加尔各答大学动物学系，印度西孟加拉邦加尔各答
加尔各答大学动物学系，印度西孟加拉邦加尔各答
加尔各答大学动物学系，印度西孟加拉邦加尔各答
DOI: 10.15761 / JIC.1000143
胰岛素样生长因子- i受体(IGF-IR)及其信号通路在细胞增殖、生长、分化和存活中发挥重要作用。igf轴控制包括心肌细胞在内的几种细胞类型的细胞、生理和代谢活性。IGF-I通过其信号受体- IGF-IR作用，诱导生理性或适应性肥厚生长。各种报告也证实，它保护心脏免受病理性伤害。此外，IGF-I信号的解除也被证明与病理性肥大的发展有关。尽管在病理条件下激活IGF-I-PI3-K通路增强心功能是有益的，但在癌症情况下可能是有害的。基于现有文献，本文将重点介绍针对IGF-I信号通路促进生成性肥大和改善心功能的药物和输送系统的最新进展。
胰岛素样生长因子- i受体，肥大，病理，生理，心肌细胞
胰岛素样生长因子- i;胰岛素样生长因子- i受体(IGF-IR);雷帕霉素哺乳动物靶点(mTOR)研究4E结合蛋白1 (4EBP1);局部IGF-1亚型(mIGF‐1);(PI3K)-AKT/PKB磷脂酰肌醇3-激酶akt /蛋白激酶B;胰岛素受体(IR);小分子核糖核酸(大鹏);核糖体S6激酶(S6Ks)
IGF-I是一种70个氨基酸的单链蛋白，主要在肝脏中合成，但在其他组织中通过自分泌或旁分泌机制介导促生长作用[1,2]。大量研究已经描述了IGF和IGF受体在心脏中的存在和分布[1-3]。在心肌细胞中，IGF-I激活多个下游信号通路，控制心肌细胞存活、自噬、凋亡、分化和蛋白质合成[1,2]。该配体(IGF-I)受体家族在心脏中的其他多种生理作用包括能量平衡、葡萄糖、碳水化合物和蛋白质的代谢[2,4]。
心脏生长通常被称为心脏肥厚，可大致分为病理性或生理性[5]。病理性心肌肥厚发生于高血压、心肌梗死、瓣膜性心脏病，并与胶原蛋白积累、心功能下降和心力衰竭相关[6,7]。相比之下，生理性肥厚包括对慢性运动训练作出反应的心脏生长，并与保持或增强心功能有关[8,9]。病理性心肌肥厚和生理性心肌肥厚结果的差异是由于不同的刺激导致不同信号转导的激活[5,9-11]。
迄今为止，在诱导病理和生理性肥大方面发挥不同作用的最佳特征通路是Gaq胰岛素样生长因子(IGF) -I -磷酸肌苷-3激酶(PI3-K;分别为p110α)[5]。一些报告表明，长期的运动训练，如跑步、散步、骑自行车和游泳，会提高IGF-I的水平，随后IGF-IR的激活会导致生理性心脏肥厚[6,12,13]。相反，Ang II、ET-1和去甲肾上腺素在机械应激时由心肌细胞分泌，信号通过与G结合转导问protein-coupled受体(GPCR)。G问通过钙调神经磷酸酶和丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)等下游效应介导病理性心肌肥厚;细胞外信号调节激酶1和2 (ERK1/2)， JNK, P38)[5,9]。
目前已经证实，IGF-I在产后心脏大小和心功能的调节中起着重要作用[9,10,14]。IGF-I主要在肝脏中产生，少量在心脏[2]中产生。运动可诱导IGF-I及其受体IGF-IR的心脏表达[13-15]。游泳训练大鼠和运动员心脏的IGF-I水平均高于对照组。IGF-IR(受体酪氨酸激酶)的激活导致小鼠生成性心脏肥厚，其特征是心脏大小增加35-40%，收缩功能增强[2,9]。同样，对IGF-IR基因进行心脏特异性消融的小鼠对运动引起的心脏尺寸增大具有抵抗性[15,16]。通过IGF-IR作用于心脏的IGF-I激活磷酸肌醇激酶-3 - PI3K (p110α)及其下游靶点Akt1(蛋白激酶B)。PI3K和AKT被认为是诱导心脏生理性生长所必需的[5,9]。已有研究表明，具有活性PI3K (110α)的小鼠表现出显著的心脏质量增加，并在病理应激后防止心衰[9,17]。相比之下，心脏表达显性负PI3K (110α)的小鼠对压力过载有反应，而不是游泳锻炼[4,14]。同样，akt1基因敲除的小鼠对游泳训练表现出迟钝的肥厚反应，但对压力过载[18]没有反应。 Downstream targets of activated Akt are mammalian target of rapamycin (mTOR) which suppresses autophagy and promotes protein synthesis by activating S6K and eukaryotic translation initiation factor 4E binding protein 1 (4EBP1) [5,13]. The activity of S6K1 has been shown to be elevated in transgenic models of physiological hypertrophy [5].
MicroRNAs (miRs)是基因表达的重要内源性转录后调控因子，参与各种疾病的调控和发展过程。自2005年以来，关于miRs在哺乳动物心血管系统[19]中的生物学作用的许多令人兴奋的研究已经出现。广泛的miRs基因组分析显示，在生理性、病理性心脏肥厚和心力衰竭过程中，许多miRs的表达发生了显著变化[19-21]。在这里，我们强调了参与心脏IGF-I-PI3K-Akt信号通路的mir。
miR-1是心脏中数量最多的miR-1，在决定心肌细胞形态和功能方面起着关键作用[20,22]。从荧光素酶活性测定中可以明显看出，IGF-I的3'UTR序列只有一个潜在的mir -1结合位点[20,23]。miRs -1和-133a已被证明可以消除IGF-I诱导的肥大。这表明IGF-I诱导的生理性肥大[22]需要miR-1和miR-133a下调。在运动训练大鼠和心脏特异性Akt转基因小鼠(生理性心脏肥厚[24]模型)中，这两种miR均被证实下调。
有趣的是，很少有报道显示IGF-I不仅是miR-1的靶标，而且miR-1的表达也依赖于IGF-I[20,24]。在新生儿心肌细胞中，IGF-I治疗显著抑制miR-1表达。IGF-I通过激活PI3K/AKT信号通路和抑制其下游转录因子Foxo3a沉默miR-1。对这一独特的miR-1/IGF-I调节环的进一步详细研究将有助于我们在未来了解IGF-I介导的心肌肥厚和心力衰竭[25]的重要性。
另一个在心脏应激时大量诱导的miRNAs是miR-378。根据一项研究，配体IGF-I作为miR-378在心脏表达的抑制剂。该报告进一步表明，miR-378通过直接靶向IGF-IR抑制IGF-I介导的AKT激活，从而对心肌细胞提供抗应激介导的细胞死亡的能力。因此，抑制miR-378可能有利于心脏功能受损时心肌细胞的存活。然而，其对心肌肥厚的作用尚未见报道。
IGF-I通路在心功能中的重要性已被证实[9,10]。这在很大程度上解释了人们对使用阻断病理性肥厚的新药物与基于igf - i的治疗联合使用的兴趣，该治疗促进生理性心脏生长和改善收缩功能[14]。在人类和动物中，IGF-I缺乏被发现与心血管疾病风险升高及其进展相关[1]。到目前为止，mecasermin (IncrelexR）;一种重组人IGF-I模拟物和咪塞米瑞巴酯(IPLEX)R）;它是人类重组IGF-I和人类重组IGBP-3的二元蛋白复合物，是两种基于IGF-I的治疗方法，可用于改善IGF-I缺乏症的心功能[1]。很少有临床试验表明，使用生长激素(GH)可以改善心功能受损患者[2]的心脏性能。进一步证实，IGF-I水平在外源性生长激素给药后未能升高的患者并不能从生长激素治疗中获益。结果进一步显示，与外源性生长激素[2]后IGF-I水平升高<89%的患者相比，>提高89%的IGF-I水平可显著改善患者的心脏性能、超声心动图参数和运动能力。很少有报道明确表明，心脏中持续的局部IGF-I表达在早期时间点导致生理性心脏肥厚[14,27]。此外，短期服用IGF-I有助于改善心功能[14]。在心肌细胞中过表达IGF-I受体(IGF-IR)的转基因小鼠也表现出心脏[14]的生理性生长。除了诱导生理性肥大外，IGF-I-PI3-K通路在一些病理模型中也被激活，作为一种保护机制[5]。近年来，越来越多的证据表明，有选择性地在心脏中过表达IGF-I和IGF-IR。 One research group showed that local IGF-I isoform (mIGF‐I) protects cardiomyocytes from hypertrophic stress. It was further shown that potent cardio‐protective genes are upregulated specifically in mIGF‐1‐overexpressing cardiomyocytes. Based on these observations it could be postulated that mIGF‐1 might be a promising cardiac therapeutic against hypertrophic stress [27].
miRNA和IGF-I调控心功能的几个生物学过程。因此miRNA介导IGF-I通路的作用可作为心肌肥厚的潜在治疗药物[24,28,29]。
IGF-I/IGF-IR通路在各种癌症中发挥着重要作用[30]。尽管通过慢性全身IGF-I治疗激活IGF1-PI3K (p110α)通路，miRs或miRs靶向寡核苷酸对心脏有益，但可能导致其他细胞类型不受控制的增殖，最终导致癌症[10,30]。同样，过量的IGF-I信号也可能引发心功能障碍[24]。因此，必须详细评估IGF-I的局部和全身效应。还需要更多的工作来解决病理和生理刺激暴露的定量与定性差异的结果相关的问题[4]。此外，有研究表明胰岛素受体(IR)和IGF-IR结构相似，一旦被激活，可以磷酸化相同的下游信号。也有关于IGF-IR和IR在一些组织中形成的混合受体的报道。虽然已知IGF-IR而非IR信号是运动诱导的生理性心脏肥厚的重要调节因子，但心脏特异性IGF-I/IGF-IR过表达对IR和IGF-IR/IR-混合受体的影响还需要更多的研究来了解[15,16]。已知IGF-I是癌症和其他疾病的标记物。但是，尽管它被升高了，它并不被认为是运动员心脏的一个良好的生物标志物[1,9,12]。 Despite few reports on targeted delivery of oligonucleotides, poor bioavailability, limited tissue permeability, potential drug resistance and instability still remain major challenges till date [28]. Recently, one report on a novel cardiomyocyte targeted nano-construct promises to be a potential clinical tool and provide a solution to some of these challenges [32].
心肌肥厚是世界范围内重要的心血管疾病之一。在了解介导生理性和病理性肥大的信号通路方面已经取得了实质性进展。运动诱导生理性心脏生长，压力过载引起的机械应激导致病理性肥厚。停止常规运动训练[33]后，病理性肥厚特征也很明显。未来研究IGF-IR通路是否在停止运动训练后病理性肥大的发生中起着关键作用将是一个有趣的问题。运动通过激活IGF-I-PI3-K通路[9]诱导生理性心脏生长。由于许多患者不能运动，因此了解调节运动诱导的益处的途径，学习如何操纵它们在活的有机体内为现有的挑战提供解决方案，可以产生新的治疗方法，以改善病理性肥厚[4]期间的心功能。
作者确认本文内容无利益冲突。
本研究由印度政府生物技术部(BT/PR3709/BRB/10/980/2011)和印度政府科学技术部(SR/SO/HS-100/2009)向S.S. S.Ganguly博士提供的资助，由d.s. Kothari博士博士后奖学金计划[No.F.]支持。2006年2月4日(BSR)/BL/13-14/0289]印度政府大学教育资助委员会。
马西莫Fioranelli
古格里莫·马可尼大学
迷你回顾
收稿日期:2015年10月22日
录用日期:2015年11月10日
发布日期:2015年11月18日
©2015 Ganguly S.这是一篇开放获取的文章，根据创作共用署名许可协议发布，该协议允许在任何媒体上不受限制地使用、发布和复制，前提是注明原作者和来源。
Ganguly S, Chatterjee E, Sarkar S(2015)靶向胰岛素样生长因子- i受体信号通路改善心肌肥厚期间受损的功能。中华心血管杂志，1:DOI: 10.15761/JIC.1000143
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