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摘要

恶性胸膜间皮瘤(MPM)是一种侵袭性的，石棉相关的肿瘤，产生于间皮。它是一种肿瘤，发病率增加，预后差，预后惨淡。炎症在肿瘤的发生和发展中起着至关重要的作用。此外，MPM的历史特征是炎症反应增加，如发烧、出汗和体重下降。最近的研究发现，中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)是一种可行的、简单的系统性炎症标志物。作者报告了54例恶性胸膜间皮瘤(MPM)的回顾性研究。MPM患者更可能是男性(75.9%对24.1%)，中位年龄为67岁。上皮组织型(77.8%)占主导地位，而双相型(11.1%)、肉瘤型(9.5%)和纤维增生型(1.9%)占主导地位。在诊断时评估中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)，平均值为4.31。该研究的目的是检验独立因素(年龄、性别、组织学、NLR、淋巴细胞计数、淋巴结受累)与被调查人群总体生存期之间的双变量相关性。 The median overall survival (OS) in the general population included in the study was 13 months. Median Disease Free Interval (DFI) was 3 months. Patients with the epithelial histotype survived significantly longer than those presenting with sarcomatoid, biphasic or desmoplastic subtypes (15 months versus 2, 8 and 10 months respectively; p<0.001). Patients with NLR<3 showed a median overall survival of 22 months, while 35 ones had a poorer survival rate (12 and 8 months respectively). There was evidenced of a strong correlation between patients with inflammation index less than three and overall survival (p<0.001). The Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio (NLR) can be an independent, easily reproducibile and comparable prognostic index in patients with malignant pleural mesothelioma.

关键字

恶性胸膜间皮瘤，中性粒细胞与淋巴细胞比率，总生存率

缩写

MPM:恶性胸膜间皮瘤，NLR:中性粒细胞与淋巴细胞比值，OS:总生存期，DFI:无病间隔

简介

恶性胸膜间皮瘤(MPM)是一种侵袭性的，石棉相关的肿瘤，起源于间皮[1］．这是一种发病率越来越高的肿瘤[2］．虽然恶性胸膜间皮瘤患者已经采取了许多治疗方案，但该病的预后较差且惨淡[3.平均存活率为9-12个月[4 - 8］．

大量研究报告了与延长生存期相关的因素及其对疾病进化的影响。这些因素包括人口特征。性别，年龄)，分析物(白细胞，淋巴细胞的绝对值)和肿瘤特征(组织学)。在这方面，欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)和癌症与白血病B组起草了两项MPM患者的预后指标[9 - 12］．炎症在肿瘤的起始和进展中起着至关重要的作用[13］．此外，MPM的历史特征是炎症反应增加，如发烧、出汗和体重减轻[14日至17日］．如前所述，炎症指标可能对恶性胸膜间皮瘤患者的预后有一定的影响。近期研究发现，中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)是一种可行且简单的系统性炎症标志物[在18到22岁］．然而，现有的数据是相互矛盾的[23，24］．

患者和方法

研究和分析

我们报告了一项过去十年(2004-2015)恶性胸膜间皮瘤(MPM)患者的回顾性研究。我们进行了描述性和观察性的人口统计学研究。在分析的第二部分，测试了一般人群和选定队列的生存率(NLR值，组织学，淋巴结受累率，治疗策略)。最后，我们进行了双因素分析，以确定人群中积极的独立预后因素。

生存及相关比率的分析采用Kaplan和Meier’s方法，双变量分析中p<0.005为显著值。

病人的特点

收集2004 - 2015年在我院连续收治的54例MPM患者的资料。MPM患者更可能是男性(75.9%对24.1%)，中位年龄为67岁(最小46岁-最大46岁)。85(95%置信区间62.6 - 68.12)(表1)。

	数量(值)	％
人口特征
性 男性 女	41 13	75.9 24.1
年龄中位数	67 (最小46-最大值。85)
吸烟 当前/例吸烟者 没有	29 25	53.7 46.3
石棉暴露 直接 间接 没有	17 9 28	31.5 16.7 51.9
临床及病理特点
Calretinin表达式 上皮 两相的 肉瘤样的	47	87 92.7 66.6 60.0
NLR NLR < 3 3 < NLR < 5 NLR > 5	24 14 16	44.4 25.9 29.6
Histotype 上皮 两相的 肉瘤样的 多见	42 6 5 1	77.8 11.1 9.5 1.9
阶段的疾病 早期(IA-II) 高级阶段(iii iv)	32 22	59.3 40.7
治疗特点
Neodjuvant化疗	19	35.2
根治手术 P / D EPP EPP + HITOC	4 25 5	7.4 46.3 7.4
姑息性手术 肺楔形切除术/肺叶切除术 部分P / D 胸膜活检	2 5 18	3.8 9.3 33.3

表1。2004 -2015年恶性胸膜间皮瘤患者特征(n= 54)

上皮组织型占主要(77.8%)，而双相型(11.1%)、肉瘤型(9.5%)和纤维增生型(1.9%)(图1)。

图1所示。恶性胸膜间皮瘤组织类型

54例患者中，53.7%的人目前或曾经吸烟，而46.3%的人没有吸烟史。在31.5%的病例中，评估了直接接触石棉(如工作或家庭)，在16.7%的病例中评估了间接接触石棉，在51.9%的患者中没有发现危险因素。

总共有35.2%的患者接受了新辅助化疗。免疫组化显示，87%的患者表达calretinin(上皮性92.8%，双相性66.6%，肉瘤样60%)。所有诊断时的患者均根据AJCC分期系统进行分期[25]，其中59.3%为早期(I-II期)，40.7%为晚期(III-IV期)。

在诊断时评估中性粒细胞-淋巴cite比率(NLR)，其平均值为4.31 [min. 0,9 - max.]。16.5(95%可信区间3.46-5.16)]。聚类该系列，44.4%的患者NLR<3, 25.9%的患者35。

46.3%的研究人群接受了胸膜外全肺切除术的根治性手术，其中9.3%的人接受了热胸内化疗(HITOC)。在7.4%的患者中，进行了Waller’s扩展胸膜切除术和去皮术。其余患者则接受姑息性手术，如肺楔形切除、部分胸膜切除/去皮和胸膜活检。30天死亡率为5.6%。

结果

纳入研究的一般人群中，中位总生存期(OS)为13个月(95% CI 11.48-14.51)(图2，表2)。中位无病间隔(DFI)为3个月。根据AJCC的胸膜间皮瘤分期系统聚类这些数据，IA期患者的中位OS为49个月，而IV期患者仅为5个月(表3)。

人群中位总生存期(OS)	13个月(95%可信区间11.48-14.51)
人群中位无病间隔(DFI)	3个月(95% CI 0-9.64)

表2。恶性胸膜间皮瘤:总生存率和无病生存率

图2。总体生存期

上皮组织型患者的生存期明显长于肉瘤样、双相或纤维增生亚型患者(分别为15个月vs . 2、8和10个月;p<0.001)(图3)。有无胸内淋巴结累及(肺门或纵隔)是一个决定性的分期参数。事实上，N+疾病(N1、N2或N3)的中位生存期为12个月(95% CI 8.25 ~ 15.74)，而N0 +疾病的中位生存期为21个月(95% CI 14.83 ~ 28.94)。中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)定义为中性粒细胞的绝对计数除以淋巴细胞的绝对计数。虽然最近的报告[代谢途径]表明NLR大于5被认为是高的，作者决定审查这个临界值，将其降至名义值3，以低估他们的分期，并评估NLR<3和NLR<5患者在生存率方面的差异。按照该程序对一般人群进行聚类。

图3。根据组织学模式的总生存率

NLR<3的患者中位总生存期为22个月(95% CI 16.54-27.45)，而35的患者生存率较差(分别为12和8个月)(图4)。根据生存率对这两组进行双因素分析，炎症指数小于3的患者与总生存期之间存在较强的相关性(p<0.001)。在NLR<5和生存期的患者中注意到相同的结果，尽管统计学意义较小(p<0.005)。因此，可以认为中性粒细胞与淋巴细胞的绝对比值可以作为判断恶性胸膜间皮瘤患者预后的独立指标。根据手术治疗策略(如根治性和姑息性手术)对人群进行划分，在第一组(胸膜外全肺切除术/去皮术)中位生存期为22.5个月(95% CI 15.55-29.53)，与接受姑息性手术的组相反，由于疾病的扩展和/或较差的表现状态，其中中位生存期为11个月(95% CI 11.48-14.51)。

图4。总生存率根据中性粒细胞-淋巴细胞比率集群

与单纯胸膜切除/去皮术(11个月)相比，接受胸膜外全肺切除术(EPP)的患者的中位总生存期为13个月。两种手术之间没有统计学差异(p=0.09)，尽管EPP的围手术期发病率高于胸膜切除术(21.8%)vs。9.3%)。最后，我们评估了术中胸内化疗(HITOC)在可接受根治性手术的患者中的作用。接受EPP和EPP+HITOC的患者中位生存率分别为13个月(95% CI 9.77-16.22)和19.6个月(95% CI 11.51-27.69) (p<0.005)。因此，可以认为，虽然负担较高的发病率(25.2%vs。17.6%)，对于恶性胸膜间皮瘤患者，HITOC是一种有效的辅助手术策略，适合大手术。

讨论

癌症是世界上最主要的疾病原因，2012年有1410万例新确诊癌症病例，它仍然是导致死亡的主要原因，同年有820万例癌症死亡记录[29］．恶性胸膜间皮瘤(MPM)是一种侵袭性癌症，起源于胸膜(65%-70%)、腹膜(30%)、阴部睾丸膜、心包(1%-2%)等间皮表面[30.］．

MPM是一种罕见的癌症，难以治疗，通常与环境或职业接触石棉有关[31］．根据组织学类型，它分为三种主要形式(上皮型、肉瘤样和双相型)，其他类型，如纤维增生[16］．预后差且令人沮丧[32］．

在欧洲，发病率为百万分之20，但这一数值在不同国家之间存在很大差异[33］．它识别高潜伏期和肿瘤起始时间;事实上，根据意大利间皮瘤登记处(ReNaM研究组)的报告，从接触石棉到发病的潜伏期约为44年[34］．在文献中，潜伏期小于10年是非常罕见的。一些作者报告，潜伏期延长可归因于较轻的暴露，认识到暴露石棉的数量与胸膜间皮瘤的发生有直接关系[35］．数据仍有争议[36］．

MPM被认为是一种与石棉相关的疾病(ARD);事实上，病理生理过程是职业性尘肺病的常见过程，例如石棉纤维滞留导致的慢性炎症导致胸膜斑块形成[37]，可促进促炎作用[38-40]及遗传毒性[41-43］．

现在人们普遍认为，癌症患者的预后不仅取决于肿瘤，还取决于肿瘤与患者相关因素(年龄、性别、健康状况、共病、微环境、遗传)之间的相互作用[44］．在这方面，我们研究了炎症和细胞因子相互作用在肿瘤和原始细胞之间的作用。这些研究已经证明了炎症的关键作用[45，46］．特别是宿主反应在许多肿瘤中被认为是一个独立的预后因素。虽然机制尚不清楚，但许多炎症过程影响着重要的患者相关因素，如营养状态、功能、表现状态和免疫衰退[47，48］．此外，长期的炎症会改变平衡[49]及激活增殖细胞通路[23，50使致癌刺激永久化。中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)被认为是许多癌症的独立预后因素[51-53，尽管在文献中，观点是相互矛盾的(人群的异质性，癌症的异质性，化疗)。

NLR在恶性胸膜间皮瘤患者中的预后作用已在一些系列报告中报道，总结在表4中。

	中位数(OS)	95%置信区间	p
疾病的特征
阶段 IA IB 2 3 4	49.00 28.00 13.00 7.00 5.00	21.84 - -76.16 8.43 - -47.57 11.89 - -14.11 4.48 - -9.52 0.00 - -13.58
Histotype 上皮 肉瘤样的 两相的 多见	15.00 2.00 8.00 10.00	12.05 - -17.95 1.12 - -2.81 0.00 - -16.47	0.001
淋巴结 N + N0	12.00 21.00	8.25 - -15.74 14.83 - -28.94	0005年
临床特点
Neutrophil-to-Lymphocite比(NLR) NLR < 3 NLR < 5 NLR > 5	22.00 16.00 8.00	16.54 - -27.45 12.42 - -19.44 6.35 - -9.52	0.001 0.005
治疗策略
根治手术 胸膜外全肺切除术/去皮术	22.50	15.55 - -29.53
姑息性手术 部分胸膜切除术/去皮术，肺楔形切除术/肺叶切除术， 胸膜活检	11.00	11.48 - -14.51
EPPvs。P / D EPP P / D	13.00 11.00	9.77 - -16.22 8.00 - -13.27	0.090
EPPvs．EPP + HITOC EPP EPP + HITOC	13.00 19.60	9.77 - -16.22 11.51 - -27.69

表3。恶性胸膜间皮瘤:双变量分析及相关性

研究	中心	肿瘤	N	假定值	NLR阈值
林顿·A. (2014) [59］	悉尼(澳大利亚)	MPM	919	< 0.001	5
克莱夫AO(2014) (60］	布里斯托尔(英国)	MPM	67/83 (英国队列2)	< 0.001	5
Abakay O (2014) [61］	迪亚巴克尔(土耳其)	MPM	155	< 0.001	3.
Anevlavis S (2014) [62］	Alexandroupolis (GR)	MPM	90	0.002	连续
高SC (2013) [19］	悉尼(澳大利亚)	MPM	148	0.01	3.
Pinato DL (2012) [21］	伦敦(英国)	MPM	171	0.0008	连续
花王SC (2011) [22］	悉尼(澳大利亚)	MPM	85	< 0.01	3.
花王SC (2010) [18］	悉尼(澳大利亚)	MPM	173	< 0.001	5

表4。NLR对MPM患者的预后价值

恶性胸膜间皮瘤

2010年，花王SCet al。［18在一项包含173例MPM患者的回顾性研究中，研究结果显示NLR是这类患者较差总生存期的独立预测因子，该指标可以将生存期有差异的患者分组。在我们的研究中，我们通过NLR对种群进行聚类，证实了这一趋势。据格思里报道et al。［54]，在一项针对3.7万例患者和60多项研究的meta分析中，其中42项(非随机队列、可手术患者、接受新辅助治疗的患者、辅助治疗和不能手术的患者)显示NLR具有预后价值。

5研究[18，55-58]，包括1113例患者，报道了NLR在胸部原发性肿瘤患者中的预后价值。在这些患者中，NLR对无病间隔期和总生存期都有预后价值。该分析还显示了药物治疗期间的指数趋势如何显示预后价值。事实上，NLR的正常化，如Cedres在研究中所表达的，预示着生存率的提高。

对于恶性胸膜间皮瘤，文献中的数据是相互矛盾的。Meniawy TMet al。［12]的研究结果表明，在321例恶性胸膜间皮瘤患者中，CALGB和EORTC模型(NLR模型除外)具有预测预后的价值。

在我们的研究中，虽然是有限的54例非随机队列，但我们注意到NLR具有独立的预后价值。我们的回顾性研究包括按年龄、组织学、接触石棉和治疗策略分组的混合队列患者。根据AJCC的分期系统进行肿瘤分期。对所记录的临床和治疗特征的描述性分析强调了上皮亚型、无淋巴结累及(N0疾病)和总生存率之间的显著相关性。

我们采用了比文献报道的NLR (NLR<3)更低的NLR的绝对阈值，以突出低分期这些患者的显著差异。根据我们的经验，指数值不理想的患者比指数值高的患者有生存优势。我们认为，低比率是宿主免疫反应较低的表现，因此它阻止了慢性炎症的临床特征(发热、蛋白异常血症、体重减轻)的发生，这些因素肯定被认为是预后阴性的。同时，我们不认为NLR是疾病阶段的直接表达，因为我们也注意到在疾病晚期(III-IV期)的患者中，该指数的低值也被注意到。在本例中，我们认为，在转移性患者中，低NLR可能是促炎过程衰竭和终末期疾病相关临床表现特征的表达．

结论

总之，我们认为中性粒细胞/淋巴细胞比值是一个独立的、容易重现的、具有可比性的恶性胸膜间皮瘤预后指标。我们希望未来对它的前瞻性研究，以验证一个普遍共享的决定。

遵守道德标准

作者不存在利益冲突。这篇文章符合道德标准。这篇文章没有包含作者对人类参与者进行的任何研究。对于这种类型的研究，不需要正式的同意。这是一项仅参考临床资料的匿名研究。

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