查。

2015年8月入院当地泌尿科门诊，血清肌酐上升至377µmol/L，肾脏超声及尿路平扫显示左侧骨盆非阻塞性结石。他接受了经皮肾镜取石术和左肾活检。活检标本被送往莫斯科城市肾病中心的肾病理科进行评估。

肾活检：光镜下病理评估H&E、PAS和masson -三色染色(图1-4)显示16个正常肾小球。间质变化表现为弥漫性-局灶性淋巴细胞浸润和多发大肉芽肿，由上皮样细胞和巨大多核细胞组成，周围淋巴样反应不明显。严重的间质水肿，弥漫性间质纤维化及肾小管萎缩。动脉和小动脉在其他方面均正常。免疫染色IgA、IgG、IgM、C3和κ、λ轻链及纤维蛋白原均为阴性。病理结论:肉芽肿性间质性肾炎。

图1所示。非干酪性肉芽肿和其他正常肾小球。不是x 200

图2。间质内有巨大的多核细胞。不是x 400

图3。间质noncaseating肉芽肿。他走时x 400

图4。间质性非肉芽肿、肾小管萎缩和其他正常肾小球。Masson x 200

病人被转到我们单位会诊。

紧急检查和治疗:现场验血钙，总钙3.39 mmol/L。患者紧急入院，开始注射生理盐水2500毫升/天。

在承认:清醒，警觉，定向，有点沮丧。体温37.4°C, RR每分钟18，脉搏正常每分钟80，血压130/80毫米汞柱，面色苍白，营养不良。皮肤干燥，无外周水肿，无外周淋巴结。关节:无肿胀，活动自如。眼睛:中度眼部注射。声音嘶哑，耳鼻喉科和颈部其他正常。肺:无打击麻木，无朗奇、喘息或摩擦。心脏:节律正常，无杂音。腹部软，无压痛，肠听起来正常。肝+肋弓下1cm，无痛感，脾、肾无感觉。 Frequent urination, mainly nocturnal. Urine is colourless, urine output 3200 ml/day.

制定：

全血细胞计数:Hb 11.4 g/L, WBC 7.8x10⁹/L（嗜酸性粒细胞5.8%），Plt 417x10⁹/L, ESR 36毫米/小时

血液化学:肌酐249µmol/L，尿素10.2 mmol/L，总蛋白61 g/L，白蛋白31 g/L，钾3.3 mmol/L，离化钙1.63 mmol/L, pH 7.27。磷，血清铁，钠，氯，尿酸，葡萄糖，白蛋白，胆固醇，胆红素，肝酶-在正常范围内。

尿分析:SG 1008, pH 7，蛋白0.37 g/L，葡萄糖2.6 mmol/L，红细胞1-3，白细胞40-45 hpf。

尿液化学:未试验过

尿液文化:没有。

感染筛查：Тreponema Pallidum的rpr检测，HBsAg，抗- hcv和抗- hiv抗体阴性，结核菌素皮肤试验均阴性

自身免疫筛查：CRP 18 mg/L；RF、抗DNA抗体、抗心磷脂抗体、pANCA、cANCA、IgG、IgA、IgM–均在正常范围内。

心电图:否则正常

胸部X光：不起眼的

腹部和肾脏超声检查：肝脾肿大。肾脏肿大:右侧132 × 50 mm，左侧145 × 63 mm，高回声实质22-25 mm。双侧集合系统轻度扩张:右侧骨盆20mm，肾盏18mm，左侧骨盆15mm，肾盏10mm。双肾肾盏内多发小肾结石，直径5-7毫米。未见腹膜后淋巴结。

甲状腺及周围淋巴结超声:不起眼的。

胸部CT:双肺下叶有毛玻璃样区和小结节。胸腔内多发淋巴结，位于上纵隔，位于气管分叉及右肺门周围，直径可达11mm(图5)。

图5。胸部CT。毛玻璃和胸腔内淋巴结

眼科检查：不起眼的。

ENT专家咨询:ENT否则正常。

治疗的咨询:全身结节病伴肺和胸内淋巴结受累。

治疗:患者开始口服强的松40 mg/天，继续生理盐水输注。

治疗结果和随访：患者的病情在2天内显著改善，10天内，他的血清肌酐降至190µmol/L，总钙降至2.44 mmol/L，游离钙降至1.29 mmol/L。虚弱、眼睛发红和声音嘶哑症状缓解，食欲改善，大便和排尿正常化。他出院后继续在家使用强的松。门诊一个月后咨询：无投诉，体重增加3公斤，肌酐162µmol/L，游离钙1.23 mmol/L，尿液分析正常。建议缓慢减少强的松。2个月后胸部CT显示磨玻璃样改变和淋巴结减少部分消失。

最新就诊于2016年2月(诊断并开始治疗6个月后)，患者情况良好，无症状，体重增加5公斤，血清肌酐136µmol/L，总钙和游离钙在正常范围内，尿液分析无明显变化。他的强的松剂量是10毫克/天。

讨论

中年男性患者，全身表现为结节性红斑、胸痛、低热、体重减轻、便秘、多尿、口干、声音嘶哑和眼睛发红，在18个月内逐渐发展，因血清肌酐水平升高而进入泌尿科门诊。他被诊断为非梗阻性左骨盆结石，导致没有解释他的肾功能受损。这是肾活检的指征，与经皮肾镜取石术同时进行。肾活检显示肉芽肿性间质性肾炎，并促使肾病专家咨询。鉴于临床全身表现和病理学发现，怀疑结节病。紧急出血钙的t显示总钙为3.39 mmol/L，需要立即入院并开始输注生理盐水。胸部CT发现两肺的胸内淋巴结肿大和纤维化改变，与结节病的诊断相符。寻找肺肾综合征伴pauci免疫肉芽肿的替代解释间质性肾炎，排除ANCA相关性血管炎、伴有葡萄膜炎的小管间质性肾炎和结核。根据肾间质肉芽肿、胸内淋巴结肿大、高钙血症和结节性红斑病史，患者被诊断为结节病，伴有肺、胸内淋巴结和肾他的症状显著缓解，肾功能几乎完全恢复的正常血，以及胸部CT改变的部分缓解，这支持了对juvantibus的诊断。

回顾性解释可以得出结论，多尿、肾功能不全、便秘、体重减轻、口干、声音沙哑、眼红等大多数症状和体征都是严重高钙血症的结果[8-10]。这可以通过肾脏功能的实质性恢复得到证实，然而，由于明显的间质纤维化，在诊断时就已经存在了肾功能的不完全恢复。我们认为在慢性肾脏疾病之上的急性肾损伤都是由高钙血症引起的，而不是肉芽肿性间质肾炎[9,11-13]。肾结石(非梗阻性且不影响肾功能)，血糖正常的糖尿合并酸中毒，可能是高钙尿所致[9,11,12]，遗憾的是我们无法证实。

结节病的急性肾损伤是罕见的，最新的数据来自27和13例患者[20,21]，证实主要原因是钙平衡异常或实质受累。有趣的是，在第二组中进行的肾活检显示所有患者都患有肾小管间质性肾炎，但在13个[21]中只有6个患者出现肉芽肿。

结节病合并不同类型的肾损害在文献中很少报道。我们可以找到两个小系列和3个病例报告。因此，在6例肾功能衰竭患者中，所有病例的肾活检均显示间质性肾炎，其中3例合并肾钙质沉着症，4例合并肉芽肿[22]。在其他系列中，5名患者中有2名同时患有间质性肾炎和肾钙质沉着症[7]。在报告的一例病例中，肺外结节病患者被证实患有间质性肾炎和膜性肾病[23]。另一个病例报告描述了一名有肾绞痛、肺肾结节病、急性肾损伤、肾小管坏死和间质肉芽肿病史的患者。最后，据报道，有一名患者的肾功能不全最初归因于高钙血症，但肾活检显示肾钙质沉着症、间质纤维化和单个肉芽肿，因为在容量充足和血钙水平正常化后，肾功能不全没有得到解决，在肾功能方面不显著[12]。然而，这些病例中没有一例表现出高钙血症性急性肾损伤、间质肉芽肿和肾结石的组合，就像我们在患者身上发现的那样

结论

有全身表现的肾脏受累患者需要详细的评估，包括肾活检。活检结果指导进一步的评估，并可能导致诊断罕见情况，如肉芽肿性间质性肾炎结节病。对于罕见的肾结石、肉芽肿性间质性肾炎和高钙性急性肾损伤的诊断，必须仔细分析和解释所有的临床资料。

确认

2021年版权燕麦。所有权利reserv

我们必须感谢Ruslan Biktimirov、Sergey Borisov和Olga Vinogradova医生对诊断和治疗患者的影响。

竞争利益

没有一个作者有任何竞争的利益。

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