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摘要

败血症是一种多系统疾病，与显著的发病率和死亡率相关。急性肾损伤(AKI)是脓毒症患儿相对常见的并发症，也是这些患者死亡的主要原因。虽然血清肌酐是诊断急性肾损伤的金标准，但它有许多缺点。胱氨酸抑素C已成为AKI的生物标志物。我们的目的是评估血清胱抑素C是否可以预测脓毒症儿童的早期AKI。这是在阿卜杜勒阿齐兹国王大学医院进行的一项横断面研究。被怀疑为脓毒症的患者符合纳入研究的条件。在患者入院时(0h)和入院后12h测定血清肌酐和血清胱抑素C水平。根据改良的pRIFLE标准诊断AKI。采用受试者工作特征(ROC)曲线分析来评估胱氨酸抑素C是否是诊断脓毒症儿童早期AKI的有用生物标志物。 A total of 40 patients with sepsis were included. Twenty-eight patients were diagnosed with AKI (70%). Serum cystatin C was significantly higher in patients with AKI (1595.79 ± 303.830) compared with patients without AKI (1344.67 ± 378.23) withp=0.033，平均差值为250.119 [95% CI, 478.60 ~ 21.637]。血清胱抑素C曲线下面积(area under The curve, AUC)在0小时的敏感性为92%，特异性为66.7%，在12小时的敏感性为90%，特异性为75%，是诊断AKI的良好标志物。最佳临界值为0.721 mg/l。血清肌酐和血清胱抑素C在0h和12h的AUC曲线差异无统计学意义(p值分别为0.2和0.3)。虽然血清胱抑素是脓毒症相关AKI早期诊断的敏感和特异性标志物，但它并不优于血清肌酐。

关键字

小儿，急性肾损伤，胱抑素C，肌酐，败血症

背景

败血症是一种影响重要器官的多系统疾病，是入住重症监护病房的常见原因，与显著的发病率和死亡率[1]相关。急性肾损伤(AKI)在脓毒症患儿中较为常见，被认为是这些患者死亡的主要原因之一。很大比例的脓毒症相关AKI患者将需要肾脏替代治疗[3]。急性肾损伤的早期诊断至关重要，早期干预和及时实施治疗措施可挽救生命。

AKI的诊断有多种系统性标准，包括RIFLE[4]、AKI Network AKIN[5]和肾脏疾病改善整体预后KDIGO [6];所有这些都依赖于血清肌酐和尿量的连续测量。血清肌酐诊断AKI有许多缺点，因为它依赖于肌肉质量。此外，血清肌酐水平升高直到发生严重肾损害后48小时才明显。仅依靠尿量(UOP)来诊断AKI也很困难，因为它可能是正常的或增加的，特别是在AKI与肾毒性药物有关的情况下

目前，已有多种尿液和血清生物标志物用于早期诊断AKI，包括胱抑素C[7]、中性粒细胞明胶酶相关脂脂素(NGAL)[8]、IL-18[9]和肾损伤分子1 (kim1)[10]。然而，这些生物标记物中的每一个都有缺点，关于这些生物标记物有用性的临床研究结果是相互矛盾的。因此，研究仍在进行中，以确定早期识别AKI的理想生物标志物。

胱氨酸抑素C是一种13-Kd蛋白酶抑制剂，基本上由所有有核体细胞产生。它在肾小球内自由过滤，由近端小管细胞分解。此外，肾损伤[11]时尿和血清中胱氨酸抑素C升高。

一些临床研究的结果表明，尿和血清胱抑素C是早期诊断AKI的潜在生物标志物。这些研究评估了重症监护室[12]、急诊科[13]和心脏手术后病房[14]收治的患者。

胱氨酸抑素C也与AKI患者血清C反应蛋白水平相关，可能是脓毒症诱导的AKI[15]早期诊断的理想标志物。

在本研究中，我们旨在评估血清胱抑素C是否是早期诊断儿童脓毒症患者AKI的有用生物标志物。

方法

这是一项前瞻性横断面研究，研究对象是2013年9月至12月在沙特阿拉伯吉达阿卜杜勒阿齐兹国王大学医院儿科重症监护室(PICU)住院的儿童。

伦理，同意和许可

这项研究得到了阿卜杜勒阿齐兹国王大学生物医学伦理研究委员会的批准。所有患者/护理人员在纳入研究前签署了详细的知情同意书。

入选标准

1至18岁的患者被送入PICU，并根据临床和实验室标准被认为是化脓性的，有资格纳入。排除标准包括:

1. 肾小球滤过率(GFR) <60 ml/1.73 m的慢性肾脏病患者²/分钟;
2. 所有新生儿，因为我们医院的政策不允许小婴儿入住PICU;
3. 因选择性手术(如插入中央静脉导管)入院的患者;
4. 被诊断患有癌症的患者;
5. 肾移植患者;或
6. 接受肾毒性药物治疗的患者。

数据收集

我们收集了人口统计学数据、病史、入住PICU的原因、诊断、体液平衡信息、人体测量数据、实验室检测结果以及需要肾脏替代治疗的数据。

采用改良的pRIFLE标准诊断AKI。在入院时(0h)和入院后12小时(12h)测定血清胱抑素和血清肌酐水平。患者分为以下几类:1)GFR下降25%和/或UOP<0.5 mL/kg/h 8h为危险期;2) 16h后GFR下降50%和/或UOP<0.5 mL/kg/h为损伤期;3) GFR下降75%[4]为失效阶段。我们将基线标准定义为最后一次测量的血清肌酐，对于以前没有血清肌酐的患者，我们根据他们的年龄计算他们的平均GFR［16)。使用床边Schwartz公式[17]计算估计的肾小球滤过率(eGFR)。

统计分析

使用IBM SPSS统计20.0版本进行以下统计分析。

为了检验分布的正态性，我们使用了夏皮罗-威尔克检验。

对于描述性数据，我们报告了平均值和标准偏差、中位数和四分位数。

我们使用卡方检验来确定分类变量与AKI状态之间是否存在相关性。

为了评估血清胱抑素C是否是脓毒症相关AKI早期诊断的准确生物标志物，我们使用了受试者工作特征曲线(ROC)。采用Hanley法比较血清肌酐和胱氨酸抑素C的ROC值。

实验室测试

我们采用传统的Jaffe动力学法测定血清肌酐。这种方法的主要缺点是缺乏特异性，因为其他显色物质的存在降低了测试的准确性，并可能会给出错误的结果。

采用ELISA试剂盒检测血清胱抑素C水平，计算参考区间为0.53-0.95 mg/L。ELISA的主要缺点是存在浑浊和小颗粒，这两种情况都会影响检测的准确性。

结果

研究共招募了40名患者。其中女性22人，男性18人。AKI患者的中位年龄为27个月，四分位数范围为8 ~ 46个月。对于无AKI的患者，中位年龄为32个月，四分位数范围为15 ~ 49个月。根据改良的pRIFLE标准，28例患者被诊断为AKI。他们的分类如下:14例(50%)患者属于危险类，6例患者属于损伤类(25%)7例患者为失败级(25%)。

24例AKI患者血培养阳性(85.7%)，10例非AKI患者血培养阳性(83.3%)。最常见的细菌是葡萄球菌表皮，在AKI患者中发现8例(29%)，在非AKI患者中发现4例(33.3%)。14例AKI患者尿培养阳性(50%)，8例非AKI患者尿培养阳性(66.6%)。大肠杆菌是最常见的病原菌，在5例(17.8%)AKI患者和3例(25%)非AKI患者中发现。一名AKI患者的脑脊液培养呈阳性(表1)。

变量 不。的患者	阿基 28个病人	Non-AKI 12例	假定值
年龄(个月)	27 (8-46)	32 (15 - 49)	0．5
性
男性	16 (57%)	6 (50%)	0.81
女	12人(43%)	6 (50%)
AKI组步枪台
步枪	14 (50%)
受伤	7 (25%)
失败	7 (25%)
AKI组可能病因(N=32)
阳性血液培养	24人(85.7%)	10 (83.3%)
尿培养阳性	14 (50.0%)	8 (66.6%)
CSF阳性培养	1 (3%)	0 (0%)
c反应蛋白	75 (20 - 105)	63 (18 - 91)	0.7
白细胞	22 (15-50)	19 (11-25)	0.8
利尿剂使用	15 (53.5%)
肾脏替代	2 (7%)
死亡率	7 (25%)	2 (16.6%)	0．5

表格1.两组患者的人口统计学数据:急性肾损伤(AKI)和非急性肾损伤(non-AKI)。

胱氨酸抑素C作为脓毒症相关AKI的预测因子

AKI组血清胱抑素C水平(1595.79±303.830)明显高于无AKI组(1344.67±378.231)。两组之间的方差相等(t(38) = -2.216,p=0.033)，平均差值为250.119 [95% CI, 478.60 to 21.637](图1)。

数字1.这张箱形图比较了AKI患者与非AKI患者脓毒症中血清胱抑素C的平均值。学生t检验显示，AKI患者血清胱抑素C水平的平均值(1595.79±303.830)显著高于无AKI患者(1344.67±378.231)，p值=0.033。

0时:对于肌酐，曲线下面积(AUC)为0.917,95%置信区间(0.77,1.000)。对于胱氨酸抑素C，曲线下面积(AUC)为0.889,95%置信区间(0.725,1.000)。AUC差异不显著(p值为0.3)。

对于cut-off为32 μ mol/l的血清肌酐，敏感性和特异性分别为95%和72.2%。

以0.721 mg/l为临界值的血清胱抑素C，敏感性和特异性分别为92%和66.7%(图2)。

数字2.为了比较血清胱抑素C和血清肌酐在0时诊断AKI的能力，我们采用ROC分析，结果显示血清胱抑素C在0时的敏感性为92%，特异性为66.7%，截断值为0.721 mg/l，而血清肌酐的敏感性为95%，特异性为72.2%，截断值为30 umol/l。ROC诅咒之间的差异不显著，这表明血清胱抑素C对于败血症相关的AKI并不优于血清肌酐(p值为0.3)。

12小时时:对于肌酐，曲线下面积为0.951,95%置信区间(0.849,1.000)。对于胱抑素C，曲线下面积为0.819,95%置信区间(0.635,1.000)。AUC差异不显著(p值为0.3)。

对于血清肌酐，最佳临界值为32 μ mol/l，敏感性和特异性分别为93%和78%。

血清胱抑素C的最佳临界值为721 mg/l。敏感性和特异性分别为90%和75%(图3)。

数字3.为了比较血清胱抑素C和血清肌酐在12小时诊断AKI的能力，我们使用ROC分析，结果显示血清胱抑素C在0时的敏感性为90%，特异性为75%，截止值为0.721 mg/l，而血清肌酐的敏感性为93%，特异性为78%，截止值为30 umol/l。ROC诅咒之间的差异不显著，这表明血清胱抑素C对于败血症相关的AKI并不优于血清肌酐(p值为0.3)。

讨论

败血症被认为是进入重症监护室的主要原因，也是重症患者AKI和死亡的主要原因

在本队列中，我们发现诊断为败血症的患儿急性肾损伤的发生率很高(70%)。这一发现与其他队列脓毒症患者的结果相似，在这些患者中，AKI被报道为常见并发症[18,19]。

众所周知，AKI的存在与死亡风险的增加有关。在阿卜杜勒阿齐兹国王大学医院[20]进行的另一项研究中，我们报道了失败类的严重急性肾损伤增加了死亡风险。在同一项研究中，我们发现高血容量、使用机械通气和需要启动肾脏替代治疗也与较高的死亡风险相关。早期诊断和及时实施治疗措施对脓毒症患者的AKI管理至关重要，并可降低死亡率和发病率。

在这项研究中，我们证明血清胱抑素C可以作为脓毒症儿童AKI的早期诊断预测因子。这一发现与其他临床研究一致。Aydogdu等人在一项151例患者的队列研究中发现，血清和尿胱抑素C都是脓毒症相关AKI的准确生物标志物，曲线下面积(AUC)值分别为0.82和0.86，截止值分别为1.5和0.106 mg/L，[21]。

Nejat的另一项包括444名重症监护病房患者的研究表明，尿胱氨酸抑素C是预测AKI、败血症和道德[22]的独立生物标志物。同样，在西班牙的一项研究中，在预测脓毒症患者的AKI方面，胱抑素C比血清肌酐更可靠，并与入院后30天的死亡率相关。

有趣的是，胱抑素C已被证明是脓毒症患者造影剂肾病的一个很好的诊断标志物。沙特阿拉伯的一项临床研究[24]显示，脓毒症造影肾病患者血清胱抑素C明显升高。相比之下，胱氨酸抑素水平对于由其他疾病如高血压、糖尿病或缺血性心脏病引起的AKI是一个较差的诊断指标。

血清胱抑素C在脓毒症相关AKI早期诊断中的准确性也在动物模型中得到证实。浅田和另外et al。[25]报道血清胱抑素C在CD-1小鼠盲肠结扎穿刺(CLP)败血症致AKI的早期诊断中优于血清肌酐。

另一项有趣的临床研究[26]表明，血清胱抑素C升高，独立于GFR异常，可能与45岁患者>社区获得性败血症发病率增加有关。

然而，其他研究未能显示血清胱抑素C与败血症或败血症相关AKI之间的关系。

Grubb做了一个有趣的研究et al。[27]显示血清胱抑素与CRP、血清淀粉样蛋白A、触珠蛋白等其他炎症标志物无相关性。这一发现表明，胱抑素C与炎症状态无关

其他临床研究未显示脓毒症对胱抑素水平有任何影响。在388例患者的队列[28]中，并显示胱氨酸抑素C水平在没有肾损害的脓毒症患者和非脓毒症患者之间没有区别。即使在AKI患者中，脓毒症患者与非脓毒症患者之间也没有明显差异，这意味着脓毒症和炎症对胱氨酸抑素C的代谢没有影响。

一项涉及新生儿[29]的研究报告显示，脓毒症患者与非脓毒症患者的胱氨酸抑素C水平无显著差异。所有患者肾功能正常。

综合上述研究的结果，还需要进一步的研究来更好地确定胱氨酸抑素C在脓毒症相关AKI诊断中的作用。

中性粒细胞明胶酶相关脂脂素已成为早期AKI预测和败血症的另一个有前途的生物标志物。

Baghshayet al。[30]在一项b3例患者(43例AKI)的前瞻性队列研究中显示，与非脓毒症AKI患者相比，脓毒症AKI患者的血浆和尿液NGAL均显著升高。

关于新型生物标记物或AKI的临床研究结果仍然存在矛盾。最近一项涉及111名受试者、43名肾功能恶化患者的研究表明，胱氨酸抑素C和NGAL不能预测高风险患者的肾功能恶化[31]。需要更多的研究来评估新型AKI生物标志物在诊断中的作用

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结论

据我们所知，这是沙特阿拉伯第一个评估胱氨酸抑素C在脓毒症儿童AKI早期诊断中的诊断作用的队列。虽然胱氨酸抑素C是脓毒症相关AKI早期诊断的敏感和特异性标志物，但它并不优于血清肌酐。这项研究有几个局限性:1)它是单中心研究，包括相对较小的患者群体;2)研究仅纳入脓毒症患者;然而，纳入无脓毒症的患者将进一步增强我们对脓毒症与胱抑素C水平之间关系的理解;3)血清胰岛素[32]、类固醇治疗[33]、甲状腺功能减退[34]等影响胱氨酸抑素C水平的因素超出了研究范围。

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